ebook thuốc tim mạch trong thực hành lâm sàng p1

Unknown date Unknown author CHƯƠNG 1: THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM CHƯƠNG 1: THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM TS.BSNT Phan Đình Phong ThS.BSNT Trần Tuấn Việt ThS.BSNT Trần Huyền Trang ThS.BSNT Nguyễn Văn Hiếu BSNT Nguyễn Thế Nam Huy BSNT Nguyễn Duy Tuấn BSNT Lê Mạnh Tăng   Mục lục ẩn GIỚI THIỆU CHUNG DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM DƯỢC LỰC HỌC CHỈ ĐỊNH THUỐC CHẸN BETA TRONG TIM MẠCH 4.1 Suy tim 4.2 Bệnh lý động mạch vành 4.3 Tăng huyết áp 4.4 Rối loạn nhịp tim 4.5 Một số định khác CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ THẬN TRỌNG KHI SỬ DỤNG 5.1 Chống định 5.2 Thận trọng sử dụng 5.3 Tác dụng không mong muốn TÀI LIỆU THAM KHẢO GIỚI THIỆU CHUNG Thuốc chẹn beta giao cảm (beta-adrenergic blockers) hay gọi thuốc chẹn beta (beta blockers), nhóm thuốc hoạt động theo chế đối kháng thụ thể giao cảm β (β-adrenergic) Thuốc chẹn beta sử dụng thực hành lâm sàng propranolol vào năm 1965, phát minh James Black, dược sĩ người Scotland đánh dấu bước tiến lớn điều trị nội khoa bệnh lý tim mạch.  Sau 50 năm phát triển, hệ thuốc chẹn beta đời với mức độ chọn lọc thụ thể ngày cao, với chứng thuyết phục qua thử nghiệm lâm sàng nhiều đối tượng bệnh lý tim mạch suy tim, bệnh lý động mạch vành, rối loạn nhịp tim… cho thấy vai trò to lớn thiếu thuốc chẹn beta kỷ nguyên tim mạch đại.  Hình 1.1: Các mốc lịch sử phát minh thuốc chẹn beta (Nguồn: Thuốc chẹn beta lâm sàng tim mạch Phạm Mạnh Hùng (2020) Nhà xuất Đại học quốc gia Hà Nội) DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC CHẸN BETA GIAO CẢM Trong 30 loại chẹn beta phát minh phát triển nay, số ứng dụng thực tế điều trị lâm sàng Hầu hết thuốc hấp thu tốt qua đường uống, với đỉnh tác dụng từ – 3h.  Các thuốc chẹn beta khác có mức độ hịa tan lipid khác Các thuốc hòa tan lipid propranolol hay metoprolol chủ yếu chuyển hóa gan, nhóm thuốc tan nước chủ yếu đào thải qua thận (Hình 1.2) Một số đặc điểm dược động học thuốc chẹn beta trình bày bảng 1.1.  Hình 1.2 Đặc điểm chuyển hóa số thuốc chẹn beta Các thuốc tan chủ yếu nước đào thải chủ yếu qua thận Trong thuốc tan chủ yếu lipid chuyển hóa phần lớn gan (Nguồn: Lionel H Opie, Bernard J Gersh (2013) Drugs for the Heart 8e)   Bảng 1.1 Đặc điểm dược động học số thuốc chẹn beta giao cảm Thuốc Gắn protein (%) Thời gian tác dụng đỉnh (giờ) Thời gian bán thải (giờ) Đường đào thải Acebutolol 25 – 8  – 10  Gan (thận) Carvedilol 95 1,0 – 1,5  – 10 Gan Labetalol 50 2–4 3–6 Gan (thận) Metoprolol 10 – 2  3–6 Gan Timolol 10 1–2 4–5 Gan Propranolol 90 1–2 –  Gan Esmolol 55 – phút (truyền tĩnh mạch) phút Gan Atenolol 15 2–4 6–9 Thận Bisoprolol 30 2–4 – 12 Thận (Gan) Nadolol 30 3–4 14 – 24 Thận Sotalol – 4  10 – 15  Thận Nebivolol 98 1,5 – 4  12 – 19 Thận, ruột   Một yếu tố có ảnh hưởng quan trọng đến dược động học thuốc, bao gồm thuốc chẹn beta, tính tan lipid Đặc điểm chung thuốc tan lipid(propranolol, metoprolol, carvedilol, timolol) gồm:  Được hấp thu nhanh hoàn toàn từ hệ tiêu hóa Được chuyển hóa qua gan Gắn mạnh với protein huyết tương Được phân phối rộng tới mô phần mềm khắp thể Có thời gian bán thải ngắn Trong chất tan nước đào thải qua thận atenolol, nadolol, sotalol, carteolol, acebutolol có thuộc tính dược lý ngược lại Đặc tính gắn với protein huyết tương ảnh hưởng tới việc dùng thuốc bệnh nhân suy gan Những thuốc gắn kết với protein huyết tương cao cần thận trọng bệnh nhân suy gan thuốc gắn kết an toàn   DƯỢC LỰC HỌC Về bản, thụ thể beta giao cảm chia làm ba loại: Thụ thể beta 1: có mặt chủ yếu tim Thụ thể beta 2: có mặt mạch máu, trơn phế quản tim Thụ thể beta 3: có mặt tế bào mỡ Tác dụng thuốc chẹn beta phụ thuộc vào nồng độ thuốc, mức độ chẹn chọn lọc thụ thể beta, hoạt tính giao cảm nội tác dụng kèm theo Nồng độ thuốc: Ở nồng độ thấp, thuốc chẹn beta ức chế thụ thể mức độ khác Một số thuốc tác động thụ thể beta tương đương thụ thể beta (ví dụ: propranolol), số thuốc ưu thụ thể beta (ví dụ: nebivolol, metoprolol, bisoprolol).  Chẹn chọn lọc thụ thể beta: Dưới tác dụng chọn lọc ưu thụ thể beta 1, thuốc nhóm tác động chủ yếu tim gây ảnh hưởng lên trơn phế quản, làm giảm tác dụng khơng mong muốn gây co thắt phế quản Tuy nhiên tính chọn lọc giảm sử dụng thuốc liều cao Hầu hết thuốc chẹn beta sử dụng lâm sàng thuốc đối kháng “đơn thuần”, thuốc gắn vào thụ thể beta ức chế hoạt hóa thụ thể tác nhân kích thích.  Hoạt tính giao cảm nội tại: Mặt khác, bên cạnh tác dụng chẹn beta giao cảm, số thuốc pindolol hay acebutolol cịn có tác dụng hoạt hóa thần kinh giao cảm nội (ISA – Intrinsic Sympathomimetic activity) Những thuốc nhóm làm giảm nhịp tim cung lượng tim so với thuốc khơng có ISA.  Một số nhóm thuốc chẹn beta hệ ngồi tác dụng chẹn beta giao cảm cịn có tác dụng dược lý khác giãn mạch, chống oxy hóa…  Bảng 1.2 Các hệ thuốc chẹn beta giao cảm Thế hệ thuốc Tính chất  Thuốc đại diện Thế hệ 1  Chẹn thụ thể beta không chọn lọc Propranolol, timolol Thế hệ Chẹn chọn lọc thụ thể beta Metoprolol, bisoprolol Thế hệ Chẹn thụ thể beta (chọn lọc không chọn lọc) kèm theo tính chất giãn mạch Carvedilol, labetalol Nebivolol, betaxolol   3.1 Cơ chế hoạt động Tất thuốc chẹn beta có tác động đối kháng catecholamine thụ thể beta, làm giảm tác động catecholamine lên thụ thể, giảm sản xuất cAMP, ức chế dòng canxi vào giải phóng canxi thơng qua hệ lưới nội sinh chất.  Những tác động làm giảm co bóp tim, giảm tần số tim giảm tính tự động nút xoang, giảm dẫn truyền nhĩ thất.  Hình 1.3 Mơ hình chế tác dụng thuốc chẹn beta Ức chế thụ thể beta dẫn tới ức chế chế tăng nhịp tim co bóp tim thơng qua trung gian catecholamine Catecholamine hoạt hóa thụ thể beta dẫn tới tăng sản xuất cAMP từ ATP, hoạt hóa protein kinase A (PKA) làm mở kênh canxi vào màng tế bào làm tăng co bóp tim PKA làm giảm lực myosin actin, tăng hấp thu canxi lưới nội bào, làm tăng thư giãn tế bào tim Thuốc chẹn beta ức chế tác động catecholamine khiến làm giảm co bóp tim thư giãn tim 3.2 Tác dụng thuốc chẹn beta tim mạch Hiệu giảm tần số tim giảm co bóp tim ứng dụng điều trị đau thắt ngực giảm nhu cầu oxy tim, tác dụng giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất có hiệu cắt nhịp nhanh thất, kiểm soát tần số thất rung nhĩ.  Thuốc chẹn beta đóng vai trị quan trọng điều trị suy tim, nhờ tác dụng hạn chế hoạt hóa mức trương lực thần kinh giao cảm.  Tác dụng mạch vành tưới máu tim: Q trình gắng sức kích thích hệ beta, dẫn đến giãn mạch vành thông qua thụ thể beta, đồng thời làm tăng nhịp tim tăng co bóp tim, dẫn đến tăng nhu cầu tiêu thụ oxy tim Thuốc chẹn beta tác động làm giảm tác dụng giãn mạch vành đồng thời làm giảm nhịp tim, kéo dài thời gian tâm trương dẫn tới tăng thời gian tưới máu mạch vành, giảm co bóp tim, giảm nhu cầu tiêu thụ oxy tim Tác dụng tuần hoàn hệ thống: Hiệu hạ áp thuốc chẹn beta giao cảm bao gồm tác động nhiều chế khác Thuốc làm giảm co bóp tim dẫn tới giảm cung lượng tim khoảng 20% đồng thời gây phản xạ bù trừ tăng sức cản hệ thống Do 24h sau dùng thuốc huyết áp chưa thay đổi Sau 24h, huyết áp hệ thống bắt đầu giảm dần tác dụng giảm co bóp tim, giảm nhịp tim Mặt khác, chế hạ huyết áp hệ thống cịn liên quan tới chế khác: Ức chế thụ thể beta neuron thần kinh làm giảm giải phóng norepinephrine, dẫn tới ức chế co mạch.  Tác động lên thần kinh trung ương làm giảm huyết áp Giảm hoạt động hệ renin – angiotensin (RAS) thụ thể beta trung gian giải phóng renin Tác dụng chống rối loạn nhịp: Chẹn beta giao cảm có nhiều chế chống rối loạn nhịp.  Thuốc ức chế catecholamine ức chế rối loạn nhịp thông qua chế tăng mức catecholamine (ví dụ: bệnh lý nhồi máu tim cấp, suy tim, u tủy thượng thận, rối loạn lo âu, rối loạn nhịp liên quan tới gắng sức) nhạy cảm với catecholamine.  Mặc khác, thuốc làm giảm tính tự động ổ ngoại vị, giảm tần suất ổ ngoại tâm thu nhĩ thất, có tác dụng dự phịng tái phát nhịp nhanh kịch phát thất Thêm vào đó, thuốc chẹn beta ức chế dẫn truyền qua nút nhĩ thất, cắt vịng vào lại nhịp nhanh kịch phát thất kiểm soát tần số thất rung nhĩ, cuồng nhĩ, nhanh nhĩ.     CHỈ ĐỊNH THUỐC CHẸN BETA TRONG TIM MẠCH 4.1 Suy tim Suy tim trình tiến triển khởi đầu từ sau biến cố làm tổn thương tim dẫn đến chức tế bào tim khả tạo co bóp hiệu Các chế bù trừ suy tim: Hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm chế bù trừ giảm cung lượng tim đóng vai trị quan trọng q trình sinh lý bệnh suy tim Tăng trương lực hệ giao cảm dẫn tới làm tăng nồng độ norepinephrine tuần hồn, hoạt hóa receptor beta Tình trạng tăng hoạt hóa thụ thể beta dẫn tới tần số tim tăng, đồng thời tăng sức co bóp tim tăng cung lượng tim.  Tăng nhu cầu oxy tim: Dưới tác động tăng nhịp tim sức co bóp tim nhằm trì cung lượng tim huyết áp.  