1. Bào chế caođặc Testin:
2.2.Khảo sát phương pháptạo hạt:
0 2 4 6 8 10 12 14 0 5 10 15 20 25 CT10 CT11 Độ ẩm của hạt (%)
Tiến hành tạo hạttheo phương pháp tạo hạt 2 (mục2.2.1 chương 2 trang 23) từ cao đặc với các hỗn hợp tá dược độn sau: hỗn hợp Avicel/ CaCO3 = 1/1 (hỗn hợp A1) và hỗn hợp Avicel/MgCO3 = 1/1 (hỗn hợp B1) theo phương pháp sau:
Kết quảkhảo sátthu được như sau:
2.2.1. Hỗn hợp tá dược A1 (Avicel/CaCO3 = 1/1):
Tiến hành khảo sát 3 công thức với hỗn hợp tá dược A1: - Công thức 13 (CT13): A1/cao đặc = 55/45.
- Công thức 14 (CT14): A1/cao đặc = 50/50. - Công thức 15 (CT15): A1/cao đặc = 45/55.
Bảng 18. Các thông số của hạtCT13, CT14 và CT15 theo phương pháp tạo hạt 2
Công thức Khảnăng bào chế Hiệu suất tạo hạt Tỷ lệ hạt kích thước <180μm Tỷ trọng biểu kiến Chỉ số nén CT13
Cao sau khi sấy rắn, khó nghiền,ít dính chày cối nhất khi nghiền, bột cao thu được tạo hạt dễ
dàng.
81,02% 7,20% 0,50 g/ml 9,09
CT14
Cao sau khi sấy rắn, khó nghiền,hơi dính chày cối khi nghiền, bột cao thu được tạo
hạt dễ dàng.
66,49% 6,31% 0,48 g/ml 8,33
CT15
Cao sau khi sấy rắn, khó nghiền, dính chày
cối nhiều, bột cao thu được tạo hạt dễ dàng.
Bảng19.Sựthay đổi độ ẩm theo thời gian sấy của hạtCT13, CT14 và CT15theo phương pháp tạo hạt 2 Thời gian sấy 0h 1h 2h 3h 4h 5h 6h 24h CT13 6,45 3,58 2,20 2,20 1,94 1,92 1,82 1,74 CT14 7,12 2,36 2,26 1,98 1,89 1,54 1,47 1,33 CT15 9,35 2,29 2,20 2,20 2,19 2,1 1,98 1,64
Hình 6.Biểu đồđộ ẩm theo thời gian sấy của hạt CT13, CT14 và CT15theo phương pháp tạo hạt 2 (sấy tĩnhở 60°C)
2.2.2. Hỗn hợp tá dược B1 (Avicel PH 101/MgCO3):
Tiến hành khảo sát 3 công thức với hỗn hợp tá dược B1: - Công thức 16 (CT16): B1/cao đặc = 45/55.
- Công thức 17 (CT17): B1/cao đặc = 40/60. - Công thức 18 (CT18): B1/cao đặc = 35/65.
Bảng 20. Các thông số của hạtCT16, CT17 và CT18 theo phương pháp tạo hạt 2 Công thức Khảnăng bào chế Hiệu suất
tạohạt Tỷ lệ hạt kích thước <180μm Tỷ trọng biểu kiến Chỉ số nén CT16 Cao sau khi 66,75% 15,66% 0,47 g/ml 25,00
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 5 10 15 20 25 CT13 CT14 CT15 Độ ẩm của hạt (%)
sấygiòn, dễ
nghiền,ít dính chày cối khi nghiền, bột cao thu được dễ tạo hạt.
CT17 Cao sau khi sấy giòn, dễ nghiền,ít dính chày cối khi nghiền, bột cao thu được dễ tạo hạt.
65,65% 14,68% 0,43 g/ml 24,14
CT18 Cao sau khi (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
sấygiòn, dễ nghiền, dính chày cối nhiều, bột cao thu được dễ tạo hạt.
