ĐỀ CƯƠNG dược ĐỘNG học

ĐỀ CƯƠNG DƯỢC ĐỘNG HỌC For K72 MỤC LỤ C Chương 1: VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG Chương 2: HẤP THU THUỐC Chương 3: PHÂN BỐ THUỐC 12 Chương 4: CHUYỂN HÓA THUỐC 16 Chương 5: THẢI TRỪ THUỐC 20 Chương 6: DƯỢC ĐỘNG HỌC TÍNH TỐN 25 From Team học tập TND – K72 with love ♥ VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND CHƯƠNG 1: VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG Đặc điểm - - Điều kiện - Vận chuyển nhờ chất mang Khuếch tán thụ động Khuếch tán thuận Vận chuyển tích lợi cực Là phương thức vận chuyển Thuận gradient Ngược gradient Theo gradient nồng độ nồng độ nồng độ Không cần lượng Không cần Cần lượng lượng - Chất mang đóng vai trị vận chuyển Không cần chất mang xuyên màng chiều Khơng đặc hiệu - Đặc hiệu: chất mang gắn với số loại thuốc định → thuốc hấp thu số vị trí định - Cạnh tranh: chất có cấu trúc hóa Khơng cạnh tranh học tương tự gắn vào loại chất mang - Bão hòa: lượng chất vận chuyển Khơng bão hịa phụ thuộc vào số lượng chất mang bề mặt màng Hệ số cân lipid/H2O phù hợp: Thuốc có lực với chất mang + Ở dạng hòa tan + Tan lipid Ở dạng tự không liên kết với protein huyết tương Dạng khơng ion hóa (ptử)ở pH mt KTPT MW 100-400 VD: vitamin B12 VD: levodopa Lưu ý VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND Khuếch tán qua lỗ lọc Thuốc vận chuyển qua kênh protein - Thuốc tan/nước - Kích thước ptử nhỏ (MW pH → thuốc dễ qua màng + Thuốc có chất base yếu: pKa < pH → thuốc dễ qua màng - Liên kết với pro huyết tương: dạng tự k/thước nhỏ dạng liên kết => dễ qua màng  S tiếp xúc lớn  Độ dày màng nhỏ  Thời gian tiếp xúc dài  Chênh lệch nồng độ bên màng lớn “Mức độ tốc độ khuếch tán thuốc tỷ lệ thuận với chênh lệch nồng độ thuốc bên màng, S bề mặt màng, hệ số khuếch tán thuốc tỷ lệ nghịch với bề dày màng” Định luật Fick: 𝑑𝑄 𝐷𝑆𝐾 = (C1 − C2) 𝑑𝑡 𝑒 dQ/dt: biến thiên lượng thuốc khuếch tán quan màng theo thời gian D: hệ số khuếch tán (phụ thuộc vào kích thước PT, tính tan/lipid, độ nhớt MT) K: hệ số phân bố dầu/nước dược chất S: diện tích màng e: bề dày màng C1-C2: chênh lệch nồng độ bên màng VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND CHƯƠNG 2: HẤP THU THUỐC Mục tiêu: Phân tích đặc điểm hấp thu qua đường uống (tại niêm mạc dày, ruột non, ruột già); đường đặt trực tràng, đặt lưỡi đường tiêm (tiêm da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch), qua da qua đường hơ hấp Phân tích ưu điểm hạn chế đường đưa thuốc nói Trình bày khái niệm, cơng thức tính, phân loại, ý nghĩa yếu tố ảnh hưởng tới sinh khả dụng thuốc Tình tốn thơng số DĐH q trình hấp thu HẤP THU: xâm nhập thuốc từ nơi đưa thuốc vào vịng tuần hồn chung thể Dựa vào đặc điểm q trình hấp thu: Nhóm Nhóm Nhóm tiêm tĩnh mạch tiêm động mạch uống Cần hấp thu vào vòng tuần đặt lưỡi, đặt trực tràng hoàn chung → Tác dụng tiêm bắp, tiêm da toàn thân đưa thuốc qua đường hô hấp trị liệu qua da nhỏ mắt Không cần hấp thu bơi ngồi da → Tác dụng chỗ tiêm vào khớp, tủy sống tiêm vào tim … Không có giai đoạn hấp thu I Hấp thu thuốc qua đường uống Đặc điểm vị trí hấp thu: Dạ dày Ruột non Ruột già - pH acid 1-3 → thuốc có chất acid hấp thu - Niêm mạc dày, chủ yếu niêm mạc tiết - Ít mạch máu, tốc độ tưới máu - S tiếp xúc bé ~ m2 - Thời gian lưu ngắn - Chuyển hóa bước qua gan - Dịch vị dày phá hủy số thuốc - Niêm mạc mỏng, nhiều nhung mao, vi nhung mao, van ngang hình liềm - Hệ thống mạch máu phong phú, đặc biệt mạch mạc treo ruột, tốc độ tưới máu lớn lít/phút - S tiếp xúc lớn ~ 200 m2, dài 5-7 m - Thời gian lưu dài + nhu động ruột - Chuyển hóa bước qua gan - Muối mật phá hủy số thuốc - Dải pH rộng: (phần đọc thêm - pH 5,5-7 - K có nhung mao, vi nhung mao, enzym tiêu hóa - Lưu lượng máu nhỏ - S tiếp xúc nhỏ - Thời gian lưu dài, thích hợp hấp thu thuốc tan, thuốc giải phóng kéo dài - Chuyển hóa bước qua gan - Có Vk kỵ khí ưa