Chương 4 : CÁC LOẠI THUỐC CÓ CHỨA NHÂN DỊ VÒNG
4.2. Tổng hợp các loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh
4.2.2. Dẫn xuất quinolin với tác dụng chống sốt rét và kháng khuẩn
Chiếm vị trí quan trọng trong những số dược phẩm chống ký sinh trùng phải
kể đến những dẫn xuất của quinolin. Cụ thể, phổ biến nhất và công hiệu nhất trong việc chống lại các ký sinh trùng sốt rét là quinin – một alcaloit chiết suất từ vỏ cây ký ninh (Cinchona), được trồng chủ yếu ở Châu Á (Indonesia) và Nam Mỹ. Vỏ cây
này đã được dùng để chữa bệnh sốt rét từ thế kỷ 17. Quinin dưới dạng tinh khiết được chiết suất từ đầu thế kỷ 19, và thu được bằng con đường tổng hợp vào năm 1945. Đã thống kê được hơn 20 loại alcaloit từ cây ký ninh, một trong số đó là cinchonin dùng để chữa trị bệnh sốt rét.
Sau khi cấm sử dụng quy mô lớn thuốc trừ sâu DDT (do liên quan tới khả
năng tích tụ của các chất này trong mô của động vật và dẫn đến sự nhiễm độc) thì
số lượng người bị nhiễm bệnh sốt rét đã tăng lên đột biến (vài trăm triệu người
trong một năm).
Việc sử dụng rộng rãi những loại thuốc tổng hợp, ví dụ , trong việc chống lại bệnh sốt rét làm xuất hiện những dấu hiệu kháng thuốc của vi trùng sốt rét [với quinin tự nhiên thì những tác nhân gây bệnh sốt rét khơng có khả năng kháng
thuốc]. Hiện nay đã xác định được rằng, mỗi một tiêu bản của muỗi gây bệnh sốt rét có thể chứa hơn 70 loại mẫu gen của ký sinh trùng. Điều đó giải thích vì sao chúng có khả năng kháng thuốc ngày càng cao. Vì vậy việc tìm kiếm những loại thuốc
mới, hiệu quả hơn, và ít độc tính hơn (đặc biệt là có cấu tạo gần giống với quinin tự
nhiên) có ý nghĩa rất quan trọng. Loại thuốc tổng hợp chống sốt rét đầu tiên là
plasmoquin (pamaquin). Nhân quinolin được tạo nên bằng phản ứng Scraup dựa
trên 2-nitroaxetanilit. Sau khi khử nhóm nitro thành nhóm amin rồi tiến hành ankyl hóa bằng cloankylamin , thu được plasmoquin hoặc primaquin :
Vào những năm 1940, các nhà hóa học đã tổng hợp được loại thuốc quan trọng nhất trong số những aminoquinolin - chloroquin (chingamin). Quá trình tổng hợp sáu bước của chloroquin được bắt đầu từ phản ứng trùng ngưng m-cloanilin với etylmalonat và trietoxymetan (ortoformiat). Enamin tạo thành bị đóng vịng nội
phân tử thành este 3-quinolinocacbonoat . Sau khi thủy phân và decacboxyl hóa sẽ
thu được quinolin-4-on , mà sau đó dưới tác dụng của photphoryl clorua (POCl3)
tạo thành 4,7-dicloquinolin . Phản ứng thế có chọn lọc theo cơ chế nucleophil tại
thành chingamin (không chỉ được dùng để chữa trị và phòng chống bệnh sốt rét, mà còn trong điều trị những bệnh viêm khớp và lao ban đỏ):
Acriquin có đồng thời tác dụng chống sốt rét và giun sán. Hoạt chất này cũng có ích trong việc chữa trị bệnh lao ban đỏ và bệnh vẩy nến. Là dẫn xuất 9-amino- 2- metoxy-6-cloacridin, acriquin có đồng thời cấu tạo phân tử và tác dụng sinh học của cả cloroquin và plazmoquin. Trong quá trình tổng hợp, bộ khung acriquin được tạo thành bằng phản ứng đóng vịng nội phân tử diarylamin (161), phản ứng xảy ra tại nhiệt độ cao. 9-Acridon được clo hóa bằng photphoryl clorua (POCl3) thành 9- chloracridin, và dưới tác dụng của amoniac nguyên tử clo sẽ được thay thế bằng
nhóm amin. Ankyl hóa amin tạo thành bằng 4-cloankylamin sẽ thu được acriquin:
Một nhóm thuốc sát trùng, chống khuẩn và nấm khác được tạo ra từ dẫn xuất của 8-hydroxyquinolin. Quinozol ứng dụng tốt trong vai trò là chất sát trùng để khử
trùng tay, cũng như các vết thương, vết loét ... Dẫn xuất 5-nitro (5-NOK,
nitroxolin,162 là tác nhân có tính kháng khuẩn khá mạnh, dùng trong những trường hợp bị nhiễm trùng thận và đường tiết niệu. Dẫn xuất hai nhóm thế của oxyquinolin
– enteroseptol và quiniofonum được dùng trong điều trị các bệnh lỵ, bệnh khó tiêu,
