Trong vòng gần hai thế kỷ, ngành hóa học hữu cơ đã tổng hợp hơn mười triệu hợp chất riêng biệt. Tổng hợp các hợp chất hữu cơ mới có giá trị ngày càng cao, trước hết là để giải quyết những bài toán thuộc lĩnh vực nghiên cứu cơ bản, ví dụ như tiên đoán mối liên quan giữa cấu trúc hóa học của các hợp chất với khả năng phản ứng hóa học của chúng. Sự phát triển nhanh chóng của hóa học hữu cơ cũng mang một ý nghĩa khác không kém phần quan trọng, đó là đảm bảo hầu như toàn bộ nhu cầu thực tế của xã hội. Một trong những nhu cầu thiết thực là thiết lập và phát triển kho tàng các loại thuốc thông dụng, phổ biến, tin cậy và hiệu quả trong việc phòng chống và điều trị các loại bệnh tật. Nhiệm vụ thực tiễn này đã được giải quyết bởi một đội ngũ đông đảo những nhà hóa học hữu cơ, làm việc trong mối quan hệ hợp tác mật thiết với những chuyên gia trong các lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược học, y học cũng như những chuyên gia trong ngành công nghệ hóa học.
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH VIỆN SƯ PHẠM TỰ NHIÊN BÀI TIỂU LUẬN KẾT THÚC HỌC PHẦN MƠN HỐ HỮU CƠ Đề tài: HỢP CHẤT HỮU CƠ TRONG NGÀNH TRONG Y DƯỢC HỌC Người hướng dẫn: Nguyễn Thị Chung – Đậu Xuân Đức Người thực hiện: Bùi Văn Thành Lớp: 60A – SP Hoá học Viện SPTN Nghệ An, tháng năm 2021 MỤC LỤC MỞ ĐẦU Exordium Chương 1: THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO 1.1 Ankylhalogen với tác dụng gây mê 1.2 Aldehit axit Các Vitamin F B15 1.3 Aminoaxit 11 1.3.1 Dẫn xuất α-aminoaxit 11 1.3.2 Những dẫn xuất β-aminoaxit Vitamin B3 16 Chương 2: THUỐC THUỘC DÃY HYDROCACBON VÒNG NO 18 2.1 Các dẫn xuất xiclohexan Vitamin A 18 2.2 Tổng hợp vitamin D 21 Chương 3: TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT THƠM 22 3.1 Thuốc sát trùng hoạt chất kiềm chế adrenalin dãy đồng đẳng phenol.22 3.2 Dẫn xuất axit o-hydroxybenzoic Aspirin 24 3.3 Các dẫn xuất xeton naphthalen Vitamin K1 Oxolin 26 Chương 4: CÁC LOẠI THUỐC CÓ CHỨA NHÂN DỊ VÒNG 29 4.1 Các loại dược phẩm sở dị vòng năm cạnh 29 4.2 Tổng hợp loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh 31 4.2.1 Những dẫn xuất pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng huyết áp hoạt tính sinh học khác 31 4.2.2 Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét kháng khuẩn 36 4.2.3 Isoquinolin vai trò chất chống đau co thắt diệt ký sinh trùng 42 KẾT LUẬN 44 CONCLUDE 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 47 MỞ ĐẦU Trong gần hai kỷ, hóa học hữu tổng hợp mười triệu hợp chất riêng biệt Các hợp chất hữu ngày có giá trị, chủ yếu để giải toán lĩnh vực nghiên cứu bản, ví dụ dự đốn mối quan hệ cấu trúc hóa học hợp chất khả phản ứng hóa học chúng Sự phát triển nhanh chóng hóa học hữu cịn có ý nghĩa khác không phần quan trọng Một phần quan trọng đảm bảo hầu hết nhu cầu thiết thực công ty Một nhu cầu thiết thực tạo phát triển kho tàng tài nguyên chung, phổ biến, đáng tin cậy hiệu thuốc phòng điều trị bệnh Nhiệm vụ thiết thực thực đội ngũ đơng đảo nhà hóa học hữu cơ, người làm việc chặt chẽ với chuyên gia lĩnh vực hóa dược, hóa sinh, dược lý, y học chun gia cơng nghệ hóa học Thuốc đơn chất hợp chất có hoạt tính sinh học, pháp luật cho phép sử dụng chẩn đốn, phịng chữa bệnh người sinh vật.Khái niệm “hoạt tính sinh học” phản ánh tương tác qua lại thuốc với thể kích thích phản ứng đáp lại thể, ví dụ tác dụng an thần, hạ nhiệt, giảm đau … Cho tới nhà khoa học tạo khối lượng lớn dược phẩm có nguồn gốc tự nhiên tổng hợp.Trong sách tra cứu Vidal – Dược điển LB Nga (“Справочник Видаль.Лекарственные препараты в России” năm 1997) có liệt kê gần 4000 loại dược phẩm khác nhau.Sự đa dạng phong phú chủng loại thuốc, tăng trưởng ổn định hàng năm số loại thuốc (hằng năm có từ 30 – 40 loại thuốc cấu trúc), phức tạp cấu tạo loại dược phẩm mới, trình tổng hợp đa giai đoạn loại thuốc – tất yếu tố tạo thành khối lượng khổng lồ thông tin tri thức khoa học hóa học loại dược phẩm, tất nhiên, chúng tơi khơng có tham vọng phản ánh đầy đủ tấtcả vấn đề sách nhỏ này.