Tăng trương lực hệ giao cảm cịn kích thích thụ thể alpha làm co mạch ngoại biên.  Tăng trương lực giao cảm mạn tính: dẫn tới hậu làm phì đại tim, hoại tử mạn tính, chết tế bào tim theo chương trình xơ hóa tim Phối hợp với chế cường hoạt hóa hệ renin – angiotensin suy tim, cường hệ giao cảm góp phần quan trọng trình tiến triển tái cấu trúc tim (remodeling), dẫn tới suy giảm chức tim tiến triển, xơ hóa tim, giãn thành tim Với chế tác dụng chẹn beta giao cảm đề cập phần trên, nhóm thuốc chẹn beta tác động thụ thể beta, đặc biệt thụ thể beta tim, giúp cải thiện chức co bóp tim, giảm nhịp tim, kiểm soát huyết áp, hạn chế rối loạn nhịp suy tim.  Các liệu từ nghiên cứu lâm sàng cho thấy thuốc chẹn beta giao cảm đóng vai trò quan trọng tảng điều trị suy tim mạn tính Bảng 1.3 Các nghiên cứu thuốc chẹn beta bệnh nhân suy tim Thử nghiệm CIBIS -II MERIT-HF COPERNICUS SENIORS Thuốc Bisoprolol Metoprolol CR/XL Carvedilol Nebivolol Năm 1999 1999 2001 2005 Cỡ mẫu Quần thể nghiên cứu Mức độ suy tim Kết 2647 Suy tim, EF ≤ 35% EF trung bình 28%, NYHA III (83%) Tỷ lệ tử vong (↓ 32%, p < 0,0001) 3991 Suy tim, EF ≤ 40% EF trung bình 28%, NYHA II/III (96%) Tỷ lệ tử vong (↓ 34%, p = 0,0062) 2289 Suy tim, EF 70 Có triệu chứng suy tim, EF Tỷ lệ tử vong nhập viện biến cố tim mạch (↓ 14%; p = 0,039) 2128   Tất thử nghiệm thuốc chẹn beta đề cập bảng cho thấy thuốc cải thiện rõ rệt tỷ lệ tử vong tái nhập viện suy tim, đặc biệt suy tim có phân suất tống máu giảm.  Tuy nhiên, tất thuốc chẹn beta có hiệu suy tim Các chứng lâm sàng cho thấy, thuốc nhóm chẹn beta phê duyệt điều trị suy tim, bao gồm metoprolol, bisoprolol, carvedilol nebivolol Trong đó, nebivolol phê duyệt khuyến cáo điều trị suy tim Hội tim mạch châu Âu – ESC 2016 Cho tới thời điểm tại, Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ – ACC chưa đưa nebivolol vào danh mục thuốc chẹn beta khuyến cáo điều trị suy tim Đối với suy tim có phân suất tống máu (EF) bảo tồn, vai trò chẹn beta nhiều tranh luận Dựa chứng lâm sàng tại, thuốc chẹn beta cải thiện chức thất trái tiên lượng bệnh nhân suy tim EF giảm nhịp xoang bệnh nhân suy tim có EF bảo tồn, thuốc chẹn beta không làm giảm tử vong nguyên nhân tử vong nguyên nhân tim mạch Do đó, ESC AHA đồng thuận khuyến cáo điều trị suy tim EF bảo tồn việc không sử dụng thuốc chẹn beta giao cảm cách thường quy cho tất bệnh nhân với mục đích cải thiện tỷ lệ tử vong hay cải thiện tiên lượng bệnh.  Cần thận trọng sử dụng thuốc chẹn beta trường hợp suy tim cấp bù, suy tim sung huyết Thuốc chẹn beta tác động ức chế hệ giao cảm, hạn chế phản xạ giao cảm bù trừ đợt cấp suy tim, khiến tình trạng suy tim nặng lên số trường hợp suy tim nặng shock tim Tuy nhiên, phân tích gộp năm 2015 khoảng 3000 bệnh nhân nhằm so sánh hai nhóm bệnh nhân đợt cấp suy tim tiếp tục điều trị ngừng thuốc chẹn beta giao cảm Kết nghiên cứu cho thấy nhóm ngừng điều trị có tiên lượng xấu hơn, chí cịn tăng tỷ lệ tử vong nội viện, tỷ lệ tử vong ngắn hạn tỷ lệ tái nhập viện.  Khuyến cáo điều trị suy tim hành ESC AHA đồng thuận việc trì sử dụng chẹn beta đợt cấp suy tim, trừ trường hợp suy tim nặng rối loạn huyết động shock tim Bảng 1.4 Liều thuốc chẹn beta điều trị suy tim EF giảm theo khuyến cáo điều trị suy tim ESC 2016 AHA 2017 Thuốc Liều khởi đầu/24h Liều tối ưu/24h* Bisoprolol 1,25 mg x lần 10 mg x lần Carvedilol 3,125 mg x lần 25 mg x lần** Carvedilol CR 10 mg x lần 80 mg x lần Metoprolol Succinate 12,5 – 25 mg x lần 200 mg x lần Nebivolol*** 1,25 mg x lần 10 mg x lần *Liều tối ưu đưa theo khuyến cáo nhằm đem lại lợi ích tốt cho bệnh nhân, nhiên thực tế lâm sàng cần cá thể hóa điều trị **Bệnh nhân 85kg liều đích đến 50mg x lần/ 24h ***Nebivolol chấp thuận ESC 2016 4.2 Bệnh lý động mạch vành Bệnh lý động mạch vành trình diễn biến động, mảng xơ vữa tiến triển lớn dần gây hẹp tắc động mạch vành, xen kẽ giai đoạn không ổn định nứt vỡ mảng xơ vữa mà hậu biến cố cấp tính nhồi máu tim cấp hay đau thắt ngực khơng ổn định dẫn đến tử vong Dựa tính chất tương đối “ổn định” không ổn định mảng xơ vữa mà biểu lâm sàng hội chứng động mạch vành mạn hay hội chứng động mạch vành cấp (Hình 1.4) Hình 1.4 Mơ hình diễn biến hội chứng động mạch vành mạn (ESC 2019) a Chỉ định thuốc chẹn beta hội chứng động mạch vành cấp  Với tác dụng dược lý làm giảm tần số tim, giảm co bóp tim góp phần kiểm sốt huyết áp, thuốc chẹn beta giúp làm giảm nhu cầu tiêu thụ oxy tim, đồng thời tăng tưới máu tim kéo dài thời kỳ tâm trương Không vậy, thuốc chẹn beta cịn làm giảm tính tự động, tăng ngưỡng kích thích tim, ức chế thần kinh giao cảm, hạn chế rối loạn nhịp nguy hiểm có nguy biểu giai đoạn cấp nhồi máu tim nhịp nhanh thất, rung thất Thuốc chẹn beta cho có vai trị hiệp đồng ức chế kết tập tiểu cầu tổng hợp thromboxane, giảm tiến triển mảng xơ vữa mạch vành.  Ngày nay, chứng lâm sàng chứng minh vai trò quan trọng thuốc chẹn beta điều trị hội chứng động mạch vành cấp Khuyến cáo Hội tim mạch châu Âu (ESC) Hội tim mạch Hoa Kỳ (AHA) thống sử dụng chẹn beta giao cảm sớm điều trị hội chứng động mạch vành cấp kèm theo suy tim EF < 40% Chẹn beta khuyến cáo sử dụng thường quy thời gian nằm viện bệnh nhân nhồi máu tim khơng có chống định.  Tuy nhiên, lợi ích thuốc chẹn beta có nhiều thay đổi kỷ nguyên can thiệp mạch vành qua da (PCI) PCI đem lại lợi ích to lớn, ngăn ngừa từ đầu tổn thương tiên phát tim Bên cạnh đó, vai trò liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu, thuốc ức chế hệ thống renin – angiotensin, statin điều trị phục hồi chức tim mạch sau nhồi máu tim giúp cải thiện phục hồi mạnh mẽ tổn thương tim sau nhồi máu khiến hiệu thuốc chẹn beta dường khơng cịn q “mạnh mẽ” so với trước thời kỳ can thiệp động mạch vành Thuốc liều lượng: Trong hầu hết trường hợp cần sử dụng thuốc chẹn beta đường uống, ưu tiên thuốc chẹn chọn lọc thụ thể beta metoprolol, bisoprolol hay atenolol.  Metoprolol 25 – 50 mg – 12h.  Atenolol 25 – 50 mg 12h.  Trong số trường hợp cần định chẹn beta giao cảm đường tĩnh mạch, lựa chọn metoprolol atenolol Nếu bệnh nhân dung nạp liều tĩnh mạch, nên bắt đầu sớm liều chẹn beta đường uống sau đó.  Metoprolol tartrate truyền tĩnh mạch chậm, khởi đầu mg (5 mg – phút), sau nhắc lại sau phút cho tổng liều khởi đầu 15 mg.  Atenolol mg truyền tĩnh mạch nhắc lại liều mg sau phút.  b Chỉ định thuốc chẹn beta hội chứng động mạch vành mạn Thuốc chẹn beta làm giảm tần số tim co bóp tim, giảm sức căng thành tâm thất làm giảm nhu cầu tiêu thụ oxy tim, đồng thời tần số tim giảm khiến thời gian tâm trương kéo dài dẫn tới tăng tưới máu tim kỳ tâm trương Do đó, thuốc chẹn beta ln coi lựa chọn kiểm soát triệu chứng đau ngực bệnh nhân hội chứng động mạch vành mạn.  Khuyến cáo ESC năm 2019 nhấn mạnh vai trò chẹn beta giao cảm nhằm giảm tần suất mức độ nặng đau thắt ngực, đặc biệt nên ưu tiên trường hợp kèm theo triệu chứng suy tim Tuy nhiên, bên cạnh tác dụng kiểm soát triệu chứng đau thắt ngực, chứng lâm sàng khẳng định vai trò chẹn beta cải thiện tiên lượng bệnh nhân có nhồi máu tim trước kèm theo suy tim Chưa có chứng rõ ràng trường hợp đau ngực ổn định chưa có nhồi máu tim.  Lựa chọn thuốc chẹn beta điều trị hội chứng động mạch vành mạn: Do hiệu điều trị đau thắt ngực thuốc chẹn beta gần tương đương nhau, cần cân nhắc tới yếu tố khác bệnh lý kèm, tình trạng suy tim, giá thành, số lần dùng ngày chọn thuốc cho bệnh nhân Nên lựa chọn ưu tiên thuốc tác dụng chọn lọc beta (metoprolol, bisoprolol, atenolol) đặc biệt bệnh nhân có bệnh lý kèm bệnh  phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh mạch máu ngoại vi, đái tháo đường trầm cảm   4.3 Tăng huyết áp  Thuốc chẹn hệ beta giúp làm hạ huyết áp nghỉ gắng sức, hạ áp tăng huyết áp tâm thu hay tăng đồng thời huyết áp tâm trương Thuốc tác động vào nhiều giai đoạn chế bệnh sinh tăng huyết áp chế điều hòa huyết áp thể giúp giảm huyết áp hiệu trì kiểm sốt huyết áp tốt.  Hình 1.5 Mơ hình mơ tả chế tác động điều hịa huyết áp Các nghiên cứu RCT phân tích gộp từ nhiều thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu thuốc chẹn beta so với giả dược giảm có ý nghĩa nguy tai biến mạch não, suy tim biến cố tim mạch khác bệnh nhân tăng huyết áp Trong số nghiên cứu khác so sánh đối đầu hiệu thuốc chẹn beta với nhóm thuốc hạ áp khác thường cho kết tương đương hạ áp dự phòng số biến cố tim mạch Tuy nhiên, nghiên cứu RCT dựa tiêu chí tổn thương quan đích cho thấy vai trò chẹn beta nhiều hạn chế so với thuốc hạ áp khác thuốc nhóm ức chế hệ RAS hay chẹn kênh canxi dự phòng tai biến mạch máu não, dày thất trái, tái cấu trúc mạch máu nhỏ…  Tuy nhiên, chẹn beta giao cảm nhóm thuốc khơng tác dụng dược lý mức độ chọn lọc thụ thể Một số thuốc cịn có tác dụng giãn mạch (nebivolol, labetalol, carvedilol) Trong năm gần đây, việc sử dụng thuốc chẹn beta có tác dụng giãn mạch ngày tăng lên Các nghiên cứu nebivolol thuốc có tác dụng thuận lợi huyết áp trung tâm, độ cứng động mạch chủ, rối loạn chức nội mạc, ảnh hưởng xấu đến chức tình dục, khơng ảnh hưởng đến mức độ đề kháng insulin tỷ lệ đái tháo đường mắc Do đó, thuốc chẹn beta giữ vai trị điều trị bệnh tăng huyết áp dù có số hạn chế Thuốc chẹn beta coi nhóm thuốc để điều trị hạ áp Tuy nhiên, nên ưu tiên có định bắt buộc khác kèm Ví dụ: Suy tim có phân suất tống máu giảm, đau thắt ngực bệnh lý động mạch vành, sau nhồi máu tim, bệnh nhân cần kiểm soát nhịp tim, hay sử dụng thay nhóm ức chế men chuyển/ức chế thụ thể bệnh nhân tăng huyết áp nữ giới có kế hoạch mang thai.  Thuốc liều lượng: Đối với tăng huyết áp nguyên phát: Metoprolol 25 – 50 mg/24h, tối đa không 400 mg/24h Nebivolol – 10 mg/24h, không 40 mg/24h Bisoprolol 2,5 – mg/24h, không 20 mg/24h Đối với tăng huyết áp bệnh nhân tách thành động mạch chủ:  Esmolol: Khởi đầu bolus 1000 μg/kg sau truyền tĩnh mạch liên tục 150 – 300 μg/kg/phút Labetalol: Khởi đầu liều 20 mg thời gian phút sau 40 – 80 mg 10 phút (liều tối đa 300 mg) có đáp ứng Duy trì truyền liên tục với tốc độ – 10 mg/phút, tổng liều tối đa 300 mg 4.4 Rối loạn nhịp tim Thuốc chẹn beta hiệu điều trị nhịp nhanh thất nhịp nhanh thất, đặc biệt rối loạn nhịp thiếu máu cục tim tình trạng cường catecholamine Thuốc tác động nút xoang, nút nhĩ thất, hệ thống lưới Purkinje, mô nhĩ tâm thất Cơ chế làm giảm AMP nội bào dẫn đến thay đổi tốc độ tái cực nút xoang ổ ngoại vị sinh tăng tính tự động, đồng thời giảm dòng canxi vào nội bào làm tăng tính chịu kích thích tế bào tim khỏi tác động khởi kích ngoại lai (triggers).  Trên điện tâm đồ biểu khoảng PR kéo dài, phức QRS khơng biến đổi Riêng sotalol gây khoảng QT dài.    Hình 1.6 Tác động thuốc chẹn beta nút xoang, nút nhĩ thất, hệ thống dẫn truyền mô nhĩ, tâm thất (SAN: nút xoang nhĩ; AVN: nút nhĩ-thất; AVNRT: nhịp nhanh vòng vào lại nút nhĩthất; ORT: nhịp nhanh vịng vào lại nhĩ-thất xi chiều) a Cơn nhịp nhanh kịch phát thất Trong mục đề cập đến nhịp nhanh kịch phát thất với hai chế vòng vào lại nút nhĩ thất (AVNRT) vòng vào lại nhĩ thất (AVRT) Đặc điểm chung nhịp nhanh kịch phát thất có vai trị nút nhĩ thất chế hình thành vịng vào lại để trì nhịp nhanh Do đó, tác động làm giảm dẫn truyền qua nút nhĩ thất thuốc chẹn beta cắt nhịp nhanh, phục hồi nhịp xoang Thuốc dùng đường tĩnh mạch thường ưu tiên sử dụng.  Thuốc chẹn beta giao cảm không tác động lên dẫn truyền qua đường dẫn truyền phụ nhĩ thất Trong trường hợp rung nhĩ bệnh nhân có hội chứng Wol – Parkinson – White, khơng nên sử dụng chẹn beta giao cảm (cũng digoxin thuốc chẹn kênh canxi nhóm verapamil, diltiazem) tạo điều kiện cho xung động dẫn toàn qua đường dẫn truyền phụ mà không qua nút nhĩ thất, dẫn đến đáp ứng thất nhanh, gây suy sụp huyết động.  Thuốc liều lượng: Esmolol: 0,5 mg/kg tiêm bolus tĩnh mạch 0,05 – 0,3 mg/kg/phút truyền tĩnh mạch liên tục Metoprolol: 2,5 – 15 mg truyền tĩnh mạch tiêm bolus 2,5 mg Trong trường hợp trì nhịp xoang:  Metoprolol 25 – 50 mg/24h Bisoprolol 2,5 – mg/24h b Rung nhĩ cuồng nhĩ  Trong rung nhĩ cuồng nhĩ, thuốc chẹn beta giúp kiểm soát tần số thất cả  nghỉ gắng sức chế làm kéo dài thời kỳ trơ nút nhĩ thất Chẹn beta không định nhằm chuyển nhịp rung nhĩ Hiệu trì nhịp xoang sau chuyển nhịp bệnh nhân rung nhĩ nhiều hạn chế, thuốc chủ yếu hiệu số trường hợp rung nhĩ cường catecholamine thông qua chế trung gian adrenergic, ví dụ: rung nhĩ gắng sức, cường giáp, hay sau phẫu thuật Trong đó, thuốc chẹn beta xem định ưu tiên hàng đầu nhằm dự phòng rung nhĩ bệnh nhân sau phẫu thuật Kết từ nghiên cứu cho thấy thuốc chẹn beta làm giảm tỷ lệ rung nhĩ từ 40 20% bệnh nhân sau phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành từ 60 30% bệnh nhân sau phẫu thuật thay van tim.  Trong giai đoạn cấp rung nhĩ, cân nhắc sử dụng chẹn beta giao cảm kết hợp với nhóm thuốc khác digoxin, chẹn kênh canxi nhóm verapamil hay diltiazem nhằm kiểm soát nhanh tần số thất Trong giai đoạn kiểm soát tần số dài hạn, chẹn beta cho thấy lợi ích vượt trội so với digoxin Tuy nhiên, thực tế lâm sàng, ACCOMPLISH 11.506 bệnh nhân, có nguy tim mạch cao Benazepril + amlodipine vs benazepril + hydrochlorothiazide HR = 0,79 cho tử vong tim mạch, NMCT đột quỵ không tử vong (95% CI, 0,670,92; P = 0,002) ACCOMPLISH, Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension; ALLHAT, Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial; ASCOT, Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial; CI, khoảng tin cậy; HA, huyết áp; NMCT, nhồi máu tim; VALUE, Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation Trial   Hội chứng động mạch vành mạn tính Nhiều thử nghiệm cho thấy hiệu amlodipine điều trị đau thắt ngực gắng sức, với tác dụng kéo dài 24h thường dung nạp tốt thuốc chẹn beta Nghiên cứu CAMELOT sử dụng amlodipine năm cho 663 bệnh nhân có tổn thương động mạch vành phim chụp mạch; amlodipine làm giảm 31% biến cố tim mạch so với enalapril mức giảm HA tương đương thể tích mảng xơ vữa kích thước lịng mạch khơng thay đổi Trong nghiên cứu PREVENT, sử dụng amlodipine cho bệnh nhân có bệnh động mạch vành mạn tính làm giảm biến cố sau năm Thiếu máu cục gắng sức (ĐNÔĐ) giảm hiệu dùng amlodipine so với atenolol, ĐNKÔĐ giảm tốt atenolol hai tác dụng, kết hợp thuốc cho hiệu tốt Thiếu máu cục gắng sức sở hội chứng động mạch vành mạn Sau đau thắt ngực giảm bớt nitrat, phân suất tống máu cần 30 phút để hồi phục, biểu tình trạng đờ tim thiếu máu Có giả thuyết cho tải canxi tế bào chế gây đờ tim, amlodipine làm giảm đáng kể tình trạng đờ tim vậy.  Đau thắt ngực co thắt mạch vành Prinzmetal, amlodipine mg 24h làm giảm triệu chứng thay đổi ST.  b Chống định, thận trọng tác dụng khơng mong muốn.  Amlodipine có chống định với DHP khác (xem hình 3.12) Thuốc chưa thử nghiệm đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu tim cấp Trong trường hợp suy tim, thuốc chẹn kênh canxi nhóm nên tránh sử dụng amlodipine cần kiểm soát đau thắt ngực tốt hơn.  Nên giảm liều có bệnh gan Trong số tác dụng không mong muốn, phù ngoại biên hay gặp nhất, xảy khoảng 10% bệnh nhân liều 10 mg/24h Ở phụ nữ hay gặp phù (15%) so với nam giới (6%) Dấu hiệu chóng mặt 3- 4% nóng bừng mặt 2- 3% So với verapamil, phù hay gặp đau đầu táo bón So với giả dược, đau đầu không tăng Amlodipine cho chất lượng sống tốt so với thuốc khác nghiên cứu TOMH Tóm lược: Thời gian bán hủy dài, dung nạp tốt khơng có tương tác thuốc (ngoại trừ: simvastatin liều cao) làm cho amlodipine trở thành thuốc hạ huyết áp hiệu dùng lần/24h, ưu điểm với thuốc hai lần ba lần 24h Tác dụng khơng mong muốn ít; có thường phù mắt cá chân Thiếu máu cục gắng sức kiểm soát tốt dùng amlodipine so với atenolol, kết hợp hai thuốc chí cịn cho hiệu tốt Nghiên cứu ASCOT tăng huyết áp cho thấy tác dụng bảo vệ tim mạch amlodipine, xua tan niềm tin thuốc chẹn kênh canxi có số tác động bất lợi 9.5 Felodipine Felodipine DHP tác dụng kéo dài có tính chọn lọc cao mạch máu Dạng viên nén có hàm lượng 2,5mg; 5mg; 10mg Thuốc định cho điều trị tăng huyết áp, liều khởi đầu 2,5 – 5mg ngày lần, liều trì 2,5 – 10mg, tăng lên tối đa 20mg/24h Bệnh nhân có suy chức gan, liều khởi đầu 2,5mg/24h Đơn trị liệu, felodipine có hiệu tương đương với nifedipine Nghiên cứu HOT (Hypertension Optimal Treatment) cho thấy felodipine đơn trị liệu phối hợp với thuốc khác (thuốc ức chế men chuyển thuốc chẹn beta) để đạt HA mục tiêu làm giảm biến cố tử vong tim mạch nhóm bệnh nhân đạt mức huyết áp thấp bị đái tháo đường.  Có hai tương tác thuốc cần lưu ý: cimetidine – làm tăng nồng độ felodipine máu thuốc chống co giật- làm giảm rõ rệt nồng độ.  Sự chọn lọc cao felodipine mạch máu thử nghiệm điều trị suy tim, nghiên cứu Ve-HeFT-III không cho thấy hiệu thêm felodipine vào liệu pháp thông thường 9.6 Dihydropyridines hệ thứ hai khác Các DHP hệ thứ hai khác bao gồm: benidipine, cilnidipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine, nicardipine nisoldipine Có vẻ khơng có lý cụ thể để lựa chọn thuốc thay cho thuốc amlodipine, nifedipine felodipine với hiệu chứng minh qua nhiều thử nghiệm lớn,  ngoại trừ số trường hợp sau (1) Cilnidipine có tác dụng bảo vệ võng mạc tốt so với amlodipine nghiên cứu nhỏ nghiên cứu nên mở rộng (2) Lacidipine (2-6 mg/24h) có tính lipid cao có tác dụng bảo vệ mạch máu Trong thử nghiệm ELSA, tiến triển xơ vữa động mạch cảnh bị chậm lại so sánh với atenolol, mức giảm HA cấp cứu so với thuốc chẹn beta Lacidipine hạn chế phát triển hội chứng chuyển hóa đái tháo đường mắc Lacidipine gây phù mắt cá chân so sánh trực tiếp nhỏ với amlodipine Benidipine, nghiên cứu Nhật Bản với hiệu tái cấu trúc tim thông qua oxit nitric tăng huyết áp (liều 4mg/24h) kết hợp với thuốc ƯCTT, thuốc chẹn beta thuốc lợi tiểu thiazide Kết cho thấy benidipine có hiệu tương tự để phịng ngừa biến cố tim mạch đạt huyết áp mục tiêu Trong thử nghiệm nhỏ sau NMCT, benidipine có hiệu chẹn beta việc giảm biến cố tim mạch 9.7 Dihydropyridines hệ thứ ba Các thuốc chẹn kênh canxi DHP hệ thứ ba ức chế kênh canxi loại T tế bào trơn mạch máu, chẳng hạn tế bào tiểu động mạch Đáng tiếc, thuốc mibefradil phải rút lui sau loạt nghiên cứu không thành công tác dụng không mong muốn gan.  