thuốc nói trên đều dựa vào phản ứng Scraup với việc sử dụng những dẫn xuất của
amin, glixerin (hoặc là acrolein) và axit sulfuric:
Vào cuối những năm 1980, trong thực tiễn y học đã sử dụng những loại thuốc kháng sinh tổng hợp norfloxacin và ofloxacin , những hoạt chất có phổ hoạt tính chống vi khuẩn rộng. Chúng ức chế có lựa chọn enzym ADN-gyrase (enzym có
chức năng mở vịng xoắn AND, giúp cho sự sao chép và phiên mã AND) và phá vỡ
tiến trình phát triển bình thường tạo vịng xoắn kép ADN ở vi khuẩn gây bệnh. Các
chuyên gia đã tiến hành mạnh mẽ những nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của axit
quinolon-3-carbonoic, đặc biệt là những chất có chứa nhóm thế flo tại vị trí C-6, cịn tại vị trí C-7 – là nhóm thế piperazin. Đã tổng hợp và tiến hành thử hoạt tính
sinh học của hàng nghìn dẫn xuất floquinolon:
Quá trình tổng hợp norfloxacin bắt đầu bằng phản ứng trùng ngưng theo cơ
chế cộng hợp và tách loại (addition-elimination) giữa dihalogenanilin ( với
etoxymetylenmalonat . Imin được tạo thành trong q trình này sẽ đóng vịng dưới
tác dụng nhiệt thành hỗn hợp các tautomer của quinolin . Tính chọn lọc của phản
ứng đóng vịng trên được đảm bảo nhờ sự kiểm sốt khơng gian bởi nguyên tử clo
(stereo-control). N-ankyl hóa quinolin kèm theo q trình thủy phân nhóm este và thế nguyên tử clo của enamin bằng nhóm piperazinyl theo cơ chế thế nucleophil sẽ cho chất kháng sinh :
Trong cấu trúc của ofloxacin có một trung tâm bất đối. Đã xác định được rằng S-enantiomer hòa tan tốt trong nước và hoạt tính sinh học mạnh hơn. Trong dãy này
cũng có thuốc kháng khuẩn ciprobay , theo dữ liệu năm 1990, là một trong mười
loại dược phẩm đứng đầu thế giới về doanh số bán ra. Trong quá trình nghiên cứu sự ảnh hưởng giữa cấu trúc và hoạt tính sinh học đã rút ra được rằng, khi cộng hợp nhóm thế 1-xiclopropyl sẽ làm tăng đáng kể tác dụng kháng khuẩn của các
floquinolon.
Theo hướng tổng hợp norfloxacin như trên thì khơng thể thu được ciprobay do không thể tiến hành ankyl hóa quinolin bằng bromxiclopropan. Chính vì vậy
ciprobay được tổng hợp dựa trên cloanhydrit của axit trihalogenbenzoic , chất này ngưng tụ cùng với 3-dimetylaminoacrilat tạo thành aminovinylxeton . Phản ứng cũng xảy ra đối với dẫn xuất aminoxiclopropyl của acrilat. Nhưng phương pháp dễ dàng hơn gắn kết gốc aminoxiclopropyl là thay thế nhân dimetylamin trong phân tử
bằng aminoxiclopropan. Q trình trùng ngưng đóng vòng dẫn xuất xiclopropylaminovinyl:tạo thành nhân quinolinon được thực hiện với sự có mặt của natri hydrua. Tiếp đó, sau giai đoạn thủy phân, nguyên tử clo tại vị trí C-7 trong hợp chất sẽ được thay thế bởi nhóm piperazinyl:
Các axit oxolinic và axit nalidixic giữ vai trò như là những chất ban đầu để
tổng hợp các thuốc kháng sinh floquinolon . Những axit này bản thân cũng là những chất diệt vi khuẩn mạnh, trong đó axit có hoạt tính ức chế enzym ADNgyrase mạnh gấp 10 lần . Axit được sử dụng chủ yếu trong những trường hợp bị nhiễm trùng
đường tiết niệu, được tổng hợp tương tự như norfloxacin thông qua imin và
naphthiridin .
Trong điều trị bệnh thống phong (bệnh gút - sự lắng tụ axit uric trong các khớp
xương), người ta đã dùng những dẫn xuất của axit quinolin-4-carbonic(cinchophen. Dược phẩm này có khả năng đưa axit uric từ tế bào vào máu. Cinchophen được
tổng hợp bằng phương pháp mở vòng lactam của axit izatinoic dưới tác dụng của kiềm tạo thành muối natri , sau đó tái đóng vịng cùng với axetophenon tạo thành nhân quinolin:
Trong hóa trị liệu bệnh bạch cầu limpho và những khối u ác tính khác đã áp dụng thành công loại thuốc kháng sinh nguồn gốc thiên nhiên bruneomycinum (streptonigrin. Trong cấu tạo của hoạt chất này có những nhóm arylpiridin và quinolindion; hoạt chất kháng sinh này được chiết xuất từ cây Actynomyces albus: