TIỂU LUẬN chủ đề piperazin citrat

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BỘ MƠN HỐ DƯỢC TIỂU LUẬN Chủ đề : Piperazin Citrat Nhóm thực – Nhóm – Tổ 11 – A1K73: Hà Cơng Nam - 1801471 Nguyễn Thịnh Nam - 1801475 Nguyễn Tống Nam - 1801476 Đỗ Thị Huyền Trang – 1801701 HÀ NỘI – 2021 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ GIẢI QUYẾT VẤN ĐỀ I ĐẠI CƯƠNG VỀ PIPERAZIN CITRAT .4 Công thức cấu tạo .4 Nguồn gốc Tính chất vật lý Tính chất hóa học 5 Kiểm nghiệm .6 Điều chế 10 II CƠ CHẾ TÁC DỤNG, DƯỢC ĐỘNG HỌC, CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PIPERAZINE CITRAT 11 Cơ chế tác dụng .11 Dược động học 11 Chỉ định 11 Chống định 11 Tác dụng không mong muốn (ADR) .12 Hướng dẫn cách xử trí ADR 13 Quá liều xử trí 13 Liều lượng cách dùng 13 10 Tương tác thuốc 14 11 Dạng bào chế: 14 III BIỆT DƯỢC 14 Siro piperazin 14 Viên nén piperazine 15 Piperazine cho động vật 16 KẾT LUẬN 17 Tài liệu tham khảo 18 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 ĐẶT VẤN ĐỀ Các bệnh giun sán kí sinh bệnh phổ biến nước phát triển nằm vùng khí hậu nhiệt đới, nhiệt đới Do bệnh giun sán vấn đề sức khỏe ưu tiên 25% dân số giới Việt Nam điều kiện tự nhiên thuận lợi cho mầm bệnh giun sán phát triển quanh năm Đa số sán người có nguồn gốc từ thú nuôi thú hoang dã Mặt khác nhiều yếu tố nguy cơ: đời sống kinh tế xã hội, tập quán canh tác, tập quán vệ sinh, dân trí, trình độ giáo dục, vệ sinh mơi trường, … nên bệnh giun sán bệnh phổ biến nước ta Đây vấn đề lớn cộng đồng nước, gây nhiều tác hại lâu dài nghiêm trọng tới sức khỏe nhân dân, phát triển thể chất tinh thần trẻ em, phụ nữ có thai Ước tính khoảng 60-70% dân số nhiễm loại giun sán, nghĩa khoảng 50-60 triệu người dân nhiễm giun sán.[1] Trên thị trường có nhiều loại thuốc điều trị giun sán kí sinh, cần tìm hiểu rõ loại thuốc, loại giun sán mà thuốc điều trị Vì vậy, tiểu luận này, chúng tơi tìm hiểu Piperazine citrat, loại thuốc trị giun sán kí sinh phổ biến Bài tiểu luận làm rõ về: Đại cương Piperazine citrat: cấu tạo, nguồn gốc, tính chất lý hóa, kiểm nghiệm, điều chế Cơ chế tác dụng, dược động học, định, chống định tác dụng không mong muốn piperazine citrat Một số dạng biệt dược Nhóm – Tổ 11 – A1K73 GIẢI QUYẾT VẤN ĐỀ  Đại cương giun sán ký sinh Giun ký sinh Giun dẹp (sán) Giun trịn Ký sinh ruột Ký sinh ngồi ruột Ký sinh ruột Ký sinh ngồi ruột Sán bị Giun đũa Giun kim Giun móc Giun mỏ Giun xoắn Giun Giun lươn Sán ruột Sán lợn Sán gan Sán chó Sán phổi Sán lùn … Sán nang … Các thuốc điều trị giun ký sinh: - Diethylcarbamazin citrat – trị giun - Dẫn chất củ benzimidazol – trị giun đũa, giun kim, tóc, móc, lươn… - Niclosamid – trị sán dây trưởng thành - Avermectin – Trị nhiễm trùng giun trón kí sinh - Các nhóm khác như: Piperazine citrat, Praziquantel, … Nhóm – Tổ 11 – A1K73 I ĐẠI CƯƠNG VỀ PIPERAZIN CITRAT Công thức cấu tạo - Piperazine hợp chất hữu gồm vòng sáu cạnh chứa nguyên tử Nitrogen vị trí đối diện vịng - Cơng thức phân tử ¿ ¿ (Dạng khan) - Tên thường gọi: Piperazine citrate - Danh pháp IUPAC: 2-Hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid - Tên gọi khác: Piperazine 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate; hexahydro-1,4-diazinecitrate,… Nguồn gốc[2] - Piperazine ban đầu sử dụng làm dung mơi cho acid uric hòa tan tốt acid uric tạo urat hòa tan - Năm 1953, Piperazine lần đầu Bayer tiếp thị loại thuốc tẩy giun sán xuất quảng cáo báo in sản phẩm phổ biến khác Bayer vào thời điểm đó[3] - Piperazine citrat hợp chất piperazine dùng để tẩy giun sán phổ biến Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Tính chất vật lý Cảm quan: Bột cốm màu trắng, sau sấy khô 100ºC đến 105ºC chảy khoảng 190ºC Dễ tan nước ethylene glycol, thực tế không than ethanol 96 % diethyl ether Có phổ IR đặc trưng  Định tính Tính chất hóa học - Piperazin tác dụng với CO2 theo phương trình[4] Nhóm – Tổ 11 – A1K73 a) Piperazine nồng độ thấp b) Piperazine đậm đặc  Ứng dụng phản ứng để điều chế PZ carbamate PZ dicarbamate Là base yếu: tác dụng với thuốc thử alcaloid  Định tính + Thuốc thử dragendorff: cho màu đỏ cam - + Thuốc thử acid picric: kết tủa màu vàng + Dạng muối kết hợp với acid tan tốt nước dùng làm dạng dược dụng - Phần citrat + Tác dụng với CaCl2 tạo tủa trắng  Định tính + Làm màu dung dịch KMnO4 mơi trường acid  Định tính Kiểm nghiệm 5.1 Định tính A Đo quang phổ hấp thụ hồng ngoại So sánh với piperazine citrat chuẩn[5] Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Hịa tan 1g Piperazine citrat với 20ml nước lọc Dịch lọc phù hợp với thực nghiệm sau[6] B Pha loãng từ ml thành ml nước, thêm 0,5 g natri hydro cacbonat, 0,5 ml dung dịch kali hexacyanoferrat (III) 0,1 ml thủy ngân, lắc mạnh phút để yên 20 phút; màu đỏ từ từ xuất C Trộn ml dung dịch với ml axit clohydric, thêm 0,5 g natri nitrit, đun đến sôi, để nguội nước đá 15 phút, dùng đũa thủy tinh cào thành bình để tạo kết tinh lọc Điểm nóng chảy tinh thể sau rửa 10 ml nước đá làm khô 100°C đến 105°C, khoảng 159°C D Dung dịch thu cho phản ứng đặc trưng citrat Nhóm – Tổ 11 – A1K73 5.2 Định lượng[7] Hòa tan 0,100 g chế phẩm 10 ml acid acetic khan(TT) cách đun nóng nhẹ sau pha lỗng thành 70 ml với dung mơi Chuẩn độ dung dịch acid percloric 0,1N(CĐ) dùng 0,25ml dung dịch 1naphtholbeniein (TT) làm thị, đến màu chuyển từ vàng nâu sang xanh lục ml dung dịch acidpercloric 0,1 N (CĐ) tương đương với 10,71 mg(C4H10N2)3.2C6H8O7 5.3 Tạp chất liên quan Phương pháp sắc ký lớp mỏng  Bản mỏng: Silica gel G  Dung môi khai triển: Amoniac đậm đặc – aceton (20 : 80) vừa pha Dung mơi hịa tan: Ethanol – amoniac đậm đặc (2 : 3)  Dung dịch thử (1): Hòa tan 1,0 g chế phẩm ml amoniac đậm đặc (TT) pha loãng thành 10 ml ethanol (TT)  Dung dịch thừ (2): Pha loãng ml dung dịch thử (1) thành 10 ml dung mơi hịa tan  Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 0,1 g piperazin citrat chuẩn dung mơi hịa tan pha lỗng thành 10 ml với dung mơi  Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 25 mg ethylendiamin (TT) dung mơi hịa tan pha lỗng thành 100 ml với dung môi  Dung dịch đối chiếu (3): Hòa tan 25 mg triethylendiamin (TT) dung mơi hịa tan pha lỗng thành 100 ml với dung mơi  Dung dịch đối chiếu (4): Hịa tan 12,5 mg triethylendiamin (TT) 5,0 ml dung dịch thử (1) pha loãng thành 50 ml dung mơi hịa tan Nhóm – Tổ 11 – A1K73  Cách tiến hành: Chấm riêng rẽ lên mỏng μl dung dịch Triển khai sắc ký đến dung môi 15 cm Sấy mỏng 105 °C phun dung dịch ninhydrin 0,3 % hỗn hợp acid acetic khan – butanol (3 : 100), dung dịch ninhydrin 0,15 % ethanol Sấy mỏng 105 °C 10 phút Trên sắc ký đồ, vết phụ thu từ dung dịch thử (1) không đậm màu vết thu từ dung dịch đối chiếu (2) (0,25 %) Phun lên mỏng dung dịch iod 0,1 N (TT) để khoảng 10 phút Vết tương ứng với triethylendiamin thu từ dung dịch thử (1) không đậm màu vết thu từ dung dịch đối chiếu (3) (0,25 %) Phép thử có giá trị dung dịch đối chiếu (4) cho vết tách rõ ràng Độ màu sắc dung dịch Dung dịch S: Hòa tan 1,25 g chế phẩm nước pha loãng thành 25 ml với dung môi Dung dịch S phải không đậm màu màu màu mẫu N8 Kim loại nặng Không 20 phần triệu Lấy 12 ml dung dịch S thử theo phương pháp Dùng dung dịch chì mẫu phần triệu PB(TT) để làm mẫu chuẩn đối Nước Từ 10,0 % đến 14,0 % Dùng 0,300 g chế phẩm Tro sulfat Không 0,1 % Dùng 1,0 g chế phẩm Bảo quản 10 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Bảo quản nhiệt độ 40 ºC, tốt 15- 30 ºC, lọ nút kín, tránh ánh sáng Tránh làm đóng băng dạng dung dịch Điều chế[8] - Cho 1,2-dicloroethan phản ứng với amoniac - Nung nóng Ethylendiamin 200oC có xúc tác Niken - Nung nóng ethanolamin 250oC có xúc tác ZnCl 11 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 II CƠ CHẾ TÁC DỤNG, DƯỢC ĐỘNG HỌC, CHỈ ĐỊNH, CHỐNG CHỈ ĐỊNH VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN CỦA PIPERAZINE CITRAT Cơ chế tác dụng[9] Piperazin phong bế thần kinh – giun làm giun bị liệt mềm, giun dễ bị tống nhu động ruột Các tác động thần kinh cho ngăn chặn acetylcholine điểm nối thần kinh. Hành động thực qua trung gian các tác động chủ vận của lên thụ thể GABA (axit γ-aminobutyric) ức chế. Tính chọn lọc đối với giun sán là động vật có xương sống chỉ sử dụng GABA trong thần kinh trung ương và thụ thể GABA giun sán có dạng đồng dạng khác với thụ thể động vật có xương sống Piperazin có lợi điểm làm giảm mạnh vận động giun đũa, làm giảm nguy giun di chuyển (lên miệng, vào đường dẫn mật) có khả hấp thụ chất độc giun tan rã Dược động học[10] Piperazin dễ hấp thu qua ống tiêu hóa Nồng độ tối đa đạt máu, sau uống - Khoảng 25% thuốc chuyển hóa gan Piperazine nitro hóa để tạo thành N -mononitrosopiperazine (MNPz) dịch dày, sau chuyển hóa thành N-nitroso-3hydroxypyrrolidine (NHPYR) Phần cịn lại thải trừ qua nước tiểu dạng khơng biến đổi (khoảng 20% thải trừ nước tiểu vòng 24 giờ) Chỉ định - Trị giun đũa, giun kim Chống định - Quá mẫn với thuốc 12 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 - Động kinh, bệnh thần kinh - Suy thận nặng suy gan Thận trọng Người bệnh có rối loạn thần kinh, suy thận từ nhẹ đến vừa, suy dinh dưỡng nặng, thiếu máu Khi có dấu hiệu phản ứng mẫn không dung nạp phải ngừng thuốc Thời kỳ mang thai Chưa xác định thuốc an toàn với người mang thai, nên dùng thật cần thiết khơng có thuốc thay Không dùng tháng đầu thai kỳ Đã có báo cáo bất thường sinh mẹ dùng piperazin senna (Pripsen): trường hợp có khe hở mơi hai bên, hở vịm miệng khơng nhãn cầu, trường hợp cịn lại có bất thường chi Piperazin báo cáo gây quái thai thỏ thực nghiệm Thời kỳ cho bú Piperazin có tiết phần vào sữa mẹ, nhiên chưa có thơng báo tai biến trẻ bú mẹ Các bà mẹ nuôi khuyên uống liều sau cho bú, sau ngừng cho bú vịng vắt bỏ sữa trước cho bú lần Tác dụng không mong muốn (ADR) Piperazin không gây ADR hầu hết người bệnh - Một số có rối loạn tiêu hóa nhẹ biểu phản ứng mẫn, độc tính thần kinh Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100 - Tiêu hóa: Buồn nơn, nơn, ỉa chảy, đau bụng 13 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 - Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, ngủ gà, mỏi cơ, run, rối loạn thị giác, đục thủy tinh thể - Da: Dị ứng da, ban da, mày đay, ngứa Hiếm gặp, ADR < 1/1000 - Hô hấp: Ho, co thắt phế quản - Đã có thơng báo piperazin bị nitroso hóa dày phần thành N.mononitrosopiperazin, chất gây ung thư Tuy nhiên, mối liên quan việc xuất khối u dùng piperazin chưa thực khẳng định Hướng dẫn cách xử trí ADR Các phản ứng thần kinh nặng xảy người bình thường, hay xảy trẻ nhỏ, người có bệnh hệ thần kinh bệnh thận dùng liều Khi dùng thuốc mà thấy xuất phản ứng mẫn, không dung nạp thuốc biểu thần kinh phải ngừng thuốc Q liều xử trí Triệu chứng: Yếu chi, suy hô hấp thời (thở khó), co giật Điều trị: Gây nơn rửa dày uống thuốc vòng vài Hỗ trợ hơ hấp, tuần hồn điều trị triệu chứng Liều lượng cách dùng Piperazin thường dùng dạng muối citrat phosphat, dạng adipat dùng Liều dùng piperazin thường tính theo dạng hydrat, 100 mg piperazin hydrat tương đương với 44,4 mg piperazin; 120 mg piperazin adipat; 110 mg piperazin citrat khan 104 mg piperazin phosphat Trị giun đũa 14 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Người lớn trẻ em 12 tuổi: 75 mg/kg/ngày; tối đa 3,5 g/ngày - ngày (tính theo piperazin hydrat) Từ - 12 tuổi: 75 mg/kg/ngày; tối đa 2,5 g/ngày - ngày Dưới tuổi: 50 mg/kg/ngày, giám sát thầy thuốc Trị giun kim Người lớn trẻ em: 50 mg/kg/ngày, dùng ngày liền Sau – tuần, dùng đợt Nên điều trị đồng thời tất thành viên gia đình 10 Tương tác thuốc Liều cao piperazin làm tăng tác dụng phụ clorpromazin phenothiazin khác, khơng phối hợp với Piperazin có tác dụng đối kháng với pyrantel, bephenium levamisol Vì khơng dùng phối hợp với 11 Dạng bào chế: - Viên nén 200 mg, 300 mg, 500 mg - Siro 500 mg/5 ml 750 mg/5 ml - Dung dịch uống hỗn dịch 600 mg/5 ml - Thuốc cốm 3,5% (Tất tính theo P hexahydrat) III BIỆT DƯỢC Siro piperazin 15 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Hàm lượng: ml siro bao gồm Piperazine citrat 500 mg Tá dược vừa đủ Liều dùng[11] Người lớn: 1,8 gram giờ, liều ngày Có thể lặp lại tuần Trẻ em: - Dưới tuổi: 600mg giờ, liều ngày - Từ đến tuổi: 1,2gram giờ, liều ngày - Từ đến 14 tuổi: 1,2 gram giờ, liều ngày Viên nén piperazine 16 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Hàm lượng: viên bao gồm Piperazine citrat 500mg Tá dược vừa đủ Liều dùng[12]: - Điều trị giun đũa (Ascaris): Người lớn: 3,5g ngày ngày liên tiếp Liều dùng lặp lại sau tuần, đặc biệt với trường hợp nhiễm nặng Trẻ em: Liều dùng phụ thuộc vào cân nặng 75mg/kg cân nặng ngày ngày liên tiếp Liều dùng lặp lại sau tuần, đặc biệt với trường hợp nhiễm nặng - Điều trị giun kim Người lớn trẻ em: 65mg/kg cân nặng ngày ngày liên tiếp Liều dùng lặp lại sau tuần nhiễm nặng Piperazine cho động vật Hàm lượng Piperazine citrat 500g 17 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Tác dược phối trộn đủ 1000g Liều dùng Cho uống lúc đói trộn vào thức ăn Gia súc:2-3g/10kg thể trọng Gia cầm: 20-30g/100 tuần tuổi 40-50g/100 tuần tuổi KẾT LUẬN Piperazine citrat tổng hợp, nghiên cứu cấu tạo, tác dụng, tương tác thuốc từ lâu nên sử dụng rộng rãi Piperazine citrat lựa chọn hàng sau mebendazol pyrantel pamoat để điều trị giun đũa giun kim Việc hiểu rõ thuốc cần thiết trình điều trị sử dụng thuốc nên thông qua tiểu luận này, hy vọng cung cấp thêm thơng tin công dụng, liều dùng, tác dụng không mong muốn cách xử trí Piperazine citrat Piperazine nhóm thuốc lớn nên nghiên cứu, phát triển thêm loại thuốc để đáp ứng nhu cầu sử dụng thuốc ngày tăng cao 18 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Tài liệu tham khảo [1] Học viện quân y (2008) “Phòng chống bệnh giun sán Việt Nam” https://healthvietnam.vn/thu-vien/tai-lieu-tieng-viet/ky-sinh-trung/phong-chongbenh-giun-san-o-viet-nam [2],[10] Drugbank (2021) “Piperazine” https://go.drugbank.com/drugs/DB00592 [3] Imgur (2021) https://imgur.com/a/gVIqE64 [4] Wikipedia (2021) “Piperazine” https://en.wikipedia.org/wiki/Piperazine [5] Chemical Book “ Piperazine citrate(144-29-6) IR2” https://www.chemicalbook.com/SpectrumEN_144-29-6_IR2.htm [6] British Pharmacopoeia 2020 [7] Dược điển Việt Nam V Tập [8] ResearchGate “Scheme 1,Existing industrial reaction pathways, First the treatment of dichloroethane” https://www.researchgate.net/figure/Scheme-119 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 Existing-industrial-reaction-pathways-First-the-treatment-ofdichloroethane_fig3_320830609 [9] Dược thư quốc gia Việt Nam (2018) [11] Mayoclinic “Piperazine (Oral route)” https://www.mayoclinic.org/drugssupplements/piperazine-oral-route/proper-use/drg-20065522 [12] Medindia “Piperazine citrate (GSK) (500mg) (Piperazine) Drug Price and Information” https://www.medindia.net/drug-price/piperazine/piperazine-citrate- gsk-500mg.htm 20 Nhóm – Tổ 11 – A1K73 PHÂN CƠNG CƠNG VIỆC TIỂU LUẬN HĨA DƯỢC II STT Họ tên MSV Hà Công Nam 1801471 Nguyễn Thịnh Nam 1801475 Nguyễn Tống Nam 1801476 Đỗ Thị Huyền Trang 1801701 Công việc Đặt vấn đề, tên quốc tế, tên khác, CTCT, nguồn gốc pp điều chế Tính chất lý hóa, ứng dụng kiểm nghiệm, bảo quản, dạng dược dụng, tác dụng, chế tác dụng Phương pháp kiểm nghiệm, dược động học, kết luận, tổng hợp, chỉnh sửa Chỉ định, chống định, tác dụng không mong muốn, dạng bào chế thường gặp, biệt dược 21 ... mà thuốc điều trị Vì vậy, tiểu luận này, chúng tơi tìm hiểu Piperazine citrat, loại thuốc trị giun sán kí sinh phổ biến Bài tiểu luận làm rõ về: Đại cương Piperazine citrat: cấu tạo, nguồn gốc,... dùng Piperazin thường dùng dạng muối citrat phosphat, dạng adipat dùng Liều dùng piperazin thường tính theo dạng hydrat, 100 mg piperazin hydrat tương đương với 44,4 mg piperazin; 120 mg piperazin. .. trùng giun trón kí sinh - Các nhóm khác như: Piperazine citrat, Praziquantel, … Nhóm – Tổ 11 – A1K73 I ĐẠI CƯƠNG VỀ PIPERAZIN CITRAT Công thức cấu tạo - Piperazine hợp chất hữu gồm vòng sáu cạnh