Hiện thuốc nghiên cứu manidipine Trong nghiên cứu DEMAND 380 đối tượng, thời gian theo dõi trung bình 3,8 năm, liệu pháp phối hợp manidipine thuốc ức chế men chuyển làm giảm biến cố mạch máu lớn albumin niệu bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đường type 2, ức chế men chuyển đơn không mang lại hiệu Cơ chế cho giảm sức cản sau tiểu cầu thận giảm áp lực tiểu cầu thận Hiệu bảo vệ tim mạch tạo nhờ vào cải thiện huyết áp kiểm soát chuyển hoá.  Việc tăng đề kháng insulin gần ngăn chặn hoàn toàn người điều trị phối hợp, tác dụng bổ sung hoạt động trung gian kích thích thụ thể adipocyte peroxisome Các tác giả ước tính cần điều trị liệu pháp phối hợp 16 đối tượng để ngăn ngừa biến cố tim mạch Các thử nghiệm lớn cần thực để đặt thuốc chẹn kênh canxi hệ thứ ba đồ trị liệu   10 TÓM TẮT 10.1 Cơ chế tác dụng Thuốc chẹn kênh canxi (thuốc chẹn kênh canxi) sử dụng rộng rãi điều trị tăng huyết áp đau thắt ngực gắng sức (đau ngực ổn định) Cơ chế hoạt động phong tỏa kênh canxi, làm cản trở dòng canxi vào tế bào tiểu động mạch, ức chế hoạt động co thành mạch, làm giãn mạch ngoại biên mạch vành.  Phân loại theo cấu trúc hoá học, thuốc chẹn kênh canxi chia thành nhóm dihydropyridine (DHP) khơng phải dihydropyridine (non-DHP) Hai nhóm có vị trí gắn kết khác kênh canxi mức độ chọn lọc khác mạch máu lớn tim tạo tác dụng dược lý ứng dụng lâm sàng khác nhau.  10.2 Phạm vi điều trị  Các DHP (nifedipine, amlodipine, felodipine, nicardipine…) có tính chọn lọc cao mạch máu nên thường sử dụng tăng huyết áp Trong đó, non-DHP (verapamil, diltiazem) ức chế nút xoang nút nhĩ thất, đồng thời làm giảm co bóp tim (negative inotropic e ect) có tác dụng loại nhịp nhanh thất Cả DHP non-DHP sử dụng để chống đau thắt ngực, đặc biệt đau ngực ổn định, hoạt động thông qua chế khác nhau.   Trong điều trị THA: Các thuốc chẹn kênh canxi (đặc biệt nhóm DHP tác dụng kéo dài) có hiệu tương tự nhóm thuốc khác ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, lợi tiểu thiazide việc làm giảm biến cố tim mạch tử vong Thuốc chẹn kênh canxi nhóm thuốc khởi đầu điều trị bên cạnh nhóm thuốc điều trị tăng huyết áp Các hướng dẫn gần điều trị tăng huyết áp khuyến khích việc kết hợp thuốc chẹn kênh canxi với thuốc nhóm ƯCMC ƯCTT từ đầu Thuốc chẹn kênh canxi thuốc hiệu điều trị tăng huyết áp cho bệnh nhân lớn tuổi, chủng tộc người da đen Thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng giảm đột quỵ cao loại thuốc hạ áp khác Thuốc chẹn kênh canxi báo cáo có hiệu thuốc chẹn beta việc làm chậm trình xơ vữa động mạch cảnh giảm phì đại thất trái protein niệu Thuốc có ưu điểm hạ huyết áp tốt mà không gây tăng lipid máu hay đề kháng insulin không tác động vào chức giao cảm Ở bệnh nhân THA có đái tháo đường, nghiên cứu ALLHAT cho thấy amlodipine có hiệu thuốc lợi tiểu thuốc ức chế men chuyển giảm nguy tương đối bệnh tim mạch Nên sử dụng thuốc chẹn kênh canxi tác dụng kéo dài lợi ích dùng lần/24h hạn chế tác dụng không mong muốn Trong số DHP, amlodipine thuốc sử dụng rộng rãi điều trị tăng huyết áp tác dụng kéo dài, tác dụng khơng mong muốn, thuốc có nhiều nghiên cứu với kết chứng minh có lợi Trong hội chứng động mạch vành mạn: Tất thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng chống đau thắt ngực ổn định, với hiệu tính an tồn tương đương với thuốc chẹn beta Nghiên cứu ACTION, nghiên cứu lớn đau thắt ngực cho thấy lợi ích việc phối hợp DHP tác dụng dài chẹn beta trước Trong đau thắt ngực không ổn định, DHP bị chống định khơng kèm theo chẹn beta khả gây phản xạ kích thích giao cảm giãn mạch, làm nặng tình trạng thiếu máu tim Mặc dù, việc sử dụng non- DHP đau ngực không ổn định nghiên cứu nhiều thực tế thường thay thuốc chẹn beta Ở bệnh nhân sau NMCT, verapamil sử dụng không dung nạp với thuốc chẹn beta có chống định, với điều kiện khơng có suy tim Sử dụng DHP bệnh nhân sau NMCT chưa có đầy đủ liệu nghiên cứu 10.3 Tính an tồn hiệu Nói chung, tính an tồn sử dụng lâu dài thuốc chẹn kênh canxi chứng minh qua nhiều nghiên cứu lớn tăng huyết áp, với nghiên cứu đau thắt ngực Tuy nhiên, với tất loại thuốc, chống định tương tác thuốc cần phải lưu ý Suy chức tâm thu thất trái chống định tất thuốc chẹn kênh canxi trừ trường hợp suy tim tâm thu điều trị tốt Amlodipine thêm vào cách thận trọng để kiểm soát tăng huyết áp đau thắt ngực TÀI LIỆU THAM KHẢO  Nayler WG, Dillon JS Calcium antagonists and their mode of action: an historical overview Br J clin Pharmac (1986), 21, 97S-107S Bryan Williams, Giuseppe Mancia, Wilko Spiering et al 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension European Heart Journal (2018) 39, 3021–3104.  M Gabriel Khan Cardiac Drug for therapy 8e 2015 Humana Press Hypertension – A Companion to Braunwald’s Heart Disease 2nd 2013 James Ritter Rod Flower Graeme Henderson Humphrey Rang Rang and Dale’s Pharmacology, Seventh Edition (2015), by Churchill Livingstone Louis J Acierno., L Timonthy Worrel (2004) Albrecht Fleckenstein: Father of Calcium Antagonism Clin Cardiol 27, 710–711.  Juhani Knuuti, William Wijns, Antti Saraste, et al 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC) European Heart Journal (2020) 41, 407 477 doi:10.1093/eurheartj/ehz425.  Lionel Opie Bernard Gersh Drugs for the Heart, 8th Edition (2013) Elsevier Kaplan NM The meaning of ALLHAT.J Hypertens 2003;21:233–234 Jamerson K, et al ACCOMPLISH Trial Investigators Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients N Engl J Med 2008;359:2417–2428 10 Pepine CJ, et al.Verapamil use in patients with cardiovascular disease: an overview of randomized trials Clin Cardiol 1998;21:633–641 11 Opie LH, et al Current status of safety and e cacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases A critical analysis based on 100 studies Prog Cardiovasc Dis 2000;43:171–196 12 Dalhöf B, et al Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendro ume thiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial Lancet 2005;366:895–906 13 Lubsen J, et al E ect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with symptomatic stable angina and hypertension: the ACTION trial J Hypertens 2005;23:641–648 14 Hansson L, et al E ects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial Lancet 1998;351:1755–1762 15 ALLHAT Collaborative Research Group Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic.The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) JAMA 2002;288:2981–2997 16 Julius S, et al Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial Lancet 2004;363:2022–2031 17 Neaton JD, et al Treatment of Mild Hypertension study (TOMH):  nal results.JAMA 1993;270:713–724 18 Ruggenenti P, et al For the DEMAND Study Investigators E ects of manidipine and delapril in hypertensive patients with type diabetes mellitus: the Delapril and Manidipine for Nephroprotection in Diabetes (DEMAND) randomized clinical trial Hypertension 2011;58:776–783 Unknown date Unknown author CHƯƠNG 4: THUỐC LỢI TIỂU Trần Song Giang Nguyễn Phương Anh Đặng Minh Hải Nguyễn Thế Nam Huy     Mục lục ẩn GIỚI THIỆU CHUNG 1.1 Vận chuyển Na+ 1.2 Vận chuyển kali 1.3 Bicarbonate 1.4 Vận chuyển nước THUỐC LỢI TIỂU QUAI 2.1 Giới thiệu chung 2.2 Cơ chế tác dụng 2.3 Dược động học dược lực học 2.4 Chỉ định 2.5 Chống định 2.6 Liều dùng 2.7 Tác dụng không mong muốn THUỐC LỢI TIỂU THIAZIDE 3.1 Giới thiệu chung 3.2 Cơ chế tác dụng 3.3 Dược động học dược lực học 3.4 Bằng chứng lâm sàng 3.5 Chỉ định dùng thuốc lợi tiểu thiazide 3.6 Chống định 3.7 Liều dùng 3.8 Tác dụng không mong muốn tương tác thuốc THUỐC ỨC CHẾ CARBONIC ANHYDRASE 4.1 Cơ chế tác dụng 4.2 Dược động học dược lực học 4.3 Chỉ định lâm sàng liều dùng 4.4 Chống định 4.5 Tác dụng không mong muốn THUỐC ỨC CHẾ ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI/GLUCOSE (SGLT2) 5.1 Cơ chế tác dụng 5.2 Dược động học dược lực học 5.3 Chỉ định 5.4 Chống định 5.5 Tác dụng không mong muốn THUỐC LỢI TIỂU GIỮ KALI 6.1 Cơ chế tác dụng 6.2 Dược động học dược lực học 6.3 Chỉ định 6.4 Chống định 6.5 Liều dùng 6.6 Tác dụng không mong muốn THUỐC LỢI TIỂU THẢI NƯỚC 7.1 Thuốc lợi tiểu thẩm thấu 7.2 Thuốc lợi tiểu đối kháng thụ thể vasopressin (nhóm vaptan) MỘT SỐ LƯU Ý KHI DÙNG THUỐC LỢI TIỂU KHÁNG