Ở đề cập đến đặc điểm cấu tạo phương pháp tổng hợp loại thuốc hóa dược, hợp chất chia thành nhóm theo tính chất dược lý, ứng dụng rộng rãi y học sản xuất công nghiệp với khối lượng lớn.Song song với việc đó, sách giới thiệu hướng phát triển ngành hóa dược ngành chiết xuất tổng hợp hợp chất hữu – có tiềm lớn hoạt tính sinh học.Nghiên cứu xem xét đường hướng phát triển hóa học loại thuốc, vấn đề vướng mắc mặt hóa học q trình tổng hợp nhóm dược phẩm xu triển vọng tìm kiếm biệt dược kỷ 21.Hóa học hợp chất làm thuốc có liên quan đến nhiều ngành khoa học khác, trình thu hái, bào chế loại thuốc cần kết hợp kết ngành khoa học khác như: hóa hữu cơ, học, hóa dược; hóa sinh hóa hữu cơ; hóa vơ cơ, cơng nghệ dược, cơng nghệ hóa học, công nghệ sinh học Exordium In the span of nearly two centuries, organic chemistry has synthesized more than ten million separate compounds The new set of organic compounds is of increasing value, first of all to solve basic research problems, such as predicting the relationship between chemical structures of compounds with their chemical reactivity The rapid development of organic chemistry also carries another equally important meaning, which is to meet almost all the practical needs of society One of the practical needs is to establish and develop a treasure trove of common, popular, reliable and effective medicines in the prevention and treatment of diseases This practical task has been tackled by a large team of organic chemists, working in close cooperation with experts in the fields of pharmaceutical chemistry, biochemistry, pharmacology, and medicine as well as experts in chemical engineering Drugs are biologically active substances or compounds that are permitted by law to be used in the diagnosis, prevention and treatment of diseases of humans or organisms The concept of “biological activity” reflects the interaction The drug's interaction with the body and stimulates the body's response responses, such as sedative, hypothermia, pain relief Up to now, scientists have created a large amount of pharmaceutical products that can Natural as well as synthetic origin In the lookup book Vidal - Pharmacopoeia of the Russian Federation ("Справочник Видаль.Лекарственные препараты в России" in 1997) has listed nearly 4000 different types of pharmaceuticals Diversity and richness in terms of drug types, the annual steady growth in the number of drugs (every year, there are 30-40 new drugs in terms of structure),the structural complexity of new drugs, the multistep synthesis of drugs – all these factors constitute a huge amount of scientific knowledge about the chemistry of drugs pharmaceuticals, and of course, we not intend to cover all of the above in this pamphlet Only structural features and methods of synthesizing drugs are discussed here Medicinal chemistry, compounds that are grouped according to their pharmacological properties, are widely used in medicine and are produced industrially in large quantities In parallel, the book also introduces the The main development direction of the pharmaceutical chemistry industry, the extraction and synthesis of organic compounds - has great potential for biological activities Research and review the development direction of drug chemistry, problems and obstacles chemical problems in the synthesis of major pharmaceutical groups and new trends and prospects for finding differences new medicine of the 21st century.Chemistry of medicinal compounds is related to many other sciences, because in the process of collecting and preparing each drug, it is necessary to combine the results of different sciences such as: org anic chemistry, mechanics, pharmaceutical; biochemistry and organic chemistry; inorganic chemistry, pharmaceutical technology, chemical technology, biotechnology Chương 1: THUỐC THUỘC DÃY ANKAN NO 1.1 Ankylhalogen với tác dụng gây mê Các ankyl halogenua etyl clorua , triclometan (cloroform) 1-clo-1 brom-2,2,2-trifloetan (phthorothanum halothane), tìm thấy ứng dụng trình gây mê theo đường hơ hấp Đã xác định rằng, tăng số lượng nguyên tử halogen, thay halogen, chuyển từ I thành Br Cl tác dụng gây mê ankyl halogenua tăng dần lên Etyl clorua cloroform điều chế công nghiệp trình clo hóa êtan metan nhiệt độ cao: Cloroform tổng hợp phản ứng hypoclorua với rượu etanol, etanal hay propanon (với có mặt hypoiodua tạo thành iodoform), sử dụng y học chất diệt khuẩn Phương pháp sản xuất cơng nghiệp fluothane dựa brom hóa clo hóa freon tương ứng theo chế gốc tự điều kiện nhiệt độ cao: 1.2 Aldehit axit Các Vitamin F B15 Aldehitđơn giản – methanal – sử dụng chất diệt khuẩn dạng dung dịch lỗng tiệt trùng ngồi da dụng cụ y tế Trong cơng nghiệp sản xuất phương pháp oxy hóa metanol (3500C, chất xúc tác – oxit Fe/Mo) oxy hóa metan (6000C, xúc tác – dioxitnitrơ): Tác dụng diệt khuẩn hexametylentetramin (urotropin) sử dụng y tế từ năm 1895, có