khí chuyển hóa số thuốc VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND - ƯD: thuốc acid yếu (thuốc ngủ barbiturat…), thuốc có PL/N cao Hấp thu ít, hạn chế Cơ chế: Khuếch tán thụ động Tá tràng: acid yếu pH 5-6 → hthu thuốc acid yếu, mức độ hấp thu k lớn chiều dài ngắn, tgian lưu ngắn  Hỗng tràng: trung tính pH 6-7, tgian lưu thuốc lâu, S tiếp xúc lớn → thuốc có tính acid base yếu hấp thu chủ yếu → thuốc có tính acid base mạnh, chất có điện tích lớn phân ly mạnh lại hấp thu  Hồi tràng: kiềm yếu pH 7-8, thời gian lưu dài → hấp thu phần lại sau qua hỗng tràng.)  - Có nhiều chất mang, dịch TH (dịch tụy, dịch ruột, dịch mật), enzym TH Nơi hấp thu chính, chủ yếu với thuốc Hầu thuốc không hấp thu dùng theo đường uống Cơ chế: Tất chế Cơ chế: Khuếch tán thụ động Các yếu tố ảnh hưởng (3)  Sự tan giải phóng dược chất: - Dạng bào chế, kỹ thuật bào chế (dạng dung dịch, tiểu phân nhỏ → dễ HT) - Đặc tính lý hóa: kích thước, tính tan, PL/N, mức độ ion hóa pKa  Yếu tố sinh lý thuộc người bệnh: - Nhu động tiêu hóa, đặc biệt ruột non - Tốc độ rỗng dày: tốc độ tống thức ăn thuốc xuống ruột non Ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu không ảnh hưởng đến mức độ hấp thu Phụ thuộc vào: + Lượng thức ăn + Thành phần thức ăn: carbohydrat > pro > lipid + Thể trạng thức ăn: lỏng > rắn + Tư ăn: đứng, ngồi > nằm + Tình trạng tâm lý: stress, lo âu → tăng rỗng, trầm cảm → chậm rỗng + Thuốc làm tăng/giảm nhu động ruột VD: Propanthelin làm chậm tháo rỗng dày → giảm hthu Paracetamol, giảm Cmax, Tmax so vs dùng paracetamol đơn độc // Metoclopramid thúc đẩy tháo rỗng dày, làm tăng tốc độ hấp thu paracetamol - Diện tích tuần hồn nơi hấp thu - Sự chuyển hóa b1 qua gan: VK chí/ CYP3A4 ruột/ PgP/ gan VD: Cyclosporin: 86% đc hthu qua đường tiêu hóa nh bị phá hủy Cytochrom TB niêm mạc ruột 51%, chuyển hóa qua gan 8% → vào máu cịn 27% - Bệnh lý mắc kèm: bệnh tim mạch, gan, đường tiêu hóa VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND  Thức ăn: ảnh hưởng tốc độ rỗng dày, dịch tiêu hóa … - Tăng lưu lượng máu lách → giảm chuyển hóa b1 qua gan → tăng SKD thuốc CH qua gan lần đầu - Giảm tốc độ tháo rỗng dày: + Thuốc không bền vs dịch vị acid → giảm hấp thu + Thuốc tan dịch tiêu hóa → làm tăng độ tan thuốc → tăng hấp thu - Tăng tiết mật → tăng hấp thu thuốc cần acid mật để nhũ hoá VD: Tetracyclin penicillin V bị giảm chậm hấp thu uống bữa ăn → uống xa bữa ăn  Khác: tương tác thuốc (đọc thêm) - Tetracyclin + thuốc antacid tạo phức chelat bền → giảm khả hấp thu tetracyclin - Hấp phụ: thuốc điều trị tiêu chảy chứa chất hấp phụ (than hoạt, kaolin…) - Thay đổi pH - Thay đổi nhu động tiêu hóa - Thay đổi chuyển hóa: kháng sinh + thuốc tránh thai → giảm hiệu lực thuốc tránh thai Ưu điểm: - Đơn giản, dễ sử dụng - An toàn, thuận tiện, kinh tế Nhược điểm: - Tác dụng chậm so vs đường khác Hấp thu khó dự đốn, khơng hồn tồn Phụ thuộc vào tuân thủ bệnh nhân Nguy tương tác thuốc vs thuốc, thức ăn Một số thuốc bị phá hủy dịch tiêu hóa Ảnh hưởng chuyển hóa b1 qua gan Khơng phù hợp vs thuốc khó chịu, khó nuốt, dễ kích ứng … BN mê, có dị vật đường tiêu hóa … II Hấp thu thuốc qua đặt lưỡi, đặt trực tràng: Dưới lưỡi Trực tràng Khuếch tán thụ động - Niêm mạc mỏng - Mạch máu phong phú, tưới máu nhiều → thuốc khuếch tán trực tiếp vào hệ mao mạch → vào hệ tuần hoàn chung - Chênh lệch nồng độ bên màng lớn → hthu nhanh - S thời gian tiếp xúc nhỏ - Khơng chuyển hóa bước qua gan, khơng bị phá hủy dịch tiêu hóa Khuếch tán thụ động - Niêm mạc mỏng - Nhiều mạch máu, hệ TM phong phú → HT nhanh VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND - Chênh lệch nồng độ bên màng lớn - S thời gian tiếp xúc nhỏ - Sự chuyển hóa b1 qua gan: 2/3 dưới: k chuyển hóa b1 qua gan (do TM trực tràng đổ máu TM chủ → tim)  1/3 trên: chuyển hóa b1 qua gan (máu TM trực tràng nhập với tuần hoàn màng treo ruột → TMC → gan)  Ưu điểm: Dùng thuốc có tác dụng Ưu điểm: - Khơng chuyển hóa b1 qua gan đặt 2/3 trực tràng - K bị phá hủy en đường tiêu hóa pH dày - Thích hợp với thuốc khó uống, mùi vị khó chịu - Bệnh nhân mê, có dị vật đường tiêu hóa khơng uống đc (tắc ruột, co thắt thực quản…) - Lượng dịch → nồng độ thuốc đậm đặc → hấp thu nhanh Hạn chế: Hạn chế: - Giữ lâu miệng gây khó chịu → khơng dùng - Hấp thu khơng hồn tồn, SKD thất thường với thuốc có mùi vị khó chịu, dễ kích ứng niêm mạc - Dễ gây kích ứng chỗ niêm mạc trực tràng - Liều dùng nhỏ ƯD: - Dạng bào chế: viêm ngậm, nhai - Dược chất: + Cần phát huy tác dụng nhanh + Bị phân hủy nhiều hiệu ứng qua gan lần đầu + Bị dịch vị phá hủy + Liều sd thấp ƯD: Chủ yếu với thuốc có mục đích tác dụng chỗ (trị táo bón, trĩ…), số toàn thân (giảm đau, hạ sốt, thuốc ngủ…) VD: thuốc chống đau thắt ngực (nitro glycerin), hạ HA, thuốc chống co thắt PQ … III Hấp thu qua đường tiêm da, bắp, tĩnh mạch: Tiêm tĩnh mạch Tiêm bắp Tiêm da Đặc điểm: Đưa thẳng thuốc vào máu → hấp thu Ít rủi ro đường tiêm TM hoàn toàn, thời gian tiềm tàng ngắn, - Tốc độ hấp thu phụ thuộc vào: độ tan thuốc, nồng độ dd tiêm, = → dễ gây liều vị trí tiêm (sự phân bố mạch máu, lưu lượng máu đến nơi tiêm) - Có BP làm giảm hấp thu để có tác dụng chỗ tác dụng kéo dài:  Thuốc gây tê + thuốc cường giao cảm gây co mạch: adrenalin  Thêm vào dd thuốc chất cao phân tử → tăng độ nhớt, hạn chế khuếch tán thuốc VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND Ưu điểm - Hấp thu nhanh đường uống - Tác dụng nhanh với liều lượng nhỏ - Khơng chuyển hóa b1 qua gan - Thích hợp với thuốc mùi vị khó chịu, khó hấp thu qua đường uống - Dùng cho bệnh nhân nôn, hôn mê - Hay gặp - Liều xác, kiểm sốt đc - Dùng TH cần có can thiệp nhanh thuốc: giải độc bị ngộ độc, truyền máu máu cấp… - Dùng thuốc gây hoại tử tiêm bắp: CaCl2, Uabain… - Dùng với hoạt chất dễ kích ứng khối lượng tuần hồn lớn, nhanh pha loãng lượng thuốc đưa vào Nhược điểm - Tốc độ tiêm khơng đc q nhanh, gây sốc, trụy tim, hạ HA, tử vong - Không tiêm chất k tan máu: hỗn dịch, dd dầu, chất gây kết tủa huyết tương → tạo huyết khối gây tắc mạch - Không tiêm chất gây tan máu độc với tim - Địi hỏi ĐK vơ trùng, xâm nhập k an tồn, gây NK chỗ tiêm, HIV - Chi phí đắt, cần người có chun mơn - Phổ biến - Ít gây tan huyết, tạo huyết - Ít rủi ro tiêm tĩnh mạch khối tiêm bắp - Có thể tiêm thuốc thể tích tb, - Thường dùng cần thuốc thuốc dạng dầu, hỗn dịch kéo dài tác dụng: insulin, - Phương thức vận chuyển KT morphin… thụ động - Thường dùng với thuốc tan/ nước - Có thể gây hoại tử tiêm: - K dùng với thuốc dễ kích ứng CaCl2, Uabain…, k nên tiêm - Có thể gây hoại tử nơi tiêm, k chỗ nhiều lần nên tiêm chỗ nhiều lần - Dễ gây tụ máu, tạo huyết khối - Gây đau - Đòi hỏi ĐK vơ trùng - Địi hỏi ĐK vơ trùng - Chi phí đắt, cần người có - Chi phí đắt, cần người có chun mơn chun mơn Giải thích dùng đường tiêm bắp hấp thu tốt đường tiêm da? Tốc độ hấp thu qua đường tiêm da tiêm bắp phụ thuộc vào độ tan thuốc, nồng độ dd tiêm, vị trí tiêm (sự phân bố mao mạch lưu lượng máu đến nơi tiêm) Tiêm bắp - Tiêm vào sâu lớp - Các mơ xếp lỏng lẻo hơn, có hệ mạch máu lớn nuôi dưỡng, mao mạch nhiều S tiếp xúc mạng lưới mao mạch lớn da 4-6 lần Khả thiết lập lại cân áp suất thẩm thấu nhanh - Ít sợi thần kinh VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND Tiêm da - Tiêm qua lớp da vào lớp mô da - Các mơ xếp dày sít nhau, có hệ thống mạch máu nhỏ li ti, S tiếp xúc nhỏ Khả thiết lập lại cân áp suất thẩm thấu chậm - Ngọn sợi TK cảm giác nhiều → Tiêm đau → Co mạch => Hấp thu IV Hấp thu qua đường hô hấp: Đặc điểm - Cơ chế khuếch tán thụ động - Phổi đặc biệt có phế nang → S bề mặt tiếp xúc lớn ~ 100m2 - Kích thước TB biểu mơ phế nang mỏng - Lưu lượng máu lớn: L/phút (= cung lượng tim) - Khơng chuyển hóa b1 qua gan, khơng ảnh hưởng dịch tiêu hóa => Hấp thu nhanh, tốt, thích hợp với chất khí or chất lỏng bay VD: thuốc gây mê Ưu điểm: - Dễ định liều - Tác dụng nhanh - Tác dụng chỗ, giảm TDKMM Nhược điểm: - Bệnh nhân khó tuân thủ - Hấp thu bị hạn chế bệnh nhân mắc bệnh phổi V Hấp thu qua da: Đặc điểm - Cơ chế khuyếch tán thụ động - Chủ yếu với mục đích tác dụng chỗ - Lớp biểu bì bị sừng hóa, khơng có hệ thống mạch máu, chứa hàm lượng nước thấp → hàng rào hạn chế hấp thu thuốc qua da Khi tổn thương lớp hàng rào bảo vệ, khả hấp thu tăng lên nhiều, gây ngộ độc - Khơng chuyển hóa b1 qua gan - Đặc tính lý hóa DC, chất tá dược, tình trạng da ảnh hưởng đến hấp thu - Tác dụng nơng → sâu → tác dụng tồn thân + Ngồi da: mỡ, cao dán, cồn xoa bóp + Nông chỗ: thuốc sát khuẩn, thuốc kháng sinh + kháng nấm + Tới lớp bì: tinh dầu, salycilat, hormon + Tác dụng toàn thân: nitroglycerine, scopolamine, estradiol (Estraderm), fentanyl, nicotine Ưu điểm: - Gphóng dược chất với nồng độ định → trì nồng độ thuốc huyết tương ổn định tgian dài - Khơng phá hủy dịch tiêu hóa, khơng chuyển hóa b1 qua gan - Tránh tượng “đáy - đỉnh” - Nhanh chóng tạo tác dụng, trì tác dụng - Giảm sai khác hấp thu cá thể - Cải thiện tuân thủ điều trị sử dụng lần Nhược điểm: gây dị ứng kích ứng chỗ VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 10 CÁC THÔNG SỐ DĐH ĐẶC TRƯNG CHO QUÁ TRÌNH THẢI TRỪ Độ thải: Cl – Clearance  Là thể tích máu huyết tương thể loại bỏ hồn tồn thuốc đơn vị thời gian (ml/phút, lít/giờ)  Cơng thức: Cl thuốc = Cl tổng = Tốc độ thải trừ Ke Vd Cp = = Ke Vd Nồng độ thuốc huyết tương Cp D F AUC0→∞  Ý nghĩa: - Tính tốc độ thải trừ thuốc khỏi thể: V = Cl.Cp - Tính nồng độ thuốc trạng thái ổn định (Css) biết tốc độ tiêm truyền liên tục Q (tốc độ thải trừ = tốc độ truyền): Css = Q/Cl - Độ thải thể tổng độ thải quan, gan, thận đóng vai trị quan trọng nhất: Cltổng = Clgan + Clthận + Clcq khác  Clearance thận: Các yếu tố ảnh hưởng: - Liên kết thuốc – pr huyết tương: trình lọc cầu thận - pH: trình tái hấp thu - Tuổi: trình lọc, tiết - Bệnh lí: Suy gan, suy thận Clcr = 120 ml/ phút - ClR > Cllọc: lọc cầu thận + xuất ống thận - ClR < Cllọc: lọc cầu thận + tái hấp thu ống thận - ClR = Cllọc: lọc cầu thận lọc cầu thận + tiết ống thận = tái hấp thu ống thận Lọc cầu thận: - Tốc độ lọc cầu thận (GFR) = 120ml/ phút - Chỉ có dạng tự thuốc huyết tương lọc → tốc độ lọc = GFR x Cu → tốc dộ lọc = GFR x fu x Cp → Cllọc = GFR x Cp Công thức Cockroft – Gault tính độ thải qua thận: Nam: Thanh thải creatinin(ml/ph) = VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND (140 − tuổi) × cân nặng 0.81 × creatinin huyết (μmmol/l) 23 Nữ: Thanh thải creatinin(ml/ph) = (140 − tuổi) × cân nặng × 0.85 0.81 × creatinin huyết (μmmol/l)  Clearance gan: ClH = Q.E E= fu Clint Q + fu Clint Cl = Q fu Clint Q + fu Clint Q: lưu lượng máu qua gan ≈ 1400ml/ phút E: hệ số chiết tách fu: Nồng độ thuốc dạng tự Clint: hoạt tính nội trình thải trừ, phụ thuốc vào enzyme, hoạt độ enzyme - EH < 0.3: Thanh thải phụ thuộc nồng độ thuốc dạng tự Nhạy cảm với tượng cảm ứng/ ức chế enzyme, tỉ lệ liên kết với Pr huyết tương - EH > 0.7: Thanh thải phụ thuộc vào lưu lượng máu đến gan (suy tim, xơ gan…) Không nhạy cảm với tượng cảm ứng/ ức chế enzyme, tỉ lệ liên kết với Pr huyết tương Thời gian bán thải: T1/2  Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc huyết tương giảm cịn nửa  Cơng thức: T1/2 = ln2 Ke = 0.693.Vd Cl (Ke= Kgan+ Kthận: số tốc độ thải trừ thể)  Ý nghĩa: giúp xác định: - Nhịp đưa thuốc vào thể - Thời gian cần thiết để thuốc đạt nồng độ ổn định huyết tương ≈ T1/2 (thuốc có t1/2 ngắn nhanh đạt trạng thái ổn đinh) - Thời gian để thuốc thải trừ hoàn toàn khỏi thể dùng liều (90-95%) ≈ t1/2 VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 24 CHƯƠNG 6: DƯỢC ĐỘNG HỌC TÍNH TỐN I Ngăn - Khái niệm: Là đơn vị giả định bao gồm nhóm mơ có đặc tính tốc độ phân bố