LỢI TIỂU VÀ XỬ TRÍ 9.1 Dịch tễ 9.2 Cơ chế kháng lợi tiểu quai 9.3 Chiến lược để vượt qua tình trạng kháng lợi tiểu 10 KẾT HỢP CÁC THUỐC LỢI TIỂU TRONG LÂM SÀNG 10.1 Các trường hợp thừa dịch 10.2 Các trường hợp không thừa dịch TÀI LIỆU THAM KHẢO GIỚI THIỆU CHUNG Thuốc lợi tiểu thuốc làm tăng khối lượng nước tiểu Để giải quyết  tình trạng thừa dịch ứ đọng Na+ dịch ngoại bào, thuốc lợi tiểu thường làm tăng thải trừ Na+ qua chế giảm tái hấp thu, kèm theo thải trừ nước lấy từ dịch tế bào Các trường hợp khơng phù, thuốc lợi niệu có tác dụng Đó sở để sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp: làm giảm Na+ làm tăng tác dụng thuốc hạ huyết áp giảm tác dụng hormone gây co mạch vasopressin Ngoài tác dụng ức chế chọn lọc tái hấp thu Na+, thuốc lợi tiểu ảnh hưởng trực tiếp gián tiếp đến xuất số chất điện giải chất khác: K+, Cl–, HCO3, acid uric… gây rối loạn dùng kéo dài Để hiểu rõ chế tác dụng không mong muốn thuốc, cần nhắc lại trình vận chuyển số ion qua thận 1.1 Vận chuyển Na+  Ở ống lượn gần khoảng 70-80% Na+ hấp thu chất hữu hoà tan (đường, acid amin), với anion (acetat, phosphat, citrat, Cl–) bicarbonate ảnh hưởng carbonic anhydrase Đoạn lên quai Henle, Na+ tiếp tục tái hấp thu khoảng 15-20%, theo chế đồng vận chuyển Na+, K+, Cl– Ở ống lượn xa, tái hấp thu Na+(0-10%) phụ thuộc vào xuất K+, H+: Trao đổi Na+ K+ ảnh hưởng aldosteron, hormone làm tăng tái hấp thu Na+ tăng đào thải K+.  Trao đổi K+ H+ phụ thuộc vào trạng thái thăng acid-base Trong nhiễm acid, có tăng thải trừ H+ nên làm tăng tái hấp thu Na+: ion H+ thải trừ vào lịng ống thận ion Na+ tái hấp thu Trong nhiễm base có tượng ngược lại 1.2 Vận chuyển kali K+ qua cầu thận tái hấp thu hoàn toàn ống lượn gần Sự có mặt K+ nước tiểu xuất ống lượn xa trình sau: Ảnh hưởng aldosteron: Thải K+ tái hấp thu Na+   Ảnh hưởng trạng thái thăng acid-base: K+ H+ hai ion thải trừ tranh chấp ống lượn xa Trong nhiễm acid, tăng thải trừ H+ để trao đổi với tái hấp thu Na+ làm giảm xuất K+ Trong nhiễm base ngược lại, ion H+ tạo phần lớn enzyme carbonic anhydrase (CA) Ở ống lượn xa, CA đóng vai trị chủ yếu acid hóa nước tiểu 1.3 Bicarbonate Ở ống lượn gần, 4/5 bicarbonate lọc qua cầu thận tái hấp thu ảnh hưởng enzyme CA (Hình 4.1) Phần lại tái hấp thu ống lượn xa (pH nước tiểu acid nên không chứa bicarbonate) 1.4 Vận chuyển nước Ở ống lượn gần nước tái hấp thu thụ động theo chất điện giải Nước tiểu lòng ống đẳng trương Ở nhánh xuống quai Henle, nước tái hấp thu đơn thuần, không kèm theo điện giải, nước tiểu ngày ưu trương Ở nhánh lên quai Henle, nước không thấm qua được, Na+ tái hấp thu, nên nước tiểu dần trở thành nhược trương Vì vậy, phần cuối nhánh lên phần đầu ống lượn xa gọi phần pha loãng Trong ống góp, tính thấm nước thay đổi phụ thuộc vào ADH, hormone chống niệu thuỳ sau tuyến yên Với có mặt ADH, ống góp thấm nước mạnh, nước tái hấp thu không kèm theo ion, nước tiểu cô đặc dần trở thành ưu trương Khi khơng có ADH ống góp khơng thấm nước, nước tiểu từ ống lượn xa đến giữ trạng thái nhược trương ống góp.  Hình 4.1 Các kênh trao đổi ion ống lượn gần Chú thích: NHE3: trao đổi Na+/H+; SGLT2: đồng vận chuyển Na+ glucose; CA: enzyme carbonic anhydrase   (Nguồn: Bertram G Katzung (2019) Basic & Clinical Pharmacology 14e) Thuốc lợi tiểu chia thành bốn nhóm dựa vào vị trí tái hấp thu natri ống thận mà thuốc có tác dụng lên: Thuốc lợi tiểu quai: tác động vị trí đoạn lên quai Henle Thuốc lợi tiểu loại thiazide: tác động lên ống lượn xa Thuốc lợi tiểu giữ kali: tác dụng ống lượn xa đoạn nhạy cảm với aldosterone (bao gồm ống nối ống góp) Thuốc ức chế carbonic anhydrase thuốc lợi tiểu thẩm thấu, thuốc lợi tiểu ức chế hormone vasopressin: tác dụng ống góp Gần đây, cịn có nhóm thuốc ức chế đồng vận chuyển natri/glucose có tác dụng lợi tiểu yếu Hình 4.2: Thuốc lợi tiểu tác động theo vị trí tái hấp thu ống thận (Nguồn: Bertram G Katzung (2019) Basic & Clinical Pharmacology 14e)   THUỐC LỢI TIỂU QUAI 2.1 Giới thiệu chung Thuốc lợi tiểu quai (Bảng 4.1) phát từ năm 1960 Furosemide thuốc lợi tiểu quai sử dụng phổ biến Hoa Kỳ, sau bumetanide torsemide 2.2 Cơ chế tác dụng Tất thuốc lợi tiểu quai gắn với kênh đồng vận chuyển Na+-K+-2Cl– nhánh lên quai Henle Các thuốc lợi tiểu quai gây ức chế trực tiếp tái hấp thu natri, kali clo tăng thải trừ ion Thuốc cho phép thải tới 20-25% lượng natri lọc qua cầu thận làm thải tới 30% lượng nước tiểu lọc qua cầu thận.  Các thuốc lợi tiểu quai có hoạt tính gây tăng thải canxi magie ức chế khả tái hấp thu NaCl dẫn đến ức chế tái hấp thu cation hoá trị canxi magie, nguyên nhân giảm chênh lệch điện màng tế bào.  2.3 Dược động học dược lực học a Dược động học Các thuốc lợi tiểu quai hầu hết gắn với albumin huyết (> 95%) Để phát huy tác dụng, chúng phải tiết vào lịng ống thơng qua kênh vận chuyển anion nhạy cảm với probenecid nằm ống lượn gần Q trình bị chậm lại nồng độ acid hữu nội sinh tăng cao, bệnh thận mạn tính, sử dụng chung với số loại thuốc có chung chế vận chuyển, bao gồm salicylat thuốc chống viêm không steroid Các thuốc lợi tiểu quai sử dụng có sinh khả dụng, thời gian bán hủy chuyển hóa khác Furosemide sử dụng rộng rãi nhất, khơng phải thuốc có dược động học thuận lợi nhóm; Hấp thu thuốc dao động từ 10 – 100% Sự hấp thu bumetanide torsemide biến thiên hơn, dao động từ 80 – 100% Bảng 4.1: Dược lý thuốc lợi tiểu quai   Thuốc Furosemide Sinh khả dụng đường uống (%) 10-100 Vd (L/kg) 0,15 Gắn protein (%) 91-99 Chuyển hóa r (50%), 50% Thời gian bán thải (h) Thời gian thải natri (h) 1,5* Gắn với thận Bumetanide 80-100 0,15 90-99 r (60%), M (40%) 1,5* 3-6 Torsemide 80-100 0,2 99 r 3–4* 8-12 (20%), M (80%) * Kéo dài suy thận r: Bài tiết qua thận dạng ban đầu; M: Chuyển hóa gan; Vd: Thể tích phân bố  Furosemide bumetanide tác dụng nhanh, thời gian bán hủy ngắn (khoảng 1,5h) Đáp ứng điều trị xảy vòng vài phút sau tiêm tĩnh mạch, đạt đỉnh tác dụng sau uống khoảng 30-90 phút Với hai cách dùng, tác dụng lợi tiểu trì khoảng – 3h, kéo dài đến 6h  Bởi tác dụng ngắn, furosemide bumetanide phải dùng nhiều lần ngày để đảm bảo trì nồng độ thuốc có tác dụng Torsemide có thời gian bán hủy huyết tương dài (khoảng 3-4h), dùng với khoảng cách dài Furosemide tiết nguyên dạng ban đầu qua nước tiểu (khoảng 50%), gắn với acid glucuronic thận Do đó, tình trạng suy thận làm kéo dài thời gian bán thải huyết tương thời gian tác dụng Bumetanide torsemide chuyển hóa chủ yếu gan Trong bệnh gan, thời gian bán hủy huyết tương bumetanide torsemide kéo dài hơn, tác dụng chúng tăng lên cách bất thường b Dược lực học Thuốc vào tĩnh mạch kích thích hệ thống renin-angiotensin-aldosterone tế bào biểu mô đoạn đầu ống lượn xa, gây co mạch, tăng hậu gánh giảm lưu lượng máu thận Tuy nhiên, tác động tạm thời phản ứng giai đoạn hai xảy vịng – 15 phút sau Giai đoạn thứ hai đặc trưng gia tăng giải phóng từ thận chất giãn mạch, dẫn đến giãn tĩnh mạch, giảm tiền gánh áp lực đổ đầy thất Các tác dụng sau giải thích cải thiện triệu chứng gần bệnh nhân bị phù phổi cấp Với việc sử dụng kéo dài, kích hoạt hệ thống thần kinh giao cảm, bù trừ tự nhiên nhằm bảo vệ ổn định thể tích lịng mạch dẫn đến suy giảm tác dụng thuốc lợi tiểu, hay tình trạng kháng lợi tiểu.    Bảng 4.2: Liều thuốc lợi tiểu quai điều trị phù nguyên nhân thường gặp   Liều khởi đầu Liều hiệu tối đa ( uống tĩnh mạch) Furosemide Liều cao ngày Bumetanide Torsemide Furosemide Bumetanide Torsemide Furosemide Bumetanide 80 mg, lần/24h 0,5-2 mg, lần/24h 10 mg, lần/24h 600 mg 10 mg Suy tim 20 mg, 1-2 lần/24h 0,5-1 mg, lần/24h 5-10 mg 1-2 lần/24h Xơ gan  40 mg, 1-2 lần/24h 0,5-1 mg, lần/24h mg, 1-2 lần/24h 80 mg lần/24h 0,5-1 mg, lần/24h 10 mg, lần/24h 160 mg mg  Hội chứng thận hư 40 mg, 1-2 lần/24h 0,5-2 mg, 1-2 lần/24h 10 mg, 1-2 lần/24h 80 mg lần/24h 0,5-2 mg, lần/24h 40 mg, lần/24h 600 mg 10 mg Suy thận mạn # # # 80 mg lần/24h 0,5-2 mg, lần/24h 40 mg, lần/24h 600 mg 10 mg Suy thận cấp 80 mg, 1-2 lần/24h 0,5-2 mg, lần/24h 20 mg, 12 lần/24h 80 mg lần/24h Khơng có  600 mg Khơng có nghiên cứu nghiên cứu   2.4 Chỉ định Lợi tiểu quai thuốc lợi tiểu tác dụng mạnh nhất, hiệu nhất, thường lựa chọn để giảm triệu chứng bệnh nhân bị phù suy tim sung huyết, xơ gan hội chứng thận hư Bệnh thận Bệnh thận làm giảm tác dụng thuốc lợi tiểu dùng liều thơng thường, cần phải dùng liều lớn để đạt tác dụng lợi tiểu mong muốn Có thể thực cách tăng dần liều thuốc lợi tiểu quai xác định liều hiệu đến đạt liều tối đa thuốc (Bảng 4.2) Có thể thử truyền liên tục liều ngắt quãng không đủ tác dụng Tuy nhiên, trước truyền liên tục nên dùng liều nạp trước để giảm thời gian đạt nồng độ ổn định máu Tốc độ truyền liên tục xác định dựa chức thận Bệnh nhân không đạt mục tiêu thải natri sử dụng liều tối đa lợi tiểu quai cải thiện nhờ việc sử dụng kết hợp thuốc lợi tiểu khác Chiến lược gọi phong tỏa vị trí cầu thận hay phong tỏa nephron (Bảng 4.3) theo chế khác bổ sung tăng cường tác dụng cho Thứ nhất, thời gian bán thải dài thuốc tác động ống lượn xa làm giảm tác dụng việc thải natri với thuốc lợi tiểu quai tác dụng ngắn Thứ hai, sử dụng lâu dài thuốc lợi tiểu quai gây phì đại tế bào đoạn xa, tăng cường tái hấp thu natri vị trí làm giảm tác dụng thuốc Khơng có  nghiên cứu   Bảng 4.3 Cân nhắc sử dụng thuốc lợi tiểu bệnh thận lâm sàng Tình trạng lâm sàng Giải pháp Kháng lợi tiểu (xem mục 9) Bệnh thận (giảm nồng độ thuốc lợi tiểu vị trí tác dụng) Hội chứng thận hư (giảm đáp ứng thận tăng liên kết lợi tiểu với albumin có nước tiểu làm giảm việc đưa thuốc đến vị trí tác dụng) Sử dụng liều lượng lớn hơn; tăng tần suất sử dụng truyền liên tục Hãy thử phong tỏa nephron (tức là, thêm thuốc tác dụng vị trí xa thiazide ) Cần liều đủ cao để đạt đến ngưỡng lợi tiểu  Tăng khả dùng liều hiệu quả; đồng thời kiểm soát nồng độ albumin Vẫn xuất protein niệu ức chế tối đa hệ renin-angiotensinaldosterone Thêm thuốc kháng aldosterone Tăng huyết áp bệnh thận mạn tính Lợi tiểu quai (thường hai lần ngày trừ torsemide) ưu tiên mức lọc cầu thận ≤ 40 mL/phút/1,73m2 Suy tim sung huyết Thuốc lợi tiểu quai định cho bệnh nhân suy tim có ứ trệ muối, nước giúp làm giảm triệu chứng suy tim với mức độ I mức chứng C theo khuyến cáo ACC/AHA 2013 Ba biểu lâm sàng tình trạng q tải thể tích bệnh nhân suy tim sung huyết phổi, phù ngoại biên tăng áp lực tĩnh mạch cảnh.  Thuốc lợi tiểu tiêm tĩnh mạch (dưới dạng bolus truyền liên tục) mạnh liều uống tương đương sử dụng cho bệnh không ổn định bệnh nhân nặng Liều khởi đầu chỉnh liều:  Liều bolus tiêm tĩnh mạch ban đầu thông thường 20 – 40 mg gấp 2,5 lần liều uống không hiệu trước đó; khơng có đáp ứng, lặp lại sau 2h với liều gấp đôi, cần đến liều tối đa Ở bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường, liều tiêm tĩnh mạch tối đa thường 40 – 80 mg furosemide, 20 – 40 mg torsemide, – mg bumetanide Bệnh nhân suy thận cần liều bolus tối đa cao tới 160 – 200 mg furosemide, 100 – 200 mg torsemide – mg bumetanide.  Đối với bệnh nhân suy tim mạn tính, liều bắt đầu uống thông thường 20 – 40 mg furosemide Nếu bệnh nhân không đáp ứng với liều ban đầu, nên tăng liều thay dùng liều hai lần ngày Nếu có đáp ứng tốt ngắn, cần dùng thuốc thường xuyên Liều tối đa lần furosemide uống 40 – 80 mg cho bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường Ở bệnh nhân bị suy thận, dùng liều tối đa cao 160 – 200 mg furosemide (liều tối đa ngày 600 mg) Torsemide bumetanide hấp thu nhiều furosemide Liều uống ban đầu thông thường torsemide – 10 mg với liều tối đa lần 100 mg (liều tối đa ngày 200 mg) Liều bumetanide ban đầu thông thường 0,5 – 1,0 mg với liều tối đa lần mg (liều tối đa ngày 10 mg).  Bệnh nhân bị phù nề kéo dài không đáp ứng điều trị thuốc lợi tiểu đường uống tiêm tĩnh mạch nên cân nhắc chuyển sang dùng thuốc lợi tiểu quai đường uống hấp thu cao (ví dụ: torsemide bumetanide thay cho furosemide) sử dụng liều cao furosemide đường uống, truyền tĩnh mạch liên tục nên bổ sung thuốc lợi tiểu loại thiazide sử dụng thuốc đối kháng aldosterone (spironolactone eplerenone).  Khi dùng thuốc lợi tiểu khơng đáp ứng, sử dụng lọc máu để loại bỏ dịch thừa.  2.5 Chống định Quá mẫn cảm với furosemide, bumetanide torsemide Hơn mê Tình trạng rối loạn điện giải nặng, hạ kali máu, nước hạ huyết áp Thận trọng dùng với phụ nữ có thai 2.6 Liều dùng Nguyên tắc chung: Tác dụng thuốc lợi tiểu quai phụ thuộc vào liều (hình 4.1 bảng 4.2): Khơng có tác dụng lợi tiểu với liều thấp (nghĩa liều thấp liều khởi đầu thông thường) Tăng tác dụng lợi tiểu dùng liều cao Liều hiệu tối đa đạt nồng độ huyết tương cao không tạo thêm lợi tiểu Liều hiệu tối đa cao bệnh nhân bị suy thận Liều cao liều hiệu tối đa sử dụng Tuy nhiên, không nên vượt liều tối đa ngày khuyến nghị tăng nguy độc tính (đặc biệt độc tính lên tai, khơng hồi phục).  Tất thuốc lợi tiểu quai tạo phản ứng giống dùng với liều phù hợp Khi chức thận bình thường, liều furosemide 40 mg xấp xỉ mg bumetanide 20 mg torsemide Ở bệnh nhân bị suy giảm chức thận, tỷ lệ liều bình thường furosemide-bumetanide giảm từ 40:1 xuống xấp xỉ 20:1 tăng độ thải bumetanide bệnh nhân Sinh khả dụng torsemide bumetanide đường uống cao Do đó, liều uống tiêm tĩnh mạch thuốc có tác dụng gần Ngược lại, sinh khả dụng furosemide uống tiêm tĩnh mạch khác nhau; đối tượng bình thường, sinh khả dụng đường uống khoảng 50%   Liều khởi đầu: – Liều khởi đầu lợi tiểu quai điển hình thay đổi tùy theo ngun nhân gây phù có kèm theo hay khơng suy giảm chức thận (bảng 4.2) – Ở người không bị phù, liều khởi đầu 10 mg furosemide (0,25 mg bumetanide mg torsemide) – Bệnh nhân bị phù cần liều cao để đạt tác dụng lợi tiểu Ví dụ, liều khởi đầu furosemide 20 mg lần hai lần ngày bệnh nhân suy tim (5 mg torsemide 0,5 mg bumetanide hai lần ngày) 40 mg lần hai lần ngày bệnh nhân mắc hội chứng thận hư (20 mg torsemide mg bumetanide hai lần ngày) Những liều khởi đầu cao cần thiết bệnh nhân thường có mức độ giảm tưới máu thận khác làm giảm việc truyền thuốc đến thận tăng hoạt động chế khác giữ natri hệ thống reninangiotensin-aldosterone Liều hiệu tối đa – thường định nghĩa liều đạt tốc độ tiết natri tối đa, dùng liều cao không gây lợi tiểu Liều khác bệnh nhân suy tim, xơ gan, hội chứng thận hư giảm mức lọc cầu thận (bảng 4.2) Ở người không bị phù, tác dụng tối đa với 40 mg furosemide tiêm tĩnh mạch (tương đương với 15 20 mg torsemide mg bumetanide) Tuy nhiên, cần liều hiệu tối đa cao bệnh nhân bị suy tim, xơ gan, hội chứng thận hư suy giảm chức thận nhiều yếu tố sau: Giảm lưu lượng máu đến thận làm giảm lượng thuốc đến thận Kích hoạt hệ thống renin-angiotensin hệ thần kinh giao cảm gây tăng tái hấp thu natri Mức lọc cầu thận giảm, có liên quan đến việc giảm tiết thuốc lợi tiểu quai ống lượn gần, dẫn đến việc giữ lại anion cạnh tranh suy thận Trong bệnh thận mạn tính, việc điều chỉnh liều cao GFR giảm Trong suy thận mức độ vừa (nghĩa GFR > 30 mL/phút/1,73m2), liều hiệu tối đa khoảng 80 mg furosemide tiêm tĩnh mạch, – mg bumetanide, 20 – 50 mg torsemide Trong suy thận mạn mức độ nặng (nghĩa GFR ước tính < 30 mL/phút/1,73m2), liều hiệu tối đa khoảng 200 mg furosemide tiêm tĩnh mạch, – 10 mg bumetanide, 50 – 100 mg torsemide Trường hợp thiểu niệu tổn thương thận cấp, liều lợi tiểu điều chỉnh lên tới 500 mg furosemide tiêm tĩnh mạch liều tương đương torsemide bumetanide Liều tối đa khuyến nghị ngày: Mặc dù liều hiệu tối đa thường đủ để đạt thành công điều trị liều cao khuyến nghị số hướng dẫn để tăng tiết natri niệu Tuy nhiên, để tránh độc tính, liều dùng khơng vượt q “liều khuyến cáo tối đa ngày” (bảng 4.2) 2.7 Tác dụng không mong muốn Tác dụng mức thuốc lợi tiểu: hạ kali máu, nhiễm kiềm chuyển hóa, hạ huyết áp, tăng natri niệu mức… Quá mẫn hay xảy bệnh nhân có tiền sử dị ứng với thuốc kháng sinh Nhiễm độc tai bị thoáng qua (thường kéo dài từ 30 phút – 24h) điếc vĩnh viễn Nhiễm độc tai chủ yếu xảy điều trị đường tĩnh mạch liều cao, ví dụ: liều furosemide 240 mg/h liều thấp bệnh nhân suy chức thận sử dụng đồng thời thuốc gây độc khác nhóm thuốc aminoglycoside Các phản ứng bất lợi khác: mệt, tụt huyết áp tư thế, ngất, nhạy cảm da, viêm thận kẽ, ù tai, nhiễm độc tai, điếc Các tác dụng bất lợi dùng liều cao: đau cơ, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu, chán ăn, tiêu chảy, táo bón, mày đay, viêm bàng quang, phù phổi, viêm mạch hoại tử, mờ mắt,…   THUỐC LỢI TIỂU THIAZIDE 3.1 Giới thiệu chung Trong phát triển chất ức chế anhydrase carbonic, nhà nghiên cứu tình cờ phát chlorothiazide Chlorothiazide khám phá tình cờ qua chế làm tăng tiết clorua Chlorothiazide nhanh chóng sử dụng lâm sàng vào năm 1957, đánh dấu khởi đầu liệu pháp lợi tiểu đường uống hiệu 3.2 Cơ chế tác dụng Cơ chế hoạt động thiazide tác động vào q trình vận chuyển chủ động Na+Cl–, nằm màng tế bào đoạn đầu ống lượn xa Việc tăng nồng độ natri ống góp làm tăng trao đổi với kali, dẫn đến giảm kali máu Sự tiết magie tăng lên sử dụng thiazide Vì tái hấp thu Na+Cl– bình thường ống lượn xa góp phần làm lỗng dịch ống, thiazide làm suy giảm khả pha loãng thận bảo tồn chế cô đặc nước tiểu 3.3 Dược động học dược lực học a Dược động học Tất thiazide hấp thu qua đường uống, tích phân phối lớn trọng lượng phân tử tương ứng liên kết chủ yếu với protein huyết tương Cũng thuốc lợi tiểu quai, thiazide phải tiết tích cực vào ống lượn gần để gắn với vị trí tác dụng chúng, chúng liên kết với protein trọng lượng cao nên qua cầu thận cách hạn chế Thời gian bắt đầu tác dụng thiazide khoảng – 3h sau dùng, đạt đỉnh từ – 6h, với hiệu thải natri giảm dần sau 6h hầu hết thuốc, ngoại trừ chlorthalidone Có thay đổi đáng kể chuyển hóa, sinh khả dụng thời gian bán thải thiazide lên tới  60 – 70%  Dùng với thức ăn giúp tăng cường hấp thu thuốc nên hấp thu khó khăn uống thuốc lúc đói Bảng 4.4: Thuốc lợi tiểu thiazide giống thiazide (indapamide) Thuốc Liều ngày  Sinh khả dụng (%) Vd (L/kg) Gắn protein (%) Chuyển hóa Thời gian bán thải (h) Thời gian thải natri (h) Chlorothiazide 125– 500 mg 1-2 lần/24h 1530 70 r (100%) 1,52,5 6-12 Hydrochlorothiazide 12,5– 50 mg lần/24h 6070 2,5 40 r (100%) 3-10 6-12 Bendro umethiazide 2,5-5 mg     lần/24h 90 1-1,5 94 2-5 1824 Chlorthalidone* 12,5-25 mg lần/24h 65 3-13 99 r (65%) 5060 2472 Metolazone* 2,5-10 mg   lần/24h 65 113 (tất cả) 95 r (80%) 814 1224 Indapamide 1,25-5 mg lần/24h 7179 25 (tất cả) 75 18 2436 r (30%), M (70%) M (70%), r (5%) r: Bài tiết qua thận dạng ban đầu; M: Chuyển hóa gan; Vd: Thể tích phân bố;  Một số thiazide chuyển hóa gan, ví dụ: bentro- umethiazide, polythiazide, methyclothiazide, indapamide, loại khác tiết gần hồn tồn nước tiểu, ví dụ: chlorothiazide, hydrochlorothiazide Chuyển hóa chlorthalidone metolazone theo hai chế, chủ yếu thận (50-80%), phần nhỏ qua mật (10%).  Lợi thuốc thiazide thời gian tác dụng dài (tối thiểu -12h) Cơ chế yếu tố định tác dụng chúng thuốc điều trị tăng huyết áp Chlorthalidone đặc biệt so với thiazide khác nhờ có thời gian tác dụng dài, thời gian bán hủy trung bình từ 50 – 60h Thuốc phân bố rộng thiazide khác, với ≥ 99% thuốc gắn với anhydrase carbonic hồng cầu Trên thực tế, hồng cầu nơi dự trữ cho phép dịng thuốc quay trở lại máu, từ trì tác dụng lợi tiểu mức độ thấp ổn định b Dược lực học Lợi tiểu thiazide có khác biệt hiệu liều thấp liều tối đa Mặc dù chất khác khác liều điều trị hiệu có tương đương số thuốc riêng lẻ để đạt đáp ứng điều trị tối đa Hiệu hạ huyết áp thiazide không mang lại trực tiếp từ tác dụng lợi tiểu nhiều, mà tác dụng chủ yếu thay đổi huyết động lâu dài kèm Những thay đổi huyết động gây mức độ lợi tiểu cố định kéo dài Tác động lên huyết động thiazide tách thành giai đoạn cấp tính (1-2 tuần) mạn tính (vài tháng) Trong giai đoạn cấp tính, hạ huyết áp ban đầu cho giảm thể tích dịch ngoại bào giảm thể tích lịng mạch Với việc sử dụng lâu dài, ảnh hưởng đến thể tích huyết tương cung lượng tim giảm dần trở mức gần bình thường, đó, lý giải thuyết phục cho việc tác dụng lâu dài thiazide việc hạ huyết áp giảm tồn sức cản ngoại biên tình trạng giảm thể tích tuần hồn kéo dài 3.4 Bằng chứng lâm sàng  Thuốc lợi tiểu thuốc thiếu điều trị tăng huyết áp nhiều năm qua, thiazide ưa thích điều trị tăng huyết áp mạn tính Cân nhắc điều trị chung chứng lâm sàng Các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng 40 năm qua gần 50.000 bệnh nhân cho thấy hạ huyết áp thuốc lợi tiểu dẫn đến giảm biến cố tim mạch Kết hợp phân tích tổng hợp tổng quan hệ thống cho thấy điều trị thuốc lợi tiểu thiazide làm giảm tỷ lệ suy tim 41 – 49%, đột quỵ khoảng 29-38%, bệnh tim mạch vành 1421% tỷ lệ tử vong chung 10-11% so với giả dược Kết nghiên cứu sở cho khuyến cáo điều trị chung nhiều quốc gia ủng hộ thiazide thuốc tảng điều trị cho bệnh nhân tăng huyết áp Hiệu lợi tiểu thiazide việc giảm biến cố tim mạch liên quan đến tăng huyết áp thường coi tác dụng chung nhóm, khơng có nghiên cứu so sánh trực tiếp thuốc nhóm Trên sở làm giảm biến cố tim mạch nghiên cứu, việc sử dụng chlorthalidone thường khuyên dùng, thuốc lợi tiểu thiazide khác (đặc biệt dựa hydrochlorothiazide) mang lại lợi ích thử nghiệm lâm sàng   Một vài thử nghiệm với hydrochlorothiazide làm giảm biến cố bệnh tim mạch sử dụng liều cao (≥25-50 mg/24h) so với sử dụng phổ biến nay, chế độ điều trị liều thấp sử dụng lâm sàng ngày cho Nguyên nhân khác biệt chưa giải thích Hiện nay, người ta thấy chlorthalidone mạnh gấp 1,5 lần so với hydrochlorothiazide, đánh giá liên quan đến liều cần thiết để đạt mức giảm tích tuần hồn định Thuốc lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like): Chlorthalidone indapamide thuốc lợi tiểu giống thiazide thường sử dụng, thuốc hạ huyết áp mạnh đáng kể so với hydrochlorothiazide Trong phân tích tổng hợp 14 thử nghiệm so sánh việc giảm huyết áp với ba mức liều hydrochlorothiazide (thấp, trung bình, cao) với mức liều tương tự thuốc lợi tiểu giống thiazide, giảm huyết áp tâm thu cao với chlorthalidone indapamide (tương ứng 3,6 5,1 mmHg) Trong thử nghiệm tăng huyết áp người cao tuổi, điều trị indapamide giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong đột quỵ 39%, giảm 21% tỷ lệ tử vong nguyên nhân giảm 64% tỷ lệ suy tim Một điểm khác biệt quan trọng thời gian tác dụng chlorthalidone indapamide dài (24h trở lên so với – 12h với hydrochlorothiazide) (bảng 4.4) 3.5 Chỉ định dùng thuốc lợi tiểu thiazide Thuốc lợi tiểu thiazide định điều trị tăng huyết áp với mức độ I mức chứng A theo khuyến cáo ESC/ESH 2019 Lợi tiểu thiazide làm giảm huyết áp tâm thu khoảng 10-15 mmHg, làm giảm huyết áp tâm trương từ – 10 mmHg Người đáp ứng với thiazide thường có nồng độ renin thấp hay bị tăng huyết áp dung nạp nhiều muối người già, người da đen tình trạng tăng thể tích tuần hồn béo phì Thiazide kết hợp hiệu với hầu hết thuốc điều trị tăng huyết áp khác để đạt hiệu tốt Sự khác hiệu đơn trị với thuốc ức chế men chuyển chẹn thụ thể chủng tộc (thường người da đen không đáp ứng tốt với đơn trị liệu với thuốc này) giảm điều trị kết hợp thiazide Lợi tiểu thiazide thường hiệu mức lọc cầu thận giảm xuống 40 mL/phút/1,73m2 thuốc chuyển đến vị trí tác dụng ống lượn xa Liều cao lợi tiểu thiazide chứng minh gây tác dụng lợi tiểu bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính việc tăng liều thiazide thường khó áp dụng có nguy tác dụng khơng mong muốn chuyển hóa điện giải Có chứng gần cho thấy chlorthalidone giữ hiệu bệnh nhân tăng huyết áp khó kiểm sốt Ở bệnh thận mạn tính kèm tăng huyết áp, thuốc lợi tiểu quai ưu tiên thường dùng hai ba lần ngày để trì hiệu Metolazone giữ hiệu bệnh nhân suy thận lợi tiểu khác bị kháng Nó có hấp thu chậm tiết lúc, đó, khả dụng sinh học cao thiazide Metolazone dành riêng kết hợp với thuốc lợi tiểu quai bệnh nhân bị tải thể tích Thuốc thường dùng ngày thời gian ngắn (3-5 ngày) để đạt hiệu thải dịch, sau giảm xuống khoảng ba lần tuần Lựa chọn thuốc lợi tiểu giống thiazide thiazide: Các nghiên cứu cho thuốc lợi tiểu giống thiazide (như chlorthalidone 12,5 – 25 mg/24h) ưu tiên so với thuốc lợi tiểu loại thiazide Tuy nhiên, lựa chọn thay đổi theo lâm sàng: Ở hầu hết bệnh nhân trước không điều trị thuốc lợi tiểu thiazide, 12,5 – 25 mg/24h chlorthalidone 1,25 – mg/24h indapamide thay hydrochlorothiazide Tuy nhiên, số bệnh nhân lớn tuổi có huyết áp cao 10mmHg so với huyết áp mục tiêu, hydrochlorothiazide liều thấp lựa chọn hợp lý Những bệnh nhân điều trị hydrochlorothiazide liều thấp chưa đạt mức huyết áp mục tiêu chuyển sang chlorthalidone indapamide 3.6 Chống định Mức lọc cầu thận < 10 mL/phút Quá mẫn với thuốc Bệnh nhân cho bú 3.7 Liều dùng Hình 4.3: Tác dụng huyết động thiazide theo thời gian (Nguồn: Gurpreet S Wander, K K Pareek (2016) Medicine Update 2016 (Progress in Medicine 2016) 26e) Khoảng 50% bệnh nhân đáp ứng liều ban đầu, với liều nhỏ Tăng liều hydrochlorothiazide lên 25 mg/24h tăng thêm khoảng 20% cho người dung nạp thuốc, mức 50 mg/24h 80- 90% số người đo thấy giảm huyết áp, dùng liều 50 mg/24h dẫn đến nguy hạ kali máu cao (50% cao hơn) việc bổ sung kali dùng chung với thuốc lợi tiểu giữ kali cần thiết Vì vậy, thường khơng dùng q 25 mg/24h, việc tăng liều tới 50 mg/24h nên xem xét số bệnh nhân bị tăng huyết áp kháng thuốc   3.8 Tác dụng không mong muốn tương tác thuốc Giảm Na+ , K+ , Cl–  và Mg2+ /máu, gây mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, chuột rút Tăng acid uric máu ( điều trị probenecid) Làm nặng thêm tiểu đường ( chế chưa biết rõ) Một số tác giả thấy thiazide ức chế giải phóng insulin, làm tăng tiết catecholamin dẫn đến tăng đường huyết Dị ứng Tương tác thuốc Làm giảm tác dụng thuốc thải trừ acid uric Làm tăng tác dụng glycoside trợ tim Tác dụng lợi tiểu bị giảm dùng chung với NSAIDs, tăng nguy hạ kali máu dùng chung với amphotericin B corticoid   THUỐC ỨC CHẾ CARBONIC ANHYDRASE 4.1 Cơ chế tác dụng Carbonic anhydrase enzyme có mặt nhiều tế bào biểu mô ống lượn gần (hình 4.1), có tác dụng xúc tác khử nước H2CO3 thành CO2 màng tế bào tái hydrat hóa CO2 thành H2CO3 bào tương Bằng cách ức chế carbonic anhydrase, thuốc làm giảm tái hấp thu NaHCO3 gây lợi tiểu.  