Chương 4 : CÁC LOẠI THUỐC CÓ CHỨA NHÂN DỊ VÒNG
4.2. Tổng hợp các loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh
4.2.1. Những dẫn xuất của pyran với vitamin (vitamin E), hoạt tính chống tăng
huyết áp và những hoạt tính sinh học khác
Những thuốc kháng sinh tự nhiên có tác dụng kháng khuẩn thường chứa nhân
perhydropyrane. Liên quan đến loại dẫn xuất này có thể kể đến streptomycin,
canamisin, neomisin ... Streptomycin – thu được từ nấm Streptomyces globisporum
– dùng để chữa bệnh lao. Nó ngăn chặn sự tổng hợp protein của các vi trùng lao
(mycobacterium) vốn có mối liên hệ với các ribosom và dẫn đến việc làm sai lệch chức năng ARN của các vi khuẩn gây bệnh. Các thuốc kháng sinh nói trên được tổng hợp bằng những cơng nghệ sinh học. Vào năm 1981 người ta đã xác định được cấu tạo của loại độc dược tự nhiên mạnh nhất bấy giờ là – brevetoxin B. Nó là sản phẩm của một loại tảo biển có tên Gymnodinium breve và cấu tạo từ 11 dị vịng
ngưng tụ chứa oxi, trong số đó có 8 dị vịng là hydropyrane. Vào năm 1995 đã tiến
hành tổng hợp được hoàn chỉnh hợp chất này với 23 tâm bất đối xứng. Năm 1992, lần đầu tiên các nhà khoa học thông báo đã chiết xuất và xác định được công thức cấu tạo của scvalestatin (được chiết xuất từ Phoma sp.) và axit saragosoic (từ
Sporomiella intermedia) – hai chất ức chế vô cùng hiệu quả enzym
scvalenesynthetase, loại enzym kiểm tra quá sinh tổng hợp cholesterol của động vật có vú:
Cả hai chất gây ức chế trên đều có cấu tạo tương tự nhau và cùng chứa nhân
2,8-dioxabixiclo(3.2.1)octan (vòng 1,3-dioxan, ngưng tụ với vịng tetrahydrofuran).
Cách đây khơng lâu, những hợp chất này với 10 trung tâm bất đối xứng đã được
tổng hợp thành cơng (bao gồm khoảng 30 quy trình, với hiệu suất đạt từ 0,01 đến
4%). Những hợp chất này là thủy tổ đầu tiên trong họ những hợp chất có hoạt tính sinh học, có tiềm năng đặc biệt trong việc điều trị chứng bệnh xơ vữa động mạch – một dạng bệnh tim mạch mãn tính, khá phổ biến hiện nay, liên quan tới hiện tượng
tăng cholesterol trong máu. Những loại thuốc có nguồn gốc tổng hợp thuộc họ
pyrane, đang được ứng dụng trong y học hiện nay, về cơ bản vẫn là những dẫn xuất
của benzopyran. Có giá trị hơn cả là vitamin E, chính xác hơn là nhóm chất, được
gọi là tocopherol (ví dụ như, α-tocopherol), với nhân cơ bản là thocol :
Các tocopherol khác nhau bởi số nhóm và vị trí nhóm metyl trong vịng benzen.
Vai trò của vitamin E đến nay vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Chỉ biết rằng, chúng giúp cho quá trình trao đổi chất béo, đảm bảo hoạt động bình thường cho các dây thần kinh trong các hệ cơ, giảm bớt những nguy cơ xuất hiện bệnh tim mạch.