thuốc tương tự - Ngăn mơ tả thể tích xác định nồng độ thuốc (trong thể tích đó) Thơng thường số phận thuốc thể mô tả mơ hình ngăn ngăn, đơi nhiều ngăn - Thực tế thể người mơ hình đa ngăn, thuốc phân bố vào quan, tế bào mô khác Tuy nhiên, thường đo lường nồng độ thuốc hai nơi phổ biến máu nước tiểu Các mơ hình ngăn dược động học thường sử dụng liệu thực tế từ đường cong nồng độ (trong máu nước tiểu) - thời gian Mơ hình ngăn Mơ hình hai ngăn Ngăn ngoại vi vào Ngăn trung tâm vào Ngăn trung tâm - Thuốc sau vào thể phân bố - Thuốc vào thể không phân bố vào máu, dịch mô thể (ngăn vào quan khác Sự phân bố trung tâm) thuốc vào máu, quan, mô khác xảy - Thuốc phân bố dịch ngoại bào, mơ, với tốc độ khác tồn thể, không khu trú - Hệ tuần hồn mơ, loại dịch mà quan mà phân bố thuốc phân bố từ hệ tuần hoàn gọi ngăn trung tâm - Những mô, dịch mà thuốc không phân bố từ hệ tuần hoàn gọi ngăn ngoại vi (thường không đo nồng độ thuốc đây) II Bậc - Bậc trình dược động học biểu diễn trình dịch chuyển thuốc vào khỏi ngăn, phản ánh cách mà nồng độ thuốc ảnh hưởng đến tốc độ q trình - So sánh dược động học bậc bậc VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 25 Bậc Bậc Phương trình dC/dt = - k C = - kt + C0 dC/dt = - kC C = C0e-kt Đơn vị k (mg/L)/h h-1 Thời gian bán thải T1/2 = 0.5C/ko Không định T1/2 = 0.693/k Hằng định Ảnh hưởng thời gian đến: + tốc độ thải trừ Hằng định + tỷ lệ thuốc ttrừ Thay đổi + lượng thuốc ttrừ Hằng định Thay đổi (theo C) Hằng định Thay đổi (theo C) Ảnh hưởng Hằng số tốc độ không đổi theo thời gian thời gian đến (chỉ khoảng thời gian xảy trình số tốc độ dược động học bậc 0) Đồ thị biểu diễn nồng độ theo thời gian – vẽ hệ tọa độ thường Hằng số tốc độ không đổi theo thời gian nồng độ -k Không tuyến tính thời gian Tuyến tính ln C Đồ thị biểu diễn nồng độ theo thời gian – vẽ hệ tọa độ bán logarit Khơng tuyến tính thời gian Tuyến tính Về mặt chất, hầu hết q trình dược động học thể bao gồm vận chuyển, thải trừ chuyển hóa thuốc xảy theo bậc Trong trường hợp trình dược động học bị bão hịa => tốc độ q trình bậc chuyển sang tốc độ q trình bậc VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 26 III MỘT SỐ MƠ HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC THƯỜNG GẶP Mơ hình DĐH ngăn, thải trừ bậc đường tiêm tĩnh mạch  Đặc điểm: - Khơng có giai đoạn hấp thu Tất thuốc tiêm, truyền vào vịng tuần hồn Thuốc nhanh chóng phân bố vào mô Trạng thái cân thiết lập Nồng độ thuốc máu giảm q trình chuyển hóa xuất D Vd C ke  Mô tả: Tại thời điểm t=0: Một lượng thuốc A0 tiêm thẳng vào ngăn trung tâm, khơng có q trình hấp thu Sau đó, thuốc thải trừ khỏi thể nhờ trình thải trừ theo động học bậc với số tốc độ thải trừ ke  Phương trình: dC/dt = - ke.C → C = C0 e- ke.t → lnC = lnC0 - ke.t  Đồ thị:  Các thông số dược động học a Hằng số tốc độ thải trừ ke - Phản ánh tổng trình thải trừ thuốc (gồm chuyển hóa thải trừ qua gan thận quan khác có) - Đơn vị: thời gian-1 - Xác định ke: giả định mơ hình có lnC = lnC0 - ke.t + Hồi quy tuyến tính: Lập đồ thị điểm nồng độ theo tgian → -ke độ dốc phương trình ln C theo thời gian lnC = lnC0 - ke.t + Áp dụng CT, có điểm nồng độ: ke = VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND ln(C1 ) – ln(C2) t2 – t1 27 b Thể tích phân bố Vd: - Thể tích phân bố biểu thị thể tích cần phải có để lượng thuốc có thể phân bố nồng độ nồng độ huyết tương - Đơn vị: L L/kg - Vd = Lượng thuốc ngăn Nồng độ thuốc ngăn Với mơ hình tiêm tĩnh mạch ngăn: Vd = 𝐷 𝐶0 D: Liều dùng thuốc C0: nồng độ thuốc thời điểm ban đầu - Ứng dụng lâm sàng: + Ước tính liều cần thiết để đảm bảo đạt nồng độ máu + Thay đổi chế độ liều theo thay đổi Vd c Diện tích đường cong AUC: - Diện tích đường cong biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào vịng tuần hồn dạng cịn hoạt tính sau thời gian - Đơn vị tính: mg.h.l-1 µg.h.ml-1 - Cách tính: cách Tính theo mơ hình (tích phân) Dựa vào phương trình biểu diễn biến thiên nồng độ thuốc theo tgian → cần mơ hình hóa: dựa vào giả định bậc, ngăn C = C0 e- ke.t ∞ → AUC0∞ = ∫ Cdt = C0 ke Tính trực tiếp = pp hình thang ∞ AUC0∞ = AUC0Tlast + AUCTlast AUC0Tlast = ∑ ∞ AUCTlast = (Ci + Ci+1 )(t i+1 + t i ) Clast ke Phần diện tích ngoại suy AUC0Tlast khơng 20% AUC0∞ d Độ thải - Độ thải (Cl) biểu thị khả quan thể (thường gan thận) lọc thuốc khỏi huyết tương máu tuần hồn qua quan - Đơn vị: mL/phút mL/phút/kg - Độ thải (Cl) thông số thể mối tương quan tốc độ thải trừ thuốc nồng độ thuốc huyết tương VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 28 Cl = Vd ke = A F D = AUC AUC - Độ thải toàn phần: Cltoàn phần = Clthận + Clgan + Clcơ quan khác ~ Clthận + Clgan hay ClT = ClR + ClH ClR = Nồng độ thuốc nước tiểu × Thể tích nước tiểu Nồng độ thuốc máu ClT = QH x EH e Thời gian bán thải T1/2 - Là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc máu giảm nửa - Với DĐH bậc 1: T1/2 = 0.693 ke - Ứng dụng lâm sàng = 0.693 × Vd Cl + Qui tắc 7t1/2: thời gian để thuốc thải trừ hoàn toàn khỏi thể + Tính khoảng cách đưa thuốc Ct = C0 e- ke.τ τ= ln Co − ln Ct × t1/2 0.693 Mơ hình DĐH ngăn, thải trừ bậc đường uống  Đặc điểm: - Tại thời điểm đầu khơng có thuốc tuần hồn chung - Do có q trình hấp thu, nồng độ thuốc máu tăng dần, đạt đỉnh giảm dần q trình chuyển hóa xuất - Khơng phải tất lượng thuốc hấp thu  Mơ tả: - Cần phải có q trình hấp thu - Quá trình hấp thu theo động học bậc với số hấp thu ka - Thuốc ngăn trung tâm thải trừ theo động học bậc với số tốc độ thải trừ ke ka Vd C ke Aa = Df D: liều dùng Vd: thể tích phân bố C: nồng độ thuốc ngăn ka: số tốc độ hấp thu ke: số tốc độ thải trừ f: tỉ lệ thuốc hấp thu  Phương trình nồng độ - thời gian: Biến thiên lượng thuốc ngăn: dA/dt = ka.Aa – ke.A Aa: lượng thuốc hấp thu (= D.f) A: lượng thuốc ngăn trung tâm VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 29 Lượng thuốc ngăn: A = F.D.ka ka−ke Nồng độ thuốc ngăn: Cp = A Vd (e -ke.t – e -ka.t) = F.D.ka Vd (ka−ke) (e -ke.t – e -ka.t )= I (e -ke.t – e -ka.t )  Các thông số dược động học a Hằng số tốc độ ka, ke Xác định I, ke Nồng độ thuốc máu theo thời gian: Cp = I (e-ke.t – e-ka.t) = I (1 – e(ke-ka)t) e-ke.t Có giả thiết ka >> ke, t lớn (đoạn cuối pha thải trừ) (ke – ka)t ~ → Cp ~ I.e –ke.t Đường thải trừ: Cp= I e-ke.t → lnCp = lnI – ke.t → Từ phương trình đồ thị tính ke, I Xác định ka Phương pháp phần dư, dựa vào phương trình: Cp = I (e-ke.t – e-ka.t) → I e-ka.t = I e-ke.t – Cp (*) Thay ke vào phương trình (*), khớp mơ hình để tính ka Đường hấp thu: Cp= I e-ka.t → lnCp = lnI – ka.t → Xác định hệ số góc đường hấp thu xác định số tốc độ hấp thu ka Lưu ý: - Phương pháp “thu phần dư” xác khi: ka > 5ke Nếu độ chênh lệch hai số tốc độ hấp thu số tốc độ thải trừ lần, phương pháp xác - Trên thực tế tính tốn ln(I) đường thải trừ đường hấp thu khác Đó sai số số liệu thực nghiệm thu với giả định mơ hình (một ngăn, tuyến tính) Do giao điểm hai đường thường không nằm trục tung Nếu hoành độ giao điểm khác nhiều, cần xem xét khả xảy pha lag (lag phase) VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 30 b Diện tích đường cong AUC: cách tính - Tính theo mơ hình (tích phân): Cp = I (e-ke.t – e-ka.t) AUC0∞ = AUC0∞ = I ke − F.D Vd.ke I ka = F.D Cl - Tính theo PP hình thang: ∞ AUC0∞ = AUC0Tlast + AUCTlast AUC0∞ = (∑ (Ci + Ci+1 )(t i+1 + t i ) Clast )+ ke Sự khác biệt đường uống đường tiêm TM tam giác đầu tiên: AUC0∞ = C1 t1 (Ci + Ci+1 )(t i+1 + t i ) Clast +∑ + 2 ke c Tmax, Cmax + Tmax thời gian thuốc đạt nồng độ cực đại máu sử dụng đường tĩnh mạch Tại tmax, tốc độ hấp thu = tốc độ thải trừ: ka.Aa = ke.A ln(ke) − ln(ka) t max = ke − ka Ứng dụng lâm sàng: ước tính thời gian thuốc đạt C cực đại, phát huy tác dụng → ưd bào chế, lựa chọn đường dùng // đánh giá tương đương SKD + Cmax