ĐỀ CƯƠNG dược ĐỘNG học (ĐÁP ÁN)

ĐỀ cương dược động học GIỚI HẠN ÔN TẬP DƯỢC ĐỘNG HỌC LỚP D116 K9Phần 1: Lý thuyếtCâu 1: Trình bày các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng tế bào.Trả lời:Cơ chế khuếch tán thụ độngNguyên lý cơ bản: Với các chất có bản chất acid yếu hoặc base yếu, khả năng khuếch tán phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) tuân theo phương trình Henderson – Hasselbach: Với các acid yếu : pKa=pH+lg phân tửion Với các base yếu:pKa=pH+lg ionphân tử Theo phương trình:Các chất có bản chất acid yếu nếu muốn hấp thu tốt cần môi trường có pH nhỏ hơn pKa nhưng nếu muốn bài xuất tốt lại cân môi trường có pH lơn hơn pKa. Các chất có bản chất base yếu nếu muốn hấp thu tốt cần môi trường có pH lớn hơn pKa nhưng nếu muốn bài xuất tốt lại cân môi trường có pH nhỏ pKa. Đặc điểmĐây là phương thức vận chuyển chính.Theo gradient nồng độ nghĩa là chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nới có nồng độ thấp.Không cần năng lượng, không cần chất mang, không đặc hiệu, không bão hòa, không cạnh tranh. Điều kiệnHệ số lipidnước cao:Tan trong nước để tiếp cận được màng.Tan trong lipid để qua được lớp phospholipid kép.Ở dạng tự do không liên kết với protein huyết tươngDạng không ion hóa (phân tử) ở pH môi trường Ứng dụng: Giải độc phenol barbital bằng cách kiềm hóa nước tiểu (truyền tĩnh mạch Natri bicarbonat NaHCO3). LọcĐặc điểm: Thuốc được vận chuyển theo các kênh protein.Điều kiện:Những thuốc vận chuyển theo cơ chế này là những chất tan trong nước.Phân tử lượng nhỏ ( tăng nồng độ thuốc 2-4 lần => gây nguy liều thuốc chẹn Ca++ Câu 3: Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến trình phân bố thuốc Liên kết thuốc với protein huyết tương − Sau vào vịng tuần hồn, phân thuốc liên kết với protein- huyết tương (albumin globulin) Protein coi thuyền chở thuốc khắp thể − Thuốc trạng thái liên kết với protein huyết tương dễ dàng vận chuyển máu − Tuy nhiên, dạng liên kết, thuốc khơng có tác dụng dược lý, dạng tự với có tác dụng dược lý − Tỷ lệ liên kết với protein- huyết tương tùy theo lực thuốc + Những thuốc có tỷ lệ liên kết mạnh > 80% với protein-huyết tương dùng đồng thời có xu hướng đẩy khỏi vị trí liên kết làm nồng độ máu => Tăng tác dụng độc tính VD: aspirin, diazepam, phenytoin, + Những thuốc có ty lệ protein – huyết tương thấp bình thường sinh lý (trẻ em) mắc bệnh làm giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, bệnh thận hư, bệnh xơ gan…), tỷ lê thuốc liên kết bị giảm dẫn => Tăng dạng tự do, tăng độc tính + VD: Uabain, Lithi,… − Các protein huyết tương liên kết với thuốc: + Albumin (bình thường 3,5-5,0 g/dL) liên kết với thuốc có chất acid + Alpha 1-acid glycoprotein (bình thường 0,03=3-0,1 g/dL): Liên kết với hầu hết thuốc có chất bsse + Lipoprotein liên kết với thuốc có chất base − Một số trạng thái bệnh lý dẫn đến thay đổi protein huyết tương − VD: + Ở bệnh nhân xơ gan, bỏng, suy thận,… albumin giảm + Ở bệnh nhân phẫ thuật, chấn thương,… glycoprotein tăng Liên kết thuốc với protein tổ chức − Thuốc vận chuyển vào tổ chức nhờ khả vượt qua hàng rào sinh học, từ thuốc phát huy tác dụng, dự trữ đào thải thể − Tại tổ chức, thuốc gắn vào protein đặc hiệu gọi receptor (thụ thể) − Sau thuốc gắn vào receptor , tạo loại phức: +) Phức hợp có tác dụng dược lý (nghĩa tạo luồng kích thích gây hiệu lực) Đây khâu khởi phát tác dụng chế tác dụng đặc hiệu thuốc xảy nhờ trình +) Phức hợp ngăn cản tác dụng dược lý chất trung gian hóa học có sẵn thể thuốc Độ tưới máu tổ chức quan − Sự phân bố mạch máu quan yếu tố liên quan đến khả phân bố thuốc + Những quan có mạng lưới mạch máu dày, tưới máu nhiều nên lượng thuốc tập trung nhiều tương đương với lượng thuốc huyết tương (trừ não khả cản trở khả thấm hàng rào máu não với số thuốc) ⇨ Thời gian điều trị ngắn VD: Tim, phổi, gan, thận + Ngược lại, quan có mạng lưới mạch máu mỏng, tưới máu nồng độ thuốc quan thấp lượng thuốc huyết tương nhiều ⇨ Thời gian điều trị dài VD: Xương, gân, sụn, móng,… Khả qua màng sinh học tổ chức phân tử thuốc − Quá trình thâm nhập thuốc vào tổ chức bị cản trở bời hàng rào sinh học màng tế bào tổ chức − Để vào dịch não tủy nào, thuốc phải vượt qua rào cản sau + Hàng rào bảo vệ thần kinh trung ương: o Hàng rào máu não o Hàng rào máu-dịch não tủy + Hàng rào bảo vệ gan + Hàng rào bảo vệ tim + Hàng rào bảo vệ tụy − Với hững hàng rào lỏng lèo: gan, thận, tụy tạng, lách … => Việc xâm nhập thuốc thuận lợi − Một số tổ chức lại có hàng rào cản trở nhiều thấm thuốc VD: hàng rào thần kinh trung ương − Khi điều trị bệnh tổ chức khó thấm thuốc, liều thuốc thường cần cao tận dụng đương đưa chỗ VD: Điều trị viêm màng não nhiễm khuẩn G (-) nặng, kháng sinh aminosid tiêm thẳng vào ống sống Câu 4: Trình bày giai đoạn chuyển hóa thuốc qua gan Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc: tuổi, di truyền, suy gan tương tác thuốc * Các giai đoạn chuyển hóa thuốc qua gan: Để xuất thuốc khỏi thể, số thuốc phải trải qua giai đoạn chuyển hóa qua gan Sau bị chuyển hóa, chất tạo thành dạng dễ tan nước nên thuận lợi cho việc xuất qua nước tiểu qua mật Chuyển hóa thuốc qua pha I − Hệ enzym chịu trách nhiệm chuyển hóa thuốc chủ yếu cytocrom P450 − Các phản ứng chính: + Phản ứng oxy hóa + Phản ứng khử + Phản ứng thủy phân − Kết quả: + Trong đa số trường hợp, chất tạo thành giảm hoạt tính + Tuy nhiên có trường hợp chất chuyển hóa có tác dụng dược lý có độc tính cao chất mẹ − VD: + Chất chuyển hóa Meperidin Nor-mepreridin có độc tính gây co giật + Chất chuyển hóa phenacetin paracetamol có tác dụng dược lý hạ sốt, giảm đau Chuyển hóa thuốc qua pha II − Hệ enzym chịu trách nhiệm chuyển hoa thuốc hệ enzym liên hợp: glucuronic, sulfuric, acetic − Các phản ứng chính: phản ứng liên hợp − Kết quả: + Các sản phẩm sau liên hợp trở nên phân cực hơn, dễ tan nước thường xuất theo nước tiểu đổ vào mật ngồi theo phân + Có thuốc trải qua qua trình chuyển hóa phức tạp có sản phẩm chuyển hóa có tác dụng dược lý, tác dụng kéo dài hơn, ảnh hưởng đến gan − Ứng dụng: + Oxazepam, lorazepam lựa chọn làm thuốc an thần cho người cao