Tocopherol là những chất chống oxi hóa có nguồn gốc thiên nhiên. Chúng dễ dàng chuyển hóa thành những phân tử gốc tự do (bằng việc tách nguyên tử hydro ra khỏi nhóm hydroxyl của nhân phenol), những phần tử này lại có dễ dàng kết hợp với các gốc tự do khác – những gốc tự do được tạo thành trong cơ thể sau q trình oxi hóa những chất nội sinh quan trọng trong cơ thể (endogenic substrate). Ví dụ, các hợp chất này cản trở việc phân hủy bằng oxy những axit béo khơng no, ngăn chặn q trình thối hóa lipid màng tế bào. Đã xác định được, tính chất chống oxi
hóa của tocopherol được cải thiện đáng kể khi có mặt của vitamin C (hiệu ứng tích hợp lực hay đồng vận). Vì vậy, việc sử dụng đồng thời các hoạt chất này sẽ kéo dài
thời gian bảo quản thực phẩm như mỡ lợn lên tới cả trăm lần. Tocopherol được tổng hợp bằng phương pháp trùng ngưng hydroquinon với isophitol , khi có mặt chất xúc
tác là axit Luis. Phương pháp tổng hợp rượu đã được xem xét ở phần trước (xem
mục 4.8). Còn hydroquynoen được điều chế qua các bước như tiến hành metyl hóa 3-metylphenol bằng rượu metanol, tiếp theo tiến hành oxy hóa sản phẩm trimetylphenol thành n-quinon bằng mangan dioxit. Sau đó quinon được khử
thành hydroquinon :
Tương tự chúng ta thu được β-, γ-tocopherol và những hợp chất khác với hoạt
tính sinh học kém hơn.
Từ lâu người ta đã xác định được rằng, chất chống đông máu phổ biến warfarin (coumarin) có những tác dụng mạnh hơn aspirin trong việc chữa trị bệnh động mạnh phổi (pulmonary artery) – chứng bệnh tim cản trở tuần hoàn máu, tạo thành những cục máu đông, là nguyên nhân gây nên chứng nhồi máu cơ tim. Sử dụng
warfarin (coumarin) như là chất giúp tuần hoàn máu ở những bệnh nhân có tiền sử
nhồi máu cơ tim làm giảm đáng kể nguy cơ phát bệnh. Trong công nghiệp, giai đoạn đầu tiên của quá trình tổng hợp benzopyran là thực hiện phản ứng O-axyl hóa
metylsalixilat thành dieste , với sự có mặt của natri metylat sẽ đóng vịng nội phân tử tạo thành hydroxycumarin . Cuối cùng, tiến hành ankyl hóa bằng benzalaxeton tại vị trí C-3 chúng ta thu được warfarin (coumarin):
Giữa những năm 1980, các nhà khoa học đã phát minh ra loại thuốc chống tăng huyết áp của cấu trúc benzopyran – cromakalim , hoạt chất có tác dụng làm giảm
huyết áp theo cơ chế hoạt động mới. Cũng cần biết rằng, trong 30 năm gần đây đã
đạt được những thành cơng điển hình trong hóa trị liệu chứng tăng huyết áp là nhờ
việc áp dụng trong thực tiễn những loại thuốc nói trên, ví dụ như những dẫn xuất
oxyaryl của aminopropanol (propranolol, atenalol), hay những chất kháng thụ thể β- adrenanin (β-adrenergic receptor antagonist); hoặc những dẫn xuất 1,4-
dihydropyridin (nifedipin v.v….), những hoạt chất phong tỏa các kênh canxi; hay
những dẫn xuất N-prolin (captoprin ... .), với khả năng gây ức chế men chuyển hóa
angiotensin. Họ thuốc mới benzopyran, được điều chế tương tự như aminopropanol với mục đích giảm thiểu cấu hình tự do của chúng bằng cách đóng thành vịng dihydropyran, có tác dụng làm giảm huyết áp theo cơ chế ion, cụ thể là làm giãn các tế bào các cơ trơn thành mạch, và kết quả là làm tăng lượng ion kali thẩm thấu qua những kênh thuộc màng của những tế bào này. Vì vậy, những loại thuốc thuộc dãy benzopyran có tác dụng hoạt hóa các kênh kali này.
Sơ đồ tổng hợp cromakalim được xây dựng dựa trên quá trình đóng vịng nội phân tử arylpropargyl ete thành chromen , phản ứng xảy ra khi tiến hành đun nóng trong dung mơi o-diclobenzen. Chromen khi tác dụng với Nbromsucxinimit trong
dung dịch DМSО sẽ chuyển hóa thành bromhydrin , sản phẩm này sau đó bị dehydrobromua (tách HBr) khi có mặt xúc tác kiềm và đóng vịng thành oxyran .