nồng độ cực đại máu thuốc sử dụng đường tĩnh mạch Cmax = C(Tmax) Ứng dụng lâm sàng: hiệu chỉnh liều dùng, đánh giá tương đương SKD d Thời gian lag: xảy có vấn đề giai đoạn hấp thu, cụ thể: - Thuốc hòa tan Lỗi chế phẩm bào chế (ví dụ viên thuốc rã chậm) Thuốc lưu lâu dày (ví dụ uống thuốc vào bữa ăn) Một số thuốc giải phóng theo chương trình (chủ định có ích) Tlag = ln(Ia ) − ln(Ie ) ka − ke e Thể tích phân bố biểu kiến Vd/F: I= VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND F D ka Vd (ka − ke) 31 Tính giá trị F.D/Vd F khơng xác định với cá thể, khơng tính Vd cách xác cho cá thể thơng qua đường ngồi tĩnh mạch → tính đc Vd/F f Độ thải Cl/F: Tương tự Vd, với đường uống xác định Cl/F, khó xác định xác Cl thơng qua nồng độ thuốc máu, xác định xác giá trị độ thải cho cá thể thông qua đường tĩnh mạch Cl/F = Vd/F.ke Mơ hình DĐH ngăn, thải trừ bậc đường truyền tĩnh mạch  Đặc điểm: - Thuốc đưa vào ngăn trung tâm với tốc độ không đổi - Thuốc thải trừ theo dược động học bậc với số tốc độ ke - Khi đạt đến cân bằng, nồng độ thuốc không bị dao động theo thời gian, thuận lợi việc kiểm soát nồng độ thuốc điều trị Q Vd C ke Q: Tốc độ truyền (1ml/phút, giọt/phút)  Mô tả: - Thuốc đưa vào ngăn trung tâm theo động học bậc Tức thuốc đưa vào ngăn trung tâm với tốc độ không đổi - Trong đơn vị thời gian, có lượng thuốc Q không đổi đưa vào ngăn trung tâm (Q k0 số tốc độ trình bậc 0) - Nồng độ thuốc giảm trình thải trừ theo động học bậc với số tốc độ ke  Phương trình Biến thiên lượng thuốc ngăn: dA/dt = Q – ke.A Lượng thuốc ngăn: A = Q ke Nồng độ thuốc ngăn: Cp = (1 – e−ke.t) A Vd = Q (1 – e−ke.t ) Vd.ke  Các thông số dược động học a Nồng độ thuốc trạng thái cân Css Css đạt đc tốc độ truyền = tốc độ thải trừ thuốc Có: ke.A = Q (1 – e-ke.t) < Q Khi t → ∞ ke.A → Q đạt Css lý thuyết Css = VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND Q Vd ke 32 b Thời gian thuốc đạt Css (τss ) Đặt fss = Cp/Css = – e−ke.t = – e −0.693.t T1/2 = – e−0.693N (N số lần t1/2) Tại t = 5.T1/2 ta có fss = 0.968 mặt thực hành lúc ta coi thuốc đạt trạng thái cân c Tốc độ truyền Q để đạt Css đích: Q = Vd.ke.Css (đích) = 0,693.Vd.Css (đích) T1/2 → Căn vào T1/2 Vd để định tốc độ truyền d Liều nạp Dnạp - Ý nghĩa: với thuốc có T1/2 dài, cần dùng liều nạp để thuốc nhanh chóng đạt Css - PP tính liều nạp để đạt Css mong muốn: Cp = Css.(1- 𝑒 −𝑘𝑒.𝑡 ) → phần cần ‘bù” để đạt Css: Cp = Css e−ke.t D = Css.Vd Mơ hình DĐH ngăn, thải trừ bậc đường tiêm tĩnh mạch đa liều  Phương trình nồng độ thuốc theo thời gian: Giả sử thuốc tiêm tĩnh mạch với khoảng cách đưa liều τ Cần xác định nồng độ sau n lần đưa liều - Lượng thuốc liều đầu: A= A0.e-ke τ - Lượng thuốc liều thứ 2: A=A0.e-ke(t- τ) … - Lượng thuốc liều thứ n: A= A0.e-ke.(t-(n-1) τ) - Lượng thuốc thể thời điểm t tổng lượng thuốc n liều thời điểm t: An = VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 1−e−n.ke.τ 1− e−ke.τ A0.e−ke.tn 33 Tỉ số Dost = 1−e−n.ke.τ 1− e−ke.τ (phản ảnh khả tích lũy thuốc dùng đa liều Khi n tăng Dost tăng) Nồng độ thuốc thời điểm t: Cpn = Dost.Cp0 e−ke.tn = Dost Cp1 (Cp1 nồng độ thuốc liều thời điểm tn)  Các thông số dược động học a Nồng độ thuốc trạng thái cân Css Cpn = Dost.Cp0 e−ke.tn = Dost Cp1 1−e−n.ke.τ phản ánh khả tích lũy thuốc dùng đa liều Khi n tăng tỷ số Dost 1− e−ke.τ tăng dẫn đến nồng độ thuốc nói chung tăng dần Tỉ số Dost = Khi n → ∞ Dost → Dostss = Cpss = 1− e−ke.τ 1 – e−ke.τ Cp1 b Nồng độ đỉnh, đáy cân Cpeakss, Ctroughss Cpeakss = Dostss.Cp0 Ctroughtss = Cpeakss e−ke.τ = Dostss.Cp0 e−ke.τ c Thời gian thuốc đạt cân τss Đặt fss = Cp/Cpss = Dost/Dostss = − e−ke.n.τ = – e −0.693 n.τ T1/2 Sau khoảng 5T1/2 (n.τ = 5T1/2) nồng độ thuốc đạt khoảng 97% nồng độ trạng thái cân lí thuyết (khi coi thuốc đạt đến trạng thái cân mặt thực hành) → Quy tắc 5T1/2 d Hệ số tích lũy R Là tỉ lệ nồng độ thuốc trạng thái cân so với nồng độ liều R = Cpss/Cp1 = Dostss = 1− e−ke.τ Ý nghĩa: - Phản ánh khả tích lũy thuốc dùng đa liều Phụ thuộc vào ke khoảng cách đưa liều τ T1/2 dài r lớn thuốc có nguy tích lũy thể Nới rộng τ làm giảm r → hiệu chỉnh liều R không phụ thuộc vào liều VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 34 e Liều nạp Dnạp Là liều đưa thuốc vào thể để lượng thuốc từ đầu lượng thuốc đạt trạng thái cân D Dnạp = Ass = R.D = 1− e−ke.τ Ý/ng: Cần đưa liều lượng thuốc ban đầu (Dnạp) để nồng độ thuốc nhanh chóng đạt trạng thái cân (Css) f Hệ số dao động Ф Ф = Cpeakss/Ctroughtss = e−ke.τ Ý nghĩa: - Phản ánh mức độ dao động thuốc máu dùng đa liều Phụ thuộc vào ke, τ, không phụ thuộc vào liều T1/2 nhỏ ф lớn Rút ngắn τ làm giảm ф g Nồng độ trung bình trạng thái cân C̅ss = Cp0 D = ke τ Vd ke τ ̅̅̅̅̅̅ phụ thuộc vào liều dùng D, thể tích phân bố Vd, số tốc độ thải trừ ke (hay t1/2 thuốc) - 𝐶𝑝𝑠𝑠 khoảng cách đưa thuốc τ - Vd ke hai số → thay đổi liều dùng D khoảng cách đưa thuốc τ để đạt C̅ss mong muốn - Khi giữ nguyên , ta có ̅̅̅̅̅̅ 𝐶𝑝𝑠𝑠 tỷ lệ thuận với liều dùng D Khi giữ nguyên liều D, khoảng cách đưa thuốc  lớn ̅̅̅̅̅̅ 𝐶𝑝𝑠𝑠 nhỏ VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND 35 Tiêm tĩnh mạch đơn liều Mơ hình Đường uống Truyền tĩnh mạch Tại thời điểm t=0, lượng thuốc - Cần phải có q trình hấp thu - Thuốc đưa vào ngăn trung A0 tiêm vào ngăn trung - QT hấp thu theo động học bậc tâm theo động học bậc (tốc độ tâm, khơng có q trình hấp thu với số hấp thu ka khơng đổi) Sau đó, thuốc thải trừ khỏi - Thuốc ngăn trung tâm - Trong đơn vị thời gian, có thể nhờ q trình thải trừ theo thải trừ theo động học bậc với lượng thuốc Q không đổi động học bậc với số tốc số tốc độ thải trừ ke đưa vào ngăn trung tâm (Q = k0 độ thải trừ ke số tốc độ qt bậc 0) - Nồng độ thuốc giảm trình thải trừ theo động học bậc Vd C Vd C ke ke ka D với số tốc độ ke Aa = Df Vd Q dC/dt = - ke.C Phương trình → C = C0 e- ke.t nồng độ → lnC = lnC0 - ke.t thời gian Cp = AUC0∞ = AUC0∞ = (Ci +Ci+1 )(ti+1 +ti ) Clast ke )+ Thể tích phân bố: Vd = Vd (ka−ke) (e -ke.t – e -ka.t) Cp = A Vd = Q ke (1 – e−ke.t ) Vd.ke D C0 I ke AUC0∞ =(∑ − Nồng độ cân bằng: I Css = ka (Ci +Ci+1 )(ti+1 +ti ) Clast ke Thể tích phân bố: Vd D ka = F I (ka − ke) )+ Q Vd ke Thời gian để đạt Css: t = 5T1/2 Tốc độ truyền để đạt Css: Q = Vd.ke.Css(đích) = VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND Cpn = Dost.Cp0.e−ke.tn = Dost Cp1 Dost = S đường cong: C0 ke AUC0∞ =(∑ F.D.ka C = I (e -ke.t – e -ka.t ) S đường cong: Các thông số Tiêm tĩnh mạch đa liều 0,693.Vd.Css (đích) T1/2 1−e−n.ke.τ 1− e−ke.τ Nồng độ cân bằng: Cpss = 1 – e−ke.τ Cp1 Thời gian để đạt Css: τss = 5T1/2 Nồng độ đỉnh, đáy cân bằng: Cpeakss = Dostss.Cp0 Ctroughtss = Cpeakss e−ke.τ 36 Độ thải: Độ thải: F D Cl = Vd ke = AUC Cl Vd ke D = = F F AUC Liều nạp Dnạp D = Css.Vd Liều nạp Dnạp Dnạp = Ass = R.D = D 1− e−ke.τ Hệ số tích lũy R t max = ln(ke) − ln(ka) ke − ka Cmax = C(Tmax) Tlag VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND ln(Ia ) − ln(Ie ) = ka − ke R= Css Cp1 = Dostss = 1− e−ke.τ Hệ số dao động Ф Ф= Cpeakss Ctroughtss = e−ke.τ Nồng độ trung bình trạng thái cân Cp0 D C̅ss = = ke τ Vd ke τ 37 ... Bậc trình dược động học biểu diễn trình dịch chuyển thuốc vào khỏi ngăn, phản ánh cách mà nồng độ thuốc ảnh hưởng đến tốc độ q trình - So sánh dược động học bậc bậc VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP... trình dược động học thể bao gồm vận chuyển, thải trừ chuyển hóa thuốc xảy theo bậc Trong trường hợp q trình dược động học bị bão hịa => tốc độ q trình bậc chuyển sang tốc độ trình bậc VITAMIN DƯỢC... CHUYỂN HÓA THUỐC 16 Chương 5: THẢI TRỪ THUỐC 20 Chương 6: DƯỢC ĐỘNG HỌC TÍNH TỐN 25 From Team học tập TND – K72 with love ♥ VITAMIN DƯỢC - TEAM HỌC TẬP TND CHƯƠNG 1: VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG Đặc điểm