Với phát triển thuốc lợi tiểu hơn, chất ức chế carbonic anhydrase sử dụng làm thuốc lợi tiểu, chúng có số ứng dụng cụ thể thảo luận Thuốc ức chế carbonic anhydrase điển hình acetazolamide (biệt dược Diamox Acetazolamide) 4.2 Dược động học dược lực học Các chất ức chế carbonic anhydrase hấp thu tốt sau uống Tăng pH nước tiểu thải HCO3− thể rõ vòng 30 phút, tối đa sau 2h tồn 12h sau uống liều Bài tiết thuốc chủ yếu đoạn S2 ống lượn gần Do đó, cần phải giảm liều thuốc suy thận Ức chế hoạt động carbonic anhydrase làm suy giảm đáng kể tái hấp thu HCO3− ống lượn gần Ở liều ức chế tối đa, 85% khả tái hấp thu HCO3− bề mặt ống lượn gần bị ức chế Một lượng HCO3− hấp thụ vị trí khác nephron chế độc lập với carbonic anhydrase, vậy, hiệu tổng thể liều acetazolamide tối đa ức chế khoảng 45% tái hấp thu toàn HCO3 thận Tuy nhiên, ức chế anhydrase carbonic gây HCO3− đáng kể nhiễm toan chuyển hóa tăng clo máu (Bảng 4.1) Bởi HCO3− giảm dịch lọc cầu thận thực tế thiếu hụt HCO3− dẫn đến tái hấp thu NaCl tăng cường phần lại nephron, hiệu lợi tiểu acetazolamide giảm đáng kể sau sử dụng vài ngày Hiện nay, ứng dụng lâm sàng acetazolamide liên quan đến vận chuyển HCO3− phụ thuộc carbonic anhydrase chất lỏng vị trí khác ngồi thận Cơ thể mi mắt tiết HCO3− từ máu vào thủy dịch Tương tự vậy, hình thành dịch não tủy đám rối màng nhện liên quan đến tiết HCO3− Các trình làm giảm HCO3− máu (ngược lại với trình ống lượn gần) chúng bị ức chế tương tự chất ức chế carbonic anhydrase 4.3 Chỉ định lâm sàng liều dùng a.  Suy tim nặng có nhiễm kiềm chuyển hóa  Nhiễm kiềm chuyển hóa thường điều trị cách điều chỉnh nồng độ K+ thể tích dịch nội mạch Tuy nhiên, bổ sung dịch nội mạch chống định bệnh nhân suy tim nặng Trong trường hợp này, acetazolamide có ích ngồi tác dụng giảm tình trạng nhiễm kiềm, loại thuốc lợi tiểu cịn góp phần giảm tải thể tích Acetazolamid cịn định điều trị nhiễm kiềm chuyển hóa sau nhiễm toan hơ hấp Liều dùng: Acetazolamide 250 – 375 mg × lần/24h, phối hợp thuốc lợi tiểu khác b Bệnh tăng nhãn áp Việc giảm hình thành thủy dịch chất ức chế carbonic anhydrase làm giảm nhãn áp Tác dụng có giá trị điều trị bệnh tăng nhãn áp số bệnh nhân, làm cho trở thành định phổ biến chất ức chế carbonic anhydrase.  Liều dùng: Acetazolamide 250 mg x – lần/24h Hiện có thuốc dùng chỗ, làm giảm nhãn áp mà không gây tác động lên thận toàn thân (dorzolamide, brinzolamide) c Kiềm hóa nước tiểu Acid uric cystine thường khơng hịa tan tạo thành sỏi nước tiểu có tính acid Do đó, bệnh cystine niệu, tăng cường khả hịa tan cystine cách tăng pH nước tiểu lên 7-7,5 sử dụng chất ức chế carbonic anhydrase Trong trường hợp sỏi acid uric, pH cần tăng lên đến 6-6,5 có tác dụng hồ tan Khi không bổ sung HCO3−, tác dụng acetazolamide kéo dài 2-3 ngày, điều trị kéo dài cần có thêm HCO3− đường uống Các thuốc chứng minh có hiệu hạn chế định Liều dùng: thường dùng liều tiêm tĩnh mạch mg/kg để có tác dụng lợi tiểu d Bệnh lý cấp tính thay đổi độ cao Yếu, chóng mặt, ngủ, nhức đầu buồn nơn xảy du khách leo núi nhanh chóng lên đến độ cao 3000 m Các triệu chứng thường nhẹ kéo dài vài ngày Các trường hợp nghiêm trọng hơn, phù phổi tiến triển nhanh phù não gây đe dọa tính mạng Bằng cách giảm hình thành dịch não tủy cách giảm độ pH dịch não tủy não, acetazolamide làm tăng thơng khí làm giảm triệu chứng bệnh thay đổi độ cao Việc gây toan nhẹ hệ thần kinh trung ương hữu ích điều trị ngừng thở ngủ Liều dùng: Dự phòng acetazolamide 125 mg x lần/24h trước leo độ cao ngày ngày Điều trị: Acetazolamide 125 mg x lần/24h e Công dụng khác Các chất ức chế carbonic anhydrase sử dụng làm thuốc bổ trợ điều trị động kinh số dạng liệt chu kỳ hạ kali máu Chúng hữu dụng điều trị bệnh nhân bị rò dịch não tủy (do khối u chấn thương đầu, thường vơ căn) Bằng cách làm giảm tốc độ hình thành dịch não tủy áp lực nội sọ, chất ức chế carbonic anhydrase làm chậm đáng kể tốc độ rò rỉ dịch não tuỷ Chúng làm tăng tiết phosphate nước tiểu tăng phospho máu nặng Acetazolamide có vai trị điều trị bệnh Meniere, bệnh đái tháo nhạt thận, tăng áp lực nội sọ vô hội chứng Kleine-Levin (những đợt ngủ nhiều bất thường nhận thức hành vi) Liều dùng : Acetazolamide – 30 mg/kg/24h chia thành – lần Bảng 4.5: Những thay đổi điện giải niệu pH thể theo đáp ứng với thuốc lợi tiểu Nhóm Điện giải niệu NaCl NaHCO3 K+ Ức chế carbonic anhydrase + +++ + Lợi tiểu quai ++++ + Thiazide ++ + + Phối hợp lợi tiểu quai thiazide +++++ + ++ Lợi tiểu giữ kali + + – pH thể   4.4 Chống định Xơ gan: Thuốc ức chế carbonic anhydrase gây kiềm hóa nước tiểu làm giảm tiết NH4 (bằng cách chuyển đổi thành NH3 nhanh chóng tái hấp thu) làm tăng amoniac máu gây bệnh não gan bệnh nhân xơ gan 4.5 Tác dụng không mong muốn Nhiễm toan chuyển hóa tăng clo máu Nhiễm toan kết việc giảm mạn tính kho dự trữ HCO3– thể chất ức chế carbonic anhydrase giới hạn hiệu lợi tiểu thuốc ngày Không giống tác dụng lợi tiểu, nhiễm toan kéo dài đến thuốc tiếp tục sử dụng Sỏi thận Tăng phosphat tăng canxi niệu xảy q trình bicarbonat hóa nước tiểu Bài tiết yếu tố hịa tan qua thận (ví dụ, citrate) suy giảm sử dụng thuốc mạn tính Muối canxi photphat tương đối khơng hịa tan pH kiềm, có nghĩa tiềm hình thành sỏi thận từ muối gia tăng Giảm kali máu Giảm kali máu gây kali thận Mất kali xảy tăng Na+ đến ống góp (với HCO3-) tái hấp thu phần, làm tăng điện âm lòng ống thận tăng cường tiết K+ Hiệu ứng chống lại cách sử dụng đồng thời kali clorua uống thuốc lợi tiểu giữ K+.  Ngoài gây kali, thuốc ức chế carbonic anhydrase dẫn đến phospho, chí giảm phosphate máu gây triệu chứng Do đó, kali huyết phospho huyết nên theo dõi bệnh nhân điều trị mạn tính với thuốc Tác dụng không mong muốn khác Buồn ngủ dị cảm phổ biến sau dùng liều cao acetazolamide Các thuốc ức chế carbonic anhydrase tích lũy bệnh nhân suy thận, dẫn đến độc tính hệ thần kinh Phản ứng mẫn (sốt, phát ban, ức chế tủy xương, viêm thận kẽ) xảy   THUỐC ỨC CHẾ ĐỒNG VẬN CHUYỂN NATRI/GLUCOSE (SGLT2) 5.1 Cơ chế tác dụng Ở người bình thường, ống lượn gần tái hấp thu tất glucose lọc cầu thận Khoảng 90% trình tái hấp thu glucose xảy protein có tên SGLT2 Đây protein ống lượn gần cho phép vận chuyển glucose qua màng bào tương với natri Ức chế kênh vận chuyển thuốc dẫn đến tiết khoảng 30-50% lượng glucose lọc Mặc dù kênh đồng vận natri/glucose ống lượn gần biết từ lâu thuốc ức chế kênh nghiên cứu phát triển thời gian gần đây.  Ba thuốc ức chế SGLT2: dapagli ozin, canagli ozin, empagli ozin đưa vào hướng dẫn điều trị sử dụng lâm sàng Tuy thuốc ức chế nhóm SGLT2 xếp vào nhóm thuốc điều trị đái tháo đường chế tác dụng đồng thời thải đường thải natri gây lợi tiểu nên gây có tác dụng giảm cân hạ huyết áp 5.2 Dược động học dược lực học Các chất ức chế SGLT2 hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa Thời gian bán thải dapagli ozin 10-12h, tới 70% liều thuốc tiết qua nước tiểu dạng 3-Oglucuronide (chỉ khoảng 2% thuốc tiết dạng không đổi qua nước tiểu) Mặc dù nồng độ thuốc cao bệnh nhân suy thận nặng, tiết glucose nước tiểu giảm bệnh thận mạn tính xấu Liều canagli ozin khuyến cáo không vượt 100 mg/24h với MLCT ước tính từ 45-59 mL/phút Thuốc không khuyên dùng bệnh nhân suy thận nặng bệnh gan tiến triển Tương tác thuốc cần cân nhắc sử dụng loại thuốc Ví dụ, dùng đồng thời rifampicin làm giảm tác dụng dapagli ozin khoảng 22% 5.3 Chỉ định  Hiện tại, định loại thuốc cho bệnh đái tháo đường type Hiện thuốc hiệp Hội tim mạch Mỹ châu Âu 2018 khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường có bệnh lý mạch máu xơ vữa nhằm làm giảm biến cố tim mạch Các thuốc ức chế SGLT2 làm giảm HbA1C 0,5-1%, tương tự thuốc hạ đường huyết uống khác.  Các thuốc ức chế SGLT2 có số tác dụng khác ghi nhận, thuốc gây giảm cân trung bình 3,2 kg so với mức tăng 1,2 kg glipizide Một phần số tác dụng lợi tiểu, dù tác dụng lợi tiểu nhóm SGLT2 thường yếu Các thuốc ức chế SGLT2 gây giảm huyết áp tâm thu trung bình 5,1 mmHg, so với mức tăng huyết áp tâm thu khoảng mmHg sau bắt đầu uống sitagliptin.  Trong nghiên cứu ipragli ozin thuốc ức chế SGLT2 sử dụng Nhật cho thấy, ipragli ozin làm tăng lượng nước tiểu từ ngày đến ngày giảm 0,7 kg trọng lượng thể ngày thứ ba so với ngày đầu Cả tiết natri kali nước tiểu tăng sử dụng ipragli ozin nồng độ huyết hai chất điện giải ổn định Vì vậy, tác dụng phần việc giảm cân tác dụng lợi tiểu thuốc.  5.4 Chống định Thuốc không sử dụng cho bệnh nhân đái tháo đường type có tình trạng nhiễm toan ceton   ... rối loạn nhịp tim, thuốc chẹn kênh canxi ứng dụng rộng rãi thực hành lâm sàng trở thành nhóm thuốc tảng lĩnh vực tim mạch học.  Hình 3.1 Albrecht Fleckenstein (1917-1992), cha đẻ thuốc chẹn kênh... phục qua thử nghiệm lâm sàng nhiều đối tượng bệnh lý tim mạch suy tim, bệnh lý động mạch vành, rối loạn nhịp tim? ?? cho thấy vai trò to lớn thiếu thuốc chẹn beta kỷ nguyên tim mạch đại.  Hình 1.1:... inhibitors), gọi tắt thuốc ức chế men chuyển, tác dụng trực tiếp lên hệ RAA, nhóm thuốc quan trọng mà bác sĩ lâm sàng cần nắm rõ thực hành điều trị bệnh tim mạch.    PHÂN LOẠI 2.1 Ba nhóm thuốc ức chế