Khi đó cromakalim sẽ thu được bằng hai cách: thứ nhất là cho hợp chất tác
dụngtrực tiếp với anion 2-pyrrolidinon (với sự có mặt của NaH), hoặc tiến hành mở vòng epoxit bằng amoniac, tiếp theo thực hiện phản ứng N-axyl hóa sản phẩm trung gian aminol bằng 4-clobutylclorid thành amid và cuối cùng, đóng vịng nhóm clobutyrylamid thành nhóm thế pyrrolidin.
Sự xuất hiện của nhóm nhận điện tử trong vịng benzen, tương tự như nhóm
gem-dimetyl trong nhân pyran (tại vị trí C-2), rất quan trọng thể hiện hoạt tính chống tăng huyết áp. Việc thay đổi các nhóm thế tại vị trí C-4 cho thấy rằng, nếu
đưa nhóm ankylamin vào thì hoạt tính sinh học giảm, cịn nếu có mặt nhóm pyrrolidin, đặc biệt là 2-oxopyrrolidin (ý tưởng này được xuất phát từ sự phổ biến
của quá trình chuyển hóa oxi hóa amin thành amid), sẽ tạo thành dược phẩm raxemic với hoạt tính mạnh nhất . Các nghiên cứu đã xác định được rằng, hoạt tính sinh học của cromakalim có được là do đồng phân đối quang dạng (-)-3S,4R-
enantiomer , được tách nhờ phản ứng tạo hỗn hợp triệt quang với S-(+)-α- metylbenzylisoxyanat, sau đó tách khỏi hợp chất trung gian bằng urêtan triclosilane.
Vào giữa những năm 1980 đã có một đề xuất độc đáo sử dụng furocoumarin nguồn gốc tự nhiên – 8-methoxypsoralen , có trong trái vả và trong một số loại rau quả
khác – để chữa trị bệnh ung thư máu (u lympho tế bào T). Phương pháp sử dụng được gọi là phương pháp xạ-quang , dựa trên nền tảng tương tác hấp phụ đặc biệt
giữa coumarin với ADN của tế bào limpho-T và sự bức xạ ánh sáng của phức chất tạo thành (hình 5). Các khảo sát đã xác định được rằng, phân tử có dạng phẳng, dễ dàng xâm nhập vào chuỗi xoắn kép ADN và phân bố ở giữa hai cặp bazơ liền kề
nhau và song song với mặt phẳng tạo bởi các cặp này (hiện tượng xen giữa -
intercalation). Khi kích thích phức tạo thành bằng tia cực tím với bước sóng xác
định 133 thì liên kết đơi C5=C6 trên nhân thymin của ADN sẽ đứt gãy và tương tác
với liên kết đôi C5=C6 trên nhân furan của phân tử “xen giữa” , còn thymin trên
cặp bazơ liền kề sẽ phản ứng tương tự với liên kết đôi C3=C4 trên nhân pyrane cũng của phân tử “xen giữa” . Tóm lại, đã xảy ra q trình tạo liên kết cộng hóa trị
nhân đơi AND, do đó kìm hãm q trình sinh sơi và phát triển khơng ngừng của tế bào ung thư limpho-T. Quá trình tổng hợp methoxypsoralen được bắt đầu từ 2,3-
dihydrobenzofuran , sản phẩm thu được bằng phản ứng đóng vịng nội phân tử tại
nhóm O-vinyl của dẫn xuất diete pyrogalol , quá trình xảy ra dưới tác dụng của peraxit hữu cơ. Hợp chất sau đó được xử lý bằng HCN với sự có mặt của kẽm clorua và axit clohydric nhằm mục đích gắn nhóm formyl vào vị trí ortho đối với
nhóm hydroxyl tự do. Tiếp theo, aldehit tham gia phản ứng đóng vịng ngưng tụ khi đun nóng cùng với anhydrit của axit axetic cho chúng ta sản phẩm
dihydrobenzocumarin . Hợp chất này khi dehydro hóa bằng Pd/C cho sản phẩm cần thiết methoxypsoralen :