lẽ dựa phân hủy bước thành formaldehit, tốc độ phân hủy tăng nhanh môi trường axit Do đó, urotropin coi tiền thuốc Tetraazaadamantan dễ dàng thu phương pháp ngưng tụ metanal với dung dịch amoniac, thông qua việc tạo thành hợp chất trung gian hexahydrotriazin : Đối với thuốc mê dạng dung dịch người ta sử dụng γ-hydroxybutyrat natri (4) Dược phẩm tổng hợp thông qua bốn giai đoạn Trùng ngưng axetilen với formaldehit thu 1,4-butyldiol, thủy phân thành butandiol; tiếp tục nung nóng 3000C với xúc tác Cu, diol bị khử hóa đóng vịng thành γ butyrolacton ; tiếp tục bị thủy phân dung dịch kiềm tạo thành hydroxybutirat : Urat axit α-bromisovaleric sử dụng y học tên gọi bromural (bromisoval), dược phẩm dùng để điều trị an thần thuốc ngủ nhẹ Nó điều chế từ 3-metylbutanol-1 phương pháp oxy hóa KMnO4 tạo thành axit isovalerinoic, axit phản ứng với POCl3 chuyển hóa thành cloanhydrit; sau tiếp tục tiến hành brom hóa vị trí alpha cuối phản ứng với ure có bromural: Cùng dãy dẫn xuất aliphatic axit cịn có hai Vitamin – F B15 Nhóm hợp chất tự nhiên, năm 1912 mang tên “Vitamin”, nhóm chất chuyển hóa tạo thành chủ yếu từ thực vật vi sinh vật, chúng tạo thành phức với protein tham gia vào nhiều phản ứng sinh hóa quan trọng với vai trị chất xúc tác sinh hóa vật chất trung chuyển nhóm chức Cần nhấn mạnh rằng, thể người động vật tự tổng hợp vitamin này, chúng chất tối quan trọng cần thiết cho thể (bioregulator - chất có tác dụng điều hịa chế sinh hóa thể) Sự thiếu hụt vitamin phẩn ăn hàng ngày cho nguyên nhân dẫn đến tăng tỷ lệ mắc bệnh tử vong người Vì nguyên nhân này, nhiều quốc gia giới đưa chương trình “Vitamin hóa sản phẩm dinh dưỡng” với quy mô lớn, trước tiên bánh mỳ sản phẩm ngũ cốc, điều làm giảm đáng kể chi phí cho thuốc men điều trị loại bệnh thiếu hụt vitamin Cơ thể người cung cấp vitamin từ thực phẩm hàng ngày, chủ yếu từ sản phẩm có nguồn gốc thực vật Đó điều thú vị sống, cho thấy mối liên kết tất sinh vật sống Trái Đất này, phụ thuộc lẫn chúng Người ta quy định cách tương đối vitamin ký hiệu chữ Latinh, kèm theo với số chữ dùng đặc trưng cho nhóm vitamin (cũng có số ký hiệu cho cấu trúc gần giống với nhau, phát vào thời gian khác nhau) Bắt đầu từ năm 1906 – thời điểm phát vitamin (B1, Thiamin) - vòng 50 năm sau phát minh tất loại vitamin sử dụng ngày (gần 20 loại), nghiên cứu cấu tạo phương pháp tổng hợp chúng (ngoại trừ vitamin B12, tổng hợp muộn vào năm 1972) Rất nhiều loại vitamin tác dụng đặc biệt tiến hành biến đổi cấu trúc hóa học (có khi, phân tử bị biến đổi cịn thể hoạt tính kháng vitamin) Nhưng vài trường hợp, số dẫn xuất vitamin quan sát thấy tăng hoạt tính sinh học so với vitamin gốc xuất dược tính mới, áp dụng để chữa trị bệnh lý khác Vitamin F hỗn hợp ba đơn axit không no mạch thẳng, tất nối đơi chúng có dạng đồng phân cis: Axit linoleic axit linolenic có 18 ngun tử cacbon Chúng tìm thấy dầu thực vật mỡ động vật Axit số (axit 9,12-octadecadienoic) có chứa nối đơi khơng liên hợp, cịn axit thứ hai (axit 9,12,15- octadecatrienoic) – có nối đơi Thành phần thứ vitamin F axit arachidonic , có thành phần mỡ động vật Axit có chứa 20 nguyên tử cacbon liên kết đôi khơng liên hợp vị trí 5,8,11 14 (axit all-cis8,11,14,17- eicosatetraenoic).Axit linoleic q trình chuyển hóa biến đổi thành axit arachidonic, axit đến lượt lại chuyển thành bioregulator, ví dụ prostaglandin thromboxan , có chứa khung nguyên tử sở axit prostanoic phân biệt chúng dựa cấu tạo khác vòng năm cạnh: Những hợp chất hoormon điều hòavà sử dụng để kích thích sinh sản ngừng thai nghén Trong thành phần dầu thực vật có axit khơng no tồn dạng hỗn hợp glyxerit với axit no bền Những axit khơng no, q trình bảo quản khơng bền nên bị oxy hóa vị trí liên kết bội bị phân hủy thành aldehit axit với mạch cacbon ngắn (ví dụ như, hexanal axit butyric), tạo mùi vị đắng khó chịu dầu Trong cơng nghiệp, dầu thực vật lỏng hydro hóa có xúc tác nhiệt độ cao cho sản phẩm rắn – margarin, bảo quản lâu dài mà khơng bị đắng Nhưng can thiệp hóa học có hai nhược điểm Nhược điểm thứ hydro hóa làm giảm đáng kể lượng axit khơng no dạng cis (linolenoic), hợp chất có chức ngăn ngừa xơ vữa động mạch – nguyên nhân làm tăng tỷ lệ tử vong người lớn 10 tuổi Nhược điểm thứ hai, phần đồng phân tự nhiên dạng cis axit khơng no bị đồng phân hóa q trình hóa học chuyển thành dạng đồng phân trans – đồng phân gây bệnh tim mạch, làm tăng nguy tiểu đường, làm giảm suy yếu hệ miễn dịch, làm thay đổi prostaglandin số khác Liên quan tới liệu này, xuất cơng trình nghiên cứu theo hướng thay q trình hydro hóa dầu thực vật phương pháp este hóa axit no, để khơng làm giảm hàm lượng axit linolenoic loại trừ trình isomer hóa cis - trans axit đó: Vitamin B15 có cấu tạo dẫn xuất pentahydroxyl axit hexanoic,trong nhóm OH vị trí C6 este hóa axit N,N-dimetylaminoaxetic Vitamin sử dụng y học lâm sàng dạng muối canxi dùng điều trị nội khoa phòng bệnh xơ vữa động mạch, hepatit, xơ gan nhiễm độc rượu Được điều chế phương pháp oxi hóa D-glucose tác dụng MnO2 thành axit D-gluconic, sau este hóa nhóm OH bậc N,Ndimetylglyxin este tạo thành chuyển thành dạng muối canxi tác dụng với Ca(OH)2 33 thời gian bảo quản thực phẩm mỡ lợn lên tới trăm lần Tocopherol tổng hợp phương pháp trùng ngưng hydroquinon với isophitol , có mặt chất xúc tác axit Luis Phương pháp tổng hợp rượu xem xét phần trước (xem mục 4.8) Còn hydroquynoen điều chế qua bước tiến hành metyl hóa 3-metylphenol rượu metanol, tiến hành oxy hóa sản phẩm trimetylphenol thành n-quinon mangan dioxit Sau quinon khử thành hydroquinon : Tương tự thu β-, γ-tocopherol hợp chất khác với hoạt tính sinh học Từ lâu người ta xác định rằng, chất chống đông máu phổ biến warfarin (coumarin) có tác dụng mạnh aspirin việc chữa trị bệnh động mạnh phổi (pulmonary artery) – chứng bệnh tim cản trở tuần hoàn máu, tạo thành cục máu đông, nguyên nhân gây nên chứng nhồi máu tim Sử dụng warfarin (coumarin) chất giúp tuần hồn máu bệnh nhân có tiền sử nhồi máu tim làm giảm đáng kể nguy phát bệnh Trong công nghiệp, giai đoạn trình tổng hợp benzopyran thực phản ứng O-axyl hóa metylsalixilat thành dieste , với có mặt natri metylat đóng vịng nội phân tử tạo thành hydroxycumarin Cuối cùng, tiến hành ankyl hóa benzalaxeton vị trí C-3 thu warfarin (coumarin): Giữa năm 1980, nhà khoa học phát minh loại thuốc chống tăng huyết áp cấu trúc benzopyran – cromakalim , hoạt chất có tác dụng làm giảm huyết áp theo chế hoạt động Cũng cần biết rằng, 30 năm gần đạt thành cơng điển hình hóa trị liệu chứng tăng huyết áp nhờ việc áp dụng thực tiễn loại thuốc nói trên, ví dụ dẫn xuất oxyaryl aminopropanol (propranolol, atenalol), hay chất kháng thụ thể βadrenanin (β-adrenergic receptor antagonist); dẫn xuất 1,4- 34 dihydropyridin (nifedipin v.v….), hoạt chất phong tỏa kênh canxi; hay dẫn xuất N-prolin (captoprin ), với khả gây ức chế men chuyển hóa angiotensin Họ thuốc benzopyran, điều chế tương tự aminopropanol với mục đích giảm thiểu cấu hình tự chúng cách đóng thành vịng dihydropyran, có tác dụng làm giảm huyết áp theo chế ion, cụ thể làm giãn tế bào trơn thành mạch, kết làm tăng lượng ion kali thẩm thấu qua kênh thuộc màng tế bào Vì vậy, loại thuốc thuộc dãy benzopyran có tác dụng hoạt hóa kênh kali Sơ đồ tổng hợp cromakalim xây dựng dựa q trình đóng vịng nội phân tử arylpropargyl ete thành chromen , phản ứng xảy tiến hành đun nóng dung mơi o-diclobenzen Chromen tác dụng với Nbromsucxinimit dung dịch DМSО chuyển hóa thành bromhydrin , sản phẩm sau bị dehydrobromua (tách HBr) có mặt xúc tác kiềm đóng vịng thành oxyran Khi cromakalim thu hai cách: thứ cho hợp chất tác dụngtrực tiếp với anion 2-pyrrolidinon (với có mặt NaH), tiến hành mở vịng epoxit amoniac, thực phản ứng N-axyl hóa sản phẩm trung gian aminol 4-clobutylclorid thành amid cuối cùng, đóng vịng nhóm clobutyrylamid thành nhóm pyrrolidin 35 Sự xuất nhóm nhận điện tử vịng benzen, tương tự nhóm gem-dimetyl nhân pyran (tại vị trí C-2), quan trọng thể hoạt tính chống tăng huyết áp Việc thay đổi nhóm vị trí C-4 cho thấy rằng, đưa nhóm ankylamin vào hoạt tính sinh học giảm, cịn có mặt nhóm pyrrolidin, đặc biệt 2-oxopyrrolidin (ý tưởng xuất phát từ phổ biến q trình chuyển hóa oxi hóa amin thành amid), tạo thành dược phẩm raxemic với hoạt tính mạnh Các nghiên cứu xác định rằng, hoạt tính sinh học cromakalim có đồng phân đối quang dạng (-)-3S,4Renantiomer , tách nhờ phản ứng tạo hỗn hợp triệt quang với S-(+)-αmetylbenzylisoxyanat, sau tách khỏi hợp chất trung gian urêtan triclosilane Vào năm 1980 có đề xuất độc đáo sử dụng furocoumarin nguồn gốc tự nhiên – 8-methoxypsoralen , có trái vả số loại rau khác – để chữa trị bệnh ung thư máu (u lympho tế bào T) Phương pháp sử dụng gọi phương pháp xạ-quang , dựa tảng tương tác hấp phụ đặc biệt coumarin với ADN tế bào limpho-T xạ ánh sáng phức chất tạo thành (hình 5) Các khảo sát xác định rằng, phân tử có dạng phẳng, dễ dàng xâm nhập vào chuỗi xoắn kép ADN phân bố hai cặp bazơ liền kề song