Chương 4 : CÁC LOẠI THUỐC CÓ CHỨA NHÂN DỊ VÒNG
4.2. Tổng hợp các loại thuốc hóa dược với dị vòng sáu cạnh
4.2.3. Isoquinolin trong vai trò là chất chống đau co thắt và diệt ký sinh trùng
Trong số những loại thuốc thuộc dãy isoquinolin có những thuốc hóa dược chống đau co thắt phổ biến như alcaloit papaverin và hóa chất tổng hợp tương tự no-spa. Chúng được sử dụng trong những trường hợp đau thắt ngực, co thắt dạ dày, ruột, phế quản, những mạch ngoại biên và mạch máu não. Papaverin đã được chiết xuất vào năm 1884 từ nhựa của quả cây anh túc (thuốc phiện), có chứa khoảng 1% khối lượng. Trong nhóm những hóa chất trên cịn có loại alcaloit khá độc curare – tubocurarin , trong y học, đã tìm được cách sử dụng an toàn hoạt chất này với tác dụng giảm căng cơ, giúp duy trì trạng thái thả lỏng hệ cơ xương trong quá trình
phẫu thuật có gây mê.
Muối bazơ bậc bốn này được tách ra từ Chondrodendron toenzymetosum:
Papaverin được tổng hợp từ veratrol, trước tiên là clometyl hóa, và tách lấy đồng phân , sau đó thực hiện biến đổi tiếp bằng cách thế nguyên tử clo bằng nhóm xyan để thu được arylaxetonitril . Thủy phân hóa sẽ thu được axit arylaxetic , cịn
nếu hydro hóa thì thu được aryletylamin . Khi nung nóng hỗn hợp sẽ thu được imid, hoạt chất dưới tác dụng của photphoryl clorua sẽ đóng vịng thành
3,4dihydropapaverin . Dehydro hóa sản phẩm này trên xúc tác Pd/C sẽ thu được
Sau việc phát hiện những tính chất tripanocidic – tiêu diệt siêu ký sinh trùng mũi khoan của một vài dẫn xuất acridin, người ta đã tổng hợp dimidium
bromua,hoạt chất có hiệu quả cao trong điều trị bệnh trypanosomiasis – bệnh do
một loại ký sinh trùng (tripanosoma) gây nên, vật mang là ruồi Tsetse (lan truyền bệnh African trypanosomiasis hay “bệnh ngủ châu Phi”), và rệp triatominae (kissing
bug) (lan truyền bệnh căn bệnh đặc trưng của Nam Mỹ, bệnh American
Trypanosomiasis, hay bệnh Chagas). Quá trình tổng hợp dimidium sử dụng 2-
aminobiphenyl , bị đóng vịng thành dạng dẫn xuất N-axyl khi đung nóng trong
nitrobenzol với sự có mặt của photphoryl clorua. Kết quả của phản ứng này sẽ tạo thành azaphenantren , sau đó nitrat hóa thành những dẫn xuất dinitro. Đồng phân có
chứa nhóm nitro tại vị trí C-3 và C-8 bị khử thành diamin và tiếp tục chuyển thành brommetylat:
Sự tạo thành pyridinium cation làm tăng đáng kể những hoạt tính sinh học của thuốc.
KẾT LUẬN
Cuối thế kỷ 20 đã ghi dấu sự phát triển nhanh chóng của kỹ thuật tổng hợp hữu cơ. Nếu như trong vịng 200 năm tồn tại, hóa học hữu cơ tổng hợp được 10 triệu hợp chất, thì bắt đầu từ năm 1991 và cho đến ngày nay (tức là trong vòng 10 –
20 năm, sau khi phát minh và đưa vào ứng dụng rộng rãi các phương pháp, kỹ thuật
và cơng nghệ mới của “hóa học tổ hợp” – combinatorial chemistry) đã tổng hợp
cũng từng ấy các hợp chất mới.
Những năm đầu thế kỷ 21 đánh dấu một phát minh xuất sắc, ý nghĩa và giá
trị của nó hiện nay chưa thể và không thể đánh giá một cách trọn vẹn, đầy đủ.