tuổi chuyển hóa qua pha II nên ảnh hưởng đến chức gan diazepam clodiazepoxid + Loại trừ số thuốc mà sản phẩm chuyển hóa trung gian có độc tính cao thay vào thuốc an tồn :Phenacetin thay paracetamol * Phân tích yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc: tuổi, di truyền, suy gan tương tác thuốc Tuổi − Lứa tuổi có ảnh hưởng đến chuyển hóa gan trẻ nhỏ người cao tuổi hoạt tính men chuyển hóa thuốc gan: + Ở trẻ em: chưa phát đầy đủ + Ở người cao tuổi: bị suy giảm − Nhìn chung, tốc độ chuyển hóa thuốc hai đối tượng chậm tuổi trưởng thành nên: + Kéo dài thời gian tồn dạng thuốc cịn hoạt tính máu + Nếu không hiệu chỉnh lại liều lượng khoảng cách đưa thuốc dễ dẫn đến ngộ độc với số thuốc Di truyền − Yếu tố di truyền thể khả chuyển hóa thuốc liên quan đến chủng tộc + Với số thuốc, khả chuyển hó thuốc người châu Á chậm người châu Âu + Ví dụ: ▪ Một số nghiên cứu nồng độ omeprazol người châu Á cao gấp lần so với người da trắng ▪ Ảnh hưởng di truyền đến typ enzym chuyển hóa thuốc với thuốc chống lao isoniazid nhiều thuốc khác − Đặc điểm cần lưu ý tính liều lượng thuốc khả găọ ADR độc tính Suy gan − Sự tổn thương gan mà nguy hiểm xơ gan làm thay đổi tốc độ chuyển hóa thuốc, dẫn đến tăng độc tính nhiều thuốc − Sự tổn thương chức gan làm suy giảm chức gan dẫn tới: + Giảm khả chuyển hóa thuốc + Giảm sản xuất protein + Giảm khả sản xuất tiết mật − Những biến đổi ảnh hưởng rõ đến xuất thuốc qua gan Tương tác thuốc − Tương tác thuốc gặp phải phối hợp thuốc chuyển hóa qua gan + Các thuốc có hệ số chiết xuất qua gan (E H Hậu kéo dài thời gian bán thải kháng sinh từ 45 phút lên 79 phút ▪ Hiện dùng có nhóm thuốc hiệu + Tránh: ▪ Phối hợp probenecid–nitrofurantoin ▪ Phối hợp probenecid–methotrexat ( probenecid cạnh tranh chất mang thải trừ với nhiều nhóm thuốc khác việc kéo dài thời gian xuất nhiều dẫn đến tăng độc tính) 10 Câu 7: Những thay đổi dược động học bệnh nhân suy giảm chức gan – thận * Những thay đổi dược động học bệnh nhân giảm chức gan Sinh khả dụng (F%) − Sinh khả dụng thuốc tự bị chuyển hóa qua vịng tuần hồn đầu (1st pass) bị thay đổi do: + Sự giảm sút dòng máu qua gan + Sự giảm sút khả chuyển hóa thuốc gan − Hai yếu tố làm giảm tỷ lệ thuốc bị phá hủy qua vòng tuần hoàn đầu (1 st pass) dẫn đến tăng sinh khả dụng thuốc chịu khử hoạt mạnh qua vịng tuần hồn đầu, Ví dụ: propranolol, morphin, nitroglycerin…làm tăng nguy liều − Nguy liều tăng gặp thêm tương tác thuốc giai đoạn chuyển hóa với thuốc gây kìm hãm cytocrom P450 Thể tích phân bố (Vd) − Hậu việc giảm tổng hợp protein gan, có albumin globulin-những hợp phần liên kết thuốc, làm tăng tỷ lệ thuốc dạng tự dẫn đến tăng thể tích phân bố thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao − Thể tích nước dịch ngoại bào tăng có ứ trệ tuần hoàn tinh mạch cửa (đặc biệt xơ gan), điều dẫn đến tăng thể tích phân bố thuốc tan nhiều nước − Nói chung, Vd nhiều thuốc tăng bệnh nhân suy gan Tuy nhiên ảnh hưởng tới điều trị xảy bệnh nhân xơ gan nặng Độ thải quan gan (Clearance_Gan, CLH) − Các yếu tố ảnh hưởng tới ClH bao gồm: + Lượng thuốc chuyển hóa qua gan sau đơn vị thời gian + Tỷ lệ liên kết protein thuốc + Hoạt tính enzym gan (được đo clearance nội tại) − Các thông số liên hệ với công thức: − Trong đó: ClH: Clearance gan Fu: Tỷ lệ thuốc dạng tự 11 Cli: Clearance nội QH: Lưu lượng dòng máu qua gan EH: Hệ số chiết xuất thuốc gan − Sự tổn thương chức gan ảnh hưởng rõ đến xuất thuốc qua gan Tuy nhiên, mức độ ảnh hưởng nhiều hay phụ thuốc vào hệ số chiết xuất thuốc qua gan + Những thuốc có EH > 0,7 ảnh hưởng đến khả lọc thuốc gan VD: Lidocain, Morphin, Pethidin, + Những thuốc có EH < 0,3 chịu ảnh hưởng vịng tuần hoàn đầu qua gan VD: Diazepam, Phenytoin, Theophyllin,… Thời gian bán thải − Ở bệnh nhân suy gan chức tế bào gan giảm, dẫn tới: + Giảm độ thải thuốc qua gan (ClH) + Giảm khả sản xuất tiết mật (ClH) + Giảm sản xuất protein → tăng tỷ lệ thuốc dạng tự − Công thức: − Sự biến đổi t1/2 phụ thuộc vào Vd Cl T Cả thông số thay đổi: đa số trường hợp Cl H giảm, Vd tăng (đặc biệt bệnh nhân suy gan nặng); t1/2 thường tăng * Những thay đổi thông số dược động học người giảm chức thận Sinh khả dụng (F%) − Do tổn thương thận, tuần hoàn máu bị ứ trệ thể bị phù Trạng thái bệnh lý ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc dùng theo đường tiêm bắp tiêm da − Ngược lại, với thuốc đưa theo đường uống, tổn thương chức thận làm tăng sinh khả dụng thuốc (first-pass) propranolol, verapamil, hormon… Hậu bão hòa khả phá hủy thuốc gan, nồng đô thuốc máu cao ứ trệ tuần hồn Thể tích phân bố (Vd) − Một số tổn thương bệnh lý thận gây giảm lượng albumin huyết thanh, thay đổi cấu trúc số protein huyết tương − Ngoài ra, số chất nội sinh bị ý trệ nguyên nhân cạnh tranh với thuốc liên kết với protein huyết tương, làm tăng thuốc dạng tự − Hậu quả: Sự tăng thể tích chất lỏng ngoại bào cộng với tăng nồng độ thuốc tự dẫn đến tăng thể tích phân bố (Vd) nhiều thuốc − Tuy nhiên, quy luật không với loại thuốc số trường hợp suy thận lại giảm thể tích phân bố Độ thải qua thân (Clearance renal – ClR) − Tổn thương thận ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc gan 12 − Sự ứ trệ chất chuyển hóa suy thận dẫn tới việc tăng xuất nhiều dạng oxazepam, diflunisal… − Ảnh hưởng đến độ thải thuốc qua thận, hậu giảm ClR Thời gian bán thải (t1/2) − Các thuốc xuất qua thận 50% dạng hoạt tính có t 1/2 tăng rõ rệt sức lọc cầu thận < 30 ml/ph − Trái lại, thuốc bị chuyển hóa gần 100% gan lại có t1/2 không dổi thiểu thận − Từ kết này, có ý kiến cho trường hợp suy thận, nên chọn thuốc chuyển hóa gan để làm giảm bớt độc tính Những thuốc xt gần 100% dạng cịn hoạt tính qua thận gentamycin, tetracyclin, bắt buộc phải hiệu chỉnh lại liều bệnh nhân suy thận Phần 2: Bài tập Câu 8: a Tại dùng đồng thời Phenylbutazon với Warfarin lại làm tăng độc tính warfarin? − Khi phối hợp phenylbutazon với wafarin xảy tương tác đẩy khỏi protein huyết tương: + Phenylbutazon với wafarin có điểm gắn với protein huyết tương có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao (>90%) + Khi đó, phenylbutazon có lực mạnh với protein nên đẩy wafarin khỏi vị trí liên kết làm cho nồng độ wafarin dạng tự máu tăng => làm tăng tác dụng wafarin, gây độc tính − Do đó, dùng chung phenylbutazon với wafarin tăng tác dụng chống đông wafarin => Gây xuất huyết nguy hiểm b Một bệnh nhân uống thuốc tránh thai hàng ngày (thuốc tránh thai tốt, không bị hỏng) với thuốc điều trị lao Rifampicin thấy có thai bình thường, điều xảy ra? − Khi phối hợp thuốc tránh thai ngày với thuốc điều trị lao (Rifamicin) xảy tương tác tăng cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc gan: + Rifampicin gây cảm ứng enzym gan dẫn đến tăng chuyển hóa progesteron gan dẫn đến giảm nồng độ tăng hiệu thuốc tránh thai gây nguy có thai ngồi ý muốn + Vì vậy, bệnh nhân có thai bình thường c Tại dùng đồng thời rượu Paracetamol lại làm tăng độc tính gan Paracetamol? − Khi dùng đồng thời rượu với paracetamol làm tăng độc tính gan paracetamol vì: Sử dụng rượu (ethanol) có tác dụng gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc, làm tăng chuyển hóa paracetamol (đặc biệt dùng liều cao) thành dẫn chất chuyển hóa độc với gan, gây viêm gan hoại tử tế bào d Tại dùng đồng thời Erythromycin với Digoxin lại làm tăng độc tính digoxin? 13 − Khi dùng đồng thời erythromycin với digoxin xảy tương tác thuốc biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột: + Do 40% Digoxin chuyển hóa vi khuẩn đường tiêu hóa thành dạng khơng hoạt tính + Các kháng sinh macrolid (erythromycin) ức chế hệ vi khuẩn này, nên có thêm nhiều digoxin hoạt động hấp thu hơn, làm tăng nồng độ digoxin máu => Tăng độc tính Digoxin Câu 9: Thể tích phân bố Theophyllin 35 lít Liều Theophyllin dùng theo đường tĩnh mạch 600 mg Với mức liều nồng độ ước đốn có phù hợp cho điều trị hen không? Biết khoảng điều trị Theophyllin – 20mg/L Trả lời: Vd=35 lít − Khoảng điều trị Theophyllin 8-20 mg/L LD = 600mg − Ta có: Khoảng điều trị: 8-20 mg/L ⇨ Css nằm khoảng điều trị − Vậy với mức liều này, nồng độ ước đoán phù hợp cho điều trị hen Câu 10: Một bệnh nhân trưởng thành nặng 70 kg có nồng độ Theophyllin ngưỡng điều trị (5µg/mL) Tính liều tải bolus tĩnh mạch liều trì (truyền tĩnh mạch) để nâng nồng độ thuốc lên 18µg/mL Biết thể tích phân bố Vd = 0,5 L/Kg, thời gian bán thải t1/2 = 8h Trả lời: m=70 kg − Thể tích phân bố thể: C1=5µg/mL C2=18µg/mL Vd=0,5 L/kg t1/2 = 8h − Liều tải để nâng nồng độ lên 18µg/mL thể có sẵn nồng độ 5µg/mL là: − Độ thải thuốc: − Liều trì: 14 15 ... xuất nhiều dẫn đến tăng độc tính) 10 Câu 7: Những thay đổi dược động học bệnh nhân suy giảm chức gan – thận * Những thay đổi dược động học bệnh nhân giảm chức gan Sinh khả dụng (F%) − Sinh khả... tác dụng dược lý (nghĩa tạo luồng kích thích gây hiệu lực) Đây khâu khởi phát tác dụng chế tác dụng đặc hiệu thuốc xảy nhờ trình +) Phức hợp ngăn cản tác dụng dược lý chất trung gian hóa học có... giảm, Vd tăng (đặc biệt bệnh nhân suy gan nặng); t1/2 thường tăng * Những thay đổi thông số dược động học người giảm chức thận Sinh khả dụng (F%) − Do tổn thương thận, tuần hoàn máu bị ứ trệ thể