song với mặt phẳng tạo cặp (hiện tượng xen intercalation) Khi kích thích phức tạo thành tia cực tím với bước sóng xác định 133 liên kết đơi C5=C6 nhân thymin ADN đứt gãy tương tác với liên kết đôi C5=C6 nhân furan phân tử “xen giữa” , thymin cặp bazơ liền kề phản ứng tương tự với liên kết đôi C3=C4 nhân pyrane phân tử “xen giữa” Tóm lại, xảy q trình tạo liên kết cộng hóa trị bền vững nối hai chuỗi ADN tế bào ung thư, điều cản trở ngăn chặn 36 nhân đơi AND, kìm hãm q trình sinh sơi phát triển khơng ngừng tế bào ung thư limpho-T Quá trình tổng hợp methoxypsoralen 2,3dihydrobenzofuran , sản phẩm thu phản ứng đóng vịng nội phân tử nhóm O-vinyl dẫn xuất diete pyrogalol , trình xảy tác dụng peraxit hữu Hợp chất sau xử lý HCN với có mặt kẽm clorua axit clohydric nhằm mục đích gắn nhóm formyl vào vị trí ortho nhóm hydroxyl tự Tiếp theo, aldehit tham gia phản ứng đóng vịng ngưng tụ đun nóng với anhydrit axit axetic cho sản phẩm dihydrobenzocumarin Hợp chất dehydro hóa Pd/C cho sản phẩm cần thiết methoxypsoralen : 4.2.2 Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét kháng khuẩn Chiếm vị trí quan trọng số dược phẩm chống ký sinh trùng phải kể đến dẫn xuất quinolin Cụ thể, phổ biến công hiệu việc chống lại ký sinh trùng sốt rét quinin – alcaloit chiết suất từ vỏ ký ninh (Cinchona), trồng chủ yếu Châu Á (Indonesia) Nam Mỹ Vỏ dùng để chữa bệnh sốt rét từ kỷ 17 Quinin dạng tinh khiết chiết suất từ đầu kỷ 19, thu đường tổng hợp vào năm 1945 Đã thống kê 20 loại alcaloit từ ký ninh, số cinchonin dùng để chữa trị bệnh sốt rét 37 Sau cấm sử dụng quy mô lớn thuốc trừ sâu DDT (do liên quan tới khả tích tụ chất mô động vật dẫn đến nhiễm độc) số lượng người bị nhiễm bệnh sốt rét tăng lên đột biến (vài trăm triệu người năm) Việc sử dụng rộng rãi loại thuốc tổng hợp, ví dụ , việc chống lại bệnh sốt rét làm xuất dấu hiệu kháng thuốc vi trùng sốt rét [với quinin tự nhiên tác nhân gây bệnh sốt rét khơng có khả kháng thuốc] Hiện xác định rằng, tiêu muỗi gây bệnh sốt rét chứa 70 loại mẫu gen ký sinh trùng Điều giải thích chúng có khả kháng thuốc ngày cao Vì việc tìm kiếm loại thuốc mới, hiệu hơn, độc tính (đặc biệt có cấu tạo gần giống với quinin tự nhiên) có ý nghĩa quan trọng Loại thuốc tổng hợp chống sốt rét plasmoquin (pamaquin) Nhân quinolin tạo nên phản ứng Scraup dựa 2-nitroaxetanilit Sau khử nhóm nitro thành nhóm amin tiến hành ankyl hóa cloankylamin , thu plasmoquin primaquin : Vào năm 1940, nhà hóa học tổng hợp loại thuốc quan trọng số aminoquinolin - chloroquin (chingamin) Quá trình tổng hợp sáu bước chloroquin phản ứng trùng ngưng m-cloanilin với etylmalonat trietoxymetan (ortoformiat) Enamin tạo thành bị đóng vịng nội phân tử thành este 3-quinolinocacbonoat Sau thủy phân decacboxyl hóa thu quinolin-4-on , mà sau tác dụng photphoryl clorua (POCl3) tạo thành 4,7-dicloquinolin Phản ứng có chọn lọc theo chế nucleophil nguyên tử clo vị trí C-4 (hydroxy-tautomer) gốc diaminopentanyl tạo 38 thành chingamin (không dùng để chữa trị phòng chống bệnh sốt rét, mà điều trị bệnh viêm khớp lao ban đỏ): Acriquin có đồng thời tác dụng chống sốt rét giun sán Hoạt chất có ích việc chữa trị bệnh lao ban đỏ bệnh vẩy nến Là dẫn xuất 9-amino- 2metoxy-6-cloacridin, acriquin có đồng thời cấu tạo phân tử tác dụng sinh học cloroquin plazmoquin Trong trình tổng hợp, khung acriquin tạo thành phản ứng đóng vịng nội phân tử diarylamin (161), phản ứng xảy nhiệt độ cao 9-Acridon clo hóa photphoryl clorua (POCl3) thành 9chloracridin, tác dụng amoniac nguyên tử clo thay nhóm amin Ankyl hóa amin tạo thành 4-cloankylamin thu acriquin: Một nhóm thuốc sát trùng, chống khuẩn nấm khác tạo từ dẫn xuất 8-hydroxyquinolin Quinozol ứng dụng tốt vai trò chất sát trùng để khử trùng tay, vết thương, vết loét Dẫn xuất 5-nitro (5-NOK, nitroxolin,162 tác nhân có tính kháng khuẩn mạnh, dùng trường hợp bị nhiễm trùng thận đường tiết niệu Dẫn xuất hai nhóm oxyquinolin – enteroseptol quiniofonum dùng điều trị bệnh lỵ, bệnh khó tiêu, bệnh nhiễm trùng đường ruột bệnh phong thấp Quá trình tổng hợp loại 39 thuốc nói dựa vào phản ứng Scraup với việc sử dụng dẫn xuất amin, glixerin (hoặc acrolein) axit sulfuric: Vào cuối năm 1980, thực tiễn y học sử dụng loại thuốc kháng sinh tổng hợp norfloxacin ofloxacin , hoạt chất có phổ hoạt tính chống vi khuẩn rộng Chúng ức chế có lựa chọn enzym ADN-gyrase (enzym có chức mở vịng xoắn AND, giúp cho chép phiên mã AND) phá vỡ tiến trình phát triển bình thường tạo vòng xoắn kép ADN vi khuẩn gây bệnh Các chuyên gia tiến hành mạnh mẽ nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất axit quinolon-3-carbonoic, đặc biệt chất có chứa nhóm flo vị trí C-6, cịn vị trí C-7 – nhóm piperazin Đã tổng hợp tiến hành thử hoạt tính sinh học hàng nghìn dẫn xuất floquinolon: Quá trình tổng hợp norfloxacin bắt đầu phản ứng trùng ngưng theo chế cộng hợp tách loại (addition-elimination) dihalogenanilin ( với etoxymetylenmalonat Imin tạo thành q trình đóng vịng tác dụng nhiệt thành hỗn hợp tautomer quinolin Tính chọn lọc phản ứng đóng vịng đảm bảo nhờ kiểm sốt khơng gian ngun tử clo (stereo-control) N-ankyl hóa quinolin kèm theo q trình thủy phân nhóm este nguyên tử clo enamin nhóm piperazinyl theo chế nucleophil cho chất kháng sinh : 40 Trong cấu trúc ofloxacin có trung tâm bất đối Đã xác định S-enantiomer hòa tan tốt nước hoạt tính sinh học mạnh Trong dãy có thuốc kháng khuẩn ciprobay , theo liệu năm 1990, mười loại dược phẩm đứng đầu giới doanh số bán Trong trình nghiên cứu ảnh hưởng cấu trúc hoạt tính sinh học rút rằng, cộng hợp nhóm 1-xiclopropyl làm tăng đáng kể tác dụng kháng khuẩn floquinolon Theo hướng tổng hợp norfloxacin khơng thể thu ciprobay khơng thể tiến hành ankyl hóa quinolin bromxiclopropan Chính ciprobay tổng hợp dựa cloanhydrit axit trihalogenbenzoic , chất ngưng tụ với 3-dimetylaminoacrilat tạo thành aminovinylxeton Phản ứng xảy dẫn xuất aminoxiclopropyl acrilat Nhưng phương pháp dễ dàng gắn kết gốc aminoxiclopropyl thay nhân dimetylamin phân tử aminoxiclopropan Q trình trùng ngưng đóng vòng dẫn xuất xiclopropylaminovinyl:tạo thành nhân quinolinon thực với có mặt natri hydrua Tiếp đó, sau giai đoạn thủy phân, nguyên tử clo vị trí C-7 hợp chất thay nhóm piperazinyl: 41 Các axit oxolinic axit nalidixic giữ vai trò chất ban đầu để tổng hợp thuốc kháng sinh floquinolon Những axit thân chất diệt vi khuẩn mạnh, axit có hoạt tính ức chế enzym ADNgyrase mạnh gấp 10 lần Axit sử dụng chủ yếu trường hợp bị nhiễm trùng đường tiết niệu, tổng hợp tương tự norfloxacin thông qua imin naphthiridin Trong điều trị bệnh thống phong (bệnh gút - lắng tụ axit uric khớp xương), người ta dùng dẫn xuất axit quinolin-4-carbonic(cinchophen Dược phẩm có khả đưa axit uric từ tế bào vào máu Cinchophen tổng hợp phương pháp mở vòng lactam axit izatinoic tác dụng kiềm tạo thành muối natri , sau tái đóng vịng với axetophenon tạo thành nhân quinolin: Trong hóa trị liệu bệnh bạch cầu limpho khối u ác tính khác áp dụng thành cơng loại thuốc kháng sinh nguồn gốc thiên nhiên bruneomycinum (streptonigrin Trong cấu tạo hoạt chất có nhóm arylpiridin quinolindion; hoạt chất kháng sinh chiết xuất từ Actynomyces albus: 42 4.2.3 Isoquinolin vai trò chất chống đau co thắt diệt ký sinh trùng Trong số loại thuốc thuộc dãy isoquinolin có thuốc hóa dược chống đau co thắt phổ biến alcaloit papaverin hóa chất tổng hợp tương tự no-spa Chúng sử dụng trường hợp đau thắt ngực, co thắt dày, ruột, phế quản, mạch ngoại biên mạch máu não Papaverin chiết xuất vào năm 1884 từ nhựa anh túc (thuốc phiện), có chứa khoảng 1% khối lượng Trong nhóm hóa chất cịn có loại alcaloit độc curare – tubocurarin , y học, tìm cách sử dụng an tồn hoạt chất với tác dụng giảm căng cơ, giúp trì trạng thái thả lỏng hệ xương trình phẫu thuật có gây mê Muối bazơ bậc bốn tách từ Chondrodendron toenzymetosum: Papaverin tổng hợp từ veratrol, trước tiên clometyl hóa, tách lấy đồng phân , sau thực biến đổi tiếp cách nguyên tử clo nhóm xyan để thu arylaxetonitril Thủy phân hóa thu axit arylaxetic , cịn hydro hóa thu aryletylamin Khi nung nóng hỗn hợp thu imid, hoạt chất tác dụng photphoryl clorua đóng vịng thành 3,4dihydropapaverin Dehydro hóa sản phẩm xúc tác Pd/C thu alcaloit : 43 Sau việc phát tính chất tripanocidic – tiêu diệt siêu ký sinh trùng mũi khoan vài dẫn xuất acridin, người ta tổng hợp dimidium bromua,hoạt chất có hiệu cao điều trị bệnh trypanosomiasis – bệnh loại ký sinh trùng (tripanosoma) gây nên, vật mang ruồi Tsetse (lan truyền bệnh African trypanosomiasis hay “bệnh ngủ châu Phi”), rệp triatominae (kissing bug) (lan truyền bệnh bệnh đặc trưng Nam Mỹ, bệnh American Trypanosomiasis, hay bệnh Chagas) Quá trình tổng hợp dimidium sử dụng 2aminobiphenyl , bị đóng vịng thành dạng dẫn xuất N-axyl đung nóng nitrobenzol với có mặt photphoryl clorua Kết phản ứng tạo thành azaphenantren , sau nitrat hóa thành dẫn xuất dinitro Đồng phân có chứa nhóm nitro vị trí C-3 C-8 bị khử thành diamin tiếp tục chuyển thành brommetylat: Sự tạo thành pyridinium cation làm tăng đáng kể hoạt tính sinh học thuốc 44 KẾT LUẬN Cuối kỷ 20 ghi dấu phát triển nhanh chóng kỹ thuật tổng hợp hữu Nếu vịng 200 năm tồn tại, hóa học hữu tổng hợp 10 triệu hợp chất, năm 1991 ngày (tức vòng 10 – 20 năm, sau phát minh đưa vào ứng dụng rộng rãi phương pháp, kỹ thuật cơng nghệ “hóa học tổ hợp” – combinatorial chemistry) tổng hợp hợp chất Những năm đầu kỷ 21 đánh dấu phát minh xuất sắc, ý nghĩa giá trị chưa thể khơng thể đánh giá cách trọn vẹn, đầy đủ Chúng muốn nói đến việc hồn tất cơng trình nghiên cứu giải mã gen (genome) người Bộ gen người có tất 23 nhiễm sắc thể, chứa tới vài chục nghìn gen, gồm hàng tỷ cặp nucleotit Gen – đoạn axit nucleic, trình tự bốn bazơ dị vịng mã hóa dạng ba (triplet) nucleotit, gọi codon, chứa thông tin di truyền học trình sinh tổng hợp aminoaxit polypeptit với trật tự định aminoaxit Nói cách khác, gen đơn vị vật chất di truyền tạo thành dấu hiệu thể Cơng trình giải mã gen người năm 1989 kết thúc vào đầu năm 2001 thu kết sau: 1) Bộ gen người bao gồm gần 25 nghìn gen; 2) Những gen có tính chất di truyền, mang thơng tin tái tạo tồn thể người, chiếm khoảng 5%, 3) Những phần lại gen cấu tạo từ a) transposon (những đoạn AND với chức hình thành thay đổi cấu trúc gen) b) gen “im lặng” (là lặp lại trật tự nhiều nucleotit) Có giả thuyết rằng, hai phần cịn lại gen giúp người tiến hóa từ vi sinh vật Phát minh giúp mở khả thực hóa hướng đường nghiên cứu tạo loại thuốc – nguyên lý chức di truyền học phân tử proteomics Nguyên lý dựa kiến thức cấu trúc gen chức tất đoạn gen, phần mã hóa truyền thơng tin trình tổng hợp axit nucleic, polypeptit protein Việc xây dựng thành công đồ gen người nghiên cứu chức gen người mở viễn cảnh cho phép y học đại nâng cao khả phòng ngừa (mở rộng vai trò y tế dự phịng), nhờ khả tiên đốn sớm xuất loại bệnh có tính di truyền người tập trung nghiên cứu loại thuốc tương ứng Để tiên đoán xác suất loại bệnh cần nghiên cứu đoạn xác định gen người, nơi có xuất khác biệt nhỏ aminoaxit (trật tự, cấu tạo ), sau tổng hợp loại thuốc cần thiết để sửa chữa sai sót Ngày nay, nhiệm vụ đặt tìm kiếm gen, kiểm sốt q 45 trình sinh tổng hợp phân tử protein (bao gồm thụ thể sinh học), phân tử mục tiêu sinh học tất hoạt chất biết Nghiên cứu điển hình dựa nguyên lý chức di truyền học phân tử proteomics việc xác định gen, mã hóa protein não bộ, có cấu trúc tương đồng với thụ thể sinh học neuromediator – serotonin ) Các nhà nghiên cứu xác định được, số chất chống ức chế, chống trầm cảm - phổ biến dược phẩm prozax (fluxetin), giống mediator hệ thần kinh trung ương serotonin (có ảnh hưởng tích cực đến trạng thái tinh thần) thể tác dụng với protein não với protein thụ thể Từ quan điể cấu tạo lưu ý rằng, nhóm amin hai hợp chất phân bố khoảng cách nguyên tử cacbon tính từ nhân benzen: Phát cho phép phương pháp công nghệ di truyền (genetic engineering) xác định phần hoạt động protein não (ở dạng chất analog giản đơn bioreceptor phức tạp serotonin) sử dụng để test hoạt tính chống trầm cảm hoạt chất tổng hợp hệ – chất có cấu trúc lập thể đặc biệt, tương ứng với cấu trúc hình học thụ thể sinh học Năm 2002, nhà khoa học xác định cấu tạo gen vài chục vi khuẩn gây bệnh, mở viễn cảnh tổng hợp hoạt chất diệt khuẩn có tác dụng mạnh với phổ tác chuyên biệt Tổng kết, vịng 10 năm gần đây, cơng nghệ hóa học tổng hợp hữu đạt tới khả năng, theo cách nói thống sối A.V Suvorov “tốc độ, xác mạnh mẽ”, tính chất cần thiết đấu tranh bảo vệ sức khỏe người CONCLUDE The end of the 20th century marked the rapid development of organic synthesis techniques muscle If within 200 years of existence, organic chemistry has synthesized 10 million compounds, then from 1991 and until today (that is, within 10 - 20 years, after the invention and application of The extensive use of new methods, techniques and technologies of “combinatorial chemistry” has resulted in the synthesis of the same number of new compounds 46 The early years of the 21st century marked an excellent, meaningful and valuable invention Its current cannot and cannot be fully and fully evaluated We mean the completion of the study of decoding the human genome The human genome has a total of 23 chromosomes, containing tens of thousands of genes, including billions of nucleotide pairs Genes – these are fragments of nucleic acids in which the sequence of four heterocyclic bases is encoded as a triplet of nucleotides, called codons, containing the genetic information of biosynthetic processes amino acids and polypeptides with a certain order of amino acids In other words, each gene is a unit of genetic material for the formation of a certain signature of the organism The work on decoding the human genome began in 1989 and ended at the beginning in 2001 obtained the following results: 1) The human genome consists of nearly 25,000 genes; 2) Genetic genes, which carry the information to reproduce the entire human body, make up only about 5%, 3) The rest of the genome is basically made up of a) transposons (snippets of DNA) function to form and change genome structure) and b) "silent" genes (which are ordered repeats of many nucleotides) There are theories that these two remains of the genome helped humans evolve from microorganisms This invention has helped open up the possibility of realizing a new direction on children path of research into the creation of new drugs – principles of functional molecular genetics and proteomics This principle is based on knowledge of the genome structure and function of all segments of the genome that encode and transmit information about the synthesis of nucleic acids, polypeptides and proteins The successful construction of the human genome map and the study of gene function who opened the door to a perspective that allows modern medicine to improve prevention (expanding the role of preventive medicine), by predicting the occurrence of a certain genetic disease in humans early and focus on researching the corresponding drug To predict the probability of a disease, it is only necessary to study specific sections of the genome in each person, where small differences in amino acids (order, structure, etc.) combination of drugs necessary to correct the error Today, the basic task is to find genes and control the biosynthesis process complex of protein molecules (including bioreceptors), which are biological targets for all known active ingredients Case studies based on functional principles of molecular genetics and proteomics is the identification of genes, which encode brain proteins, that are structurally similar to the neuromediator's biological receptor - serotonin) Researchers have identified that one of the most popular anti-depressants - currently the pharmaceutical drug prozax (fluxetin), is like the central nervous system mediator serotonin (which affects serotonin) positive for mental state) showed effects with brain proteins as well as with receptor proteins From a structural point of view, note that the amine groups in both compounds are distributed at a distance of carbons from the benzene nucleus: 47 This finding allowed by genetic engineering method engineering) identified the active part of the brain protein (in the form of a simple analog of the complex serotonin bioreceptor) and used it to test the antidepressant activity of a new generation of synthetic active substances that have a similar structure special stereochemistry, which corresponds to the geometrical structure of the biological receptor In 2002, scientists determined the genome structure of several dozen viruses pathogenic bacteria, and has opened up the prospect of synthesizing powerful bactericidal active ingredients with a specific spectrum In summary, within the last 10 years, organic synthesis chemical technology has reached to possibilities, in the words of Marshal A.V Suvorov is “speed, precision and power”, qualities necessary in the struggle for the protection of human health TÀI LIỆU THAM KHẢO https://123docz.net/document/4864064-co-so-hoa-hoc-huu-co-cua-thuoc-hoaduoc.htm https://123docz.net/document/5948528-ebook-co-so-hoa-hoc-huu-co-cua-thuochoa-duoc-phan 3.https://sites.google.com/site/sharetailieuduockhoa/tai-lieu-duoc/hoa-huuco ... xuất mạch vòng nhỏ, y học sử dụng xiclopropan Đ? ?y chất g? ?y mê độc, sử dụng trình g? ?y mê (g? ?y mê hỗn hợp với oxy) Trong công nghiệp xiclopropan tổng hợp từ allylclorua kết hợp với HBr tạo thành... bệnh m? ?y tiêu hoá (tiêu ch? ?y, đ? ?y hơi), chất t? ?y giun Tổng hợp thymol từ p-cymol phản ứng sunfo hóa thành axit sulfonoic axit sau nấu ch? ?y với kiềm Trong phương pháp khác mcresol sử dụng chất ban... xuất thiazol brommetylpyrimidin Hợp chất điều chế phản ứng đóng vịng chất axetamidin với dẫn xuất acrylonitril phản ứng brom hóa hợp chất trung gian etoxymetylpirimidin hydrobromua Thiazol tạo