Chúng tôi muốn nói đến việc hồn tất cơng trình nghiên cứu giải mã bộ gen (genome) của người. Bộ gen của con người có tất cả 23 nhiễm sắc thể, chứa tới vài chục nghìn gen, gồm hàng tỷ những cặp nucleotit. Gen – đó là những đoạn axit nucleic, trong đó trình tự của bốn bazơ dị vịng được mã hóa dưới dạng một bộ ba (triplet) các nucleotit, được gọi là codon, chứa các thông tin di truyền học của các
quá trình sinh tổng hợp aminoaxit và polypeptit với trật tự nhất định các aminoaxit. Nói cách khác, mỗi một gen là một đơn vị vật chất di truyền đối với sự tạo thành một dấu hiệu nào đó của cơ thể.
Cơng trình giải mã bộ gen người được bắt đầu từ năm 1989 và kết thúc vào đầu năm 2001 đã thu được những kết quả sau: 1) Bộ gen người bao gồm gần 25
nghìn gen; 2) Những gen có tính chất di truyền, mang những thơng tin tái tạo tồn bộ cơ thể người, chỉ chiếm khoảng 5%, 3) Những phần còn lại của bộ gen về cơ bản cấu tạo từ a) transposon (những đoạn AND với chức năng hình thành và thay đổi cấu trúc bộ gen) và b) những gen “im lặng” (là sự lặp lại trật tự của rất nhiều nucleotit) . Có những giả thuyết rằng, hai phần còn lại này của bộ gen đã giúp con
người tiến hóa từ vi sinh vật.
Phát minh này đã giúp mở ra khả năng hiện thực hóa một hướng đi mới trên con đường nghiên cứu tạo ra các loại thuốc mới – nguyên lý của chức năng di
truyền học phân tử và proteomics. Nguyên lý này dựa trên những kiến thức về cấu trúc bộ gen cũng như chức năng của tất cả các đoạn của bộ gen, những phần mã hóa và truyền các thơng tin về quá trình tổng hợp các axit nucleic, polypeptit và protein. Việc xây dựng thành công bản đồ gen người và nghiên cứu chức năng của gen người đã mở ra viễn cảnh cho phép y học hiện đại nâng cao khả năng phòng ngừa
(mở rộng vai trò của y tế dự phòng), nhờ khả năng tiên đoán sớm sự xuất hiện một loại bệnh nào đó có tính di truyền ở người và tập trung nghiên cứu loại thuốc tương
ứng.
Để tiên đoán xác suất của một loại bệnh chỉ cần nghiên cứu những đoạn xác định của bộ gen ở mỗi người, nơi có xuất hiện những sự khác biệt nhỏ của các
aminoaxit (trật tự, cấu tạo ...), sau đó tổng hợp những loại thuốc cần thiết để sửa chữa sự sai sót đó. Ngày nay, nhiệm vụ cơ bản đặt ra là tìm kiếm gen, kiểm sốt q
trình sinh tổng hợp những phân tử protein (bao gồm cả thụ thể sinh học), những phân tử này là mục tiêu sinh học đối với tất cả các hoạt chất đã biết. Nghiên cứu
điển hình dựa trên nguyên lý chức năng di truyền học phân tử và proteomics là việc xác định gen, mã hóa protein của não bộ, có cấu trúc tương đồng với thụ thể sinh
học của neuromediator – serotonin ). Các nhà nghiên cứu đã xác định được, một
trong số những chất chống ức chế, chống trầm cảm - phổ biến nhất hiện nay là dược phẩm prozax (fluxetin), cũng giống như mediator của hệ thần kinh trung ương serotonin (có ảnh hưởng tích cực đến trạng thái tinh thần) thể hiện tác dụng với
protein của não bộ cũng như với protein thụ thể. Từ quan điể cấu tạo lưu ý rằng,
nhóm amin trong cả hai hợp chất trên đều phân bố ở một khoảng cách là 3 nguyên tử cacbon tính từ nhân benzen:
Phát hiện này cho phép bằng phương pháp công nghệ di truyền (genetic
engineering) xác định được phần hoạt động của protein não bộ (ở dạng chất analog
giản đơn của bioreceptor phức tạp serotonin) và sử dụng nó để test hoạt tính chống trầm cảm của những hoạt chất tổng hợp thế hệ mới – những chất có cấu trúc lập thể
đặc biệt, tương ứng với cấu trúc hình học của thụ thể sinh học.
Năm 2002, các nhà khoa học đã xác định được cấu tạo bộ gen của vài chục vi khuẩn gây bệnh, và đã mở ra viễn cảnh tổng hợp ra những hoạt chất diệt khuẩn có tác dụng mạnh với phổ tác chuyên biệt. Tổng kết, trong vịng 10 năm gần đây, cơng nghệ hóa học tổng hợp hữu cơ đã đạt tới những khả năng, theo cách nói của thống sối A.V. Suvorov là “tốc độ, chính xác và mạnh mẽ”, những tính chất cần thiết trong cuộc đấu
tranh vì sự bảo vệ sức khỏe con người.
CONCLUDE
The end of the 20th century marked the rapid development of organic synthesis techniques muscle. If within 200 years of existence, organic chemistry has synthesized 10 million compounds, then from 1991 and until today (that is, within 10 - 20 years, after the invention and application of The extensive use of new methods, techniques
and technologies of “combinatorial chemistry” has resulted in the synthesis of the
The early years of the 21st century marked an excellent, meaningful and valuable invention. Its current cannot and cannot be fully and fully evaluated. We mean the completion of the study of decoding the human genome. The human genome has a total of 23 chromosomes, containing tens of thousands of genes, including billions of nucleotide pairs. Genes – these are fragments of nucleic acids in which the sequence
of four heterocyclic bases is encoded as a triplet of nucleotides, called codons, containing the genetic information of biosynthetic processes amino acids and polypeptides with a certain order of amino acids. In other words, each gene is a unit of genetic material for the formation of a certain signature of the organism.
The work on decoding the human genome began in 1989 and ended at the beginning in 2001 obtained the following results: 1) The human genome consists of nearly 25,000 genes; 2) Genetic genes, which carry the information to reproduce the entire human body, make up only about 5%, 3) The rest of the genome is basically made up of a) transposons (snippets of DNA) function to form and change genome structure) and b) "silent" genes (which are ordered repeats of many nucleotides). There are theories that these two remains of the genome helped humans evolve from microorganisms. This invention has helped open up the possibility of realiz ing a new direction on children path of research into the creation of new drugs – principles of
functional molecular genetics and proteomics. This principle is based on knowledge of the genome structure and function of all segments of the genome that encod e and transmit information about the synthesis of nucleic acids, polypeptides and proteins. The successful construction of the human genome map and the study of gene function who opened the door to a perspective that allows modern medicine to improve prevention (expanding the role of preventive medicine), by predicting the occurrence of a certain genetic disease in humans early and focus on researching the corresponding drug.
To predict the probability of a disease, it is only necessary to study specific se ctions of the genome in each person, where small differences in amino acids (order, structure, etc.) combination of drugs necessary to correct the error.
Today, the basic task is to find genes and control the biosynthesis process complex of protein molecules (including bioreceptors), which are biological targets for all known active ingredients.
Case studies based on functional principles of molecular genetics and proteomics is the identification of genes, which encode brain proteins, that are structurally similar to the neuromediator's biological receptor - serotonin). Researchers have identified that one of the most popular anti-depressants - currently the pharmaceutical drug prozax (fluxetin), is like the central nervous system mediator serotonin (which a ffects serotonin). positive for mental state) showed effects with brain proteins as well as with receptor proteins. From a structural point of view, note that the amine groups in both compounds are distributed at a distance of 3 carbons from the benzene nucleus:
This finding allowed by genetic engineering method engineering) identified the active part of the brain protein (in the form of a simple analog of the complex serotonin bioreceptor) and used it to test the antidepressant activity of a new generation of synthetic active substances that have a similar structure. special stereochemistry, which corresponds to the geometrical structure of the biological receptor.
In 2002, scientists determined the genome structure of several dozen viruses pathogenic bacteria, and has opened up the prospect of synthesizing powerful bactericidal active ingredients with a specific spectrum.
In summary, within the last 10 years, organic synthesis chemical technology has reached to possibilities, in the words of Marshal A.V. Suvorov is “speed, precision
and power”, qualities necessary in the struggle for the protection of human health.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1 https://123docz.net/document/4864064-co-so-hoa-hoc-huu-co-cua-thuoc-hoa- duoc.htm 2 https://123docz.net/document/5948528-ebook-co-so-hoa-hoc-huu-co-cua-thuoc- hoa-duoc-phan 3.https://sites.google.com/site/sharetailieuduockhoa/tai-lieu-duoc/hoa-huu- co