57,45% 14,39% 0,40 g/ml 17,39
Bảng 21.Sựthay đổi độ ẩm theo thời gian sấy của hạtCT16, CT17 và CT18 theo phương pháp tạo hạt 2. Độẩm của hạt (%) Thời gian sấy 0h 1h 2h 3h 4h 5h 6h 24h CT16 8,85 2,14 1,60 1,99 1,73 1,35 1,27 1,20 CT17 7,38 2,11 1,92 1,87 1,49 1,48 1,41 0,94 CT18 9,5 2,94 2,70 2,31 2,22 2,21 2,18 1,64
Hình 7.Biểu đồđộẩm theo thời gian sấy của hạt CT16, CT17 và CT18 theo phương pháp tạo hạt 2 (sấy tĩnhở 60°C)
Nhận xét:
- Tạo hạt theo phương pháptạo hạt 2 giúp tăng hàm lượng cao trong hạt và tỷ trọng hạt, khắc phục phần nào hiện tượng vón cục khi tạo hạt với tá dược MgCO3. - Với hỗn hợp tá dược A1, công thứctốt nhất là công thức chứa 50% cao đặc với tỷ
trọng biểu kiến là 0,48; còn hỗn hợp tá dược B1 cho công thứctốt nhất chứa 60% cao đặc với tỷ trọng là 0,43. Như vậy lượng cao trong một viên khi tạo hạt với hỗn hợp tá dược B1 sẽ lớn hơn.
Vậy, sau quá trình khảo sát, chúng tôi lựa chọn được công thức và quy trình bào chế như sau:
- Công thức bào chếcho 100 g hạt:
Cao đặc : 60 g
Magnesi carbonat : 20 g
Avicel PH 101 : 20 g
Dung dịch ethanol 96% : 6 ml
Talc : 2% khối lượng hạt thu được
Magnesi stearat : 1% khối lượng hạt thu được - Quy trình bào chế viên nang cứng được tóm tắt trong hình8.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 5 10 15 20 25 CT16 CT17 CT18 Độ ẩm của hạt (%)
Hình 8. Quy trình bào chế viên nang cứng Testin
2.3.Đánh giá chất lượng củabán thành phẩm dạng hạt: 2.3.1. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng hạt:
Tiến hành tạo hạt theo công thức và quy trình thu được sau quá trình khảo sát, kiểm tra chất lượng hạt theo phương pháp ghi ở mục2.2.2 chương 2 trang 23 - 24.
- Theo dõi độ ẩm của hạt trong 24h sấy tĩnhở 60°C:
Bảng 22.Sựthay đổi độ ẩm theo thời gian sấycủa bán thành phẩm dạng hạt Độẩm của hạt (%) Thời gian sấy 0h 1h 2h 3h 4h 5h 6h 24h Lần 1 7,58 3,67 3,21 2,67 2,39 2,25 1,97 1,85 Lần 2 7,66 3,31 2,67 2,58 2,37 2,21 2,05 1,98 Lần 3 7,81 2,75 2,70 2,11 2,07 1,87 1,47 1,98 Magnesi Avicel PH 101, Magnesi Nang - 50 - - Rây - Rây - 60°C - Rây
Hình9. Biểu đồđộẩm theo thời gian sấy của 3 mẻ hạt (sấy tĩnhở 60°C).
Nhận xét: Sau 6 giờ sấy hạtđã có độẩm tương đối thấp.
- Kết quả khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm dạng hạt được trình bày trong bảng 23.
Bảng 23.Kết quả khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của bán thành phẩm dạng hạt
Tiêu chuẩn Lần 1 Lần 2 Lần 3 TB
Cảm quan Hạt có màu nâu, mùi thơm dược liệu, vị đắng. Độẩm sau 6h sấy tĩnhở 60°C (%) 1,97 2,05 1,47 1,83 Tỷ lệ hạt có kích thước< 180 μm (%) 36,15 36,68 35,66 36,16 Tỷ trọng biểu kiến (g/ml) 0,6360 0,6321 0,6339 0,6340 Chỉ số nén 18,31 19,43 16,36 18,03 Tốcđộ trơn chảy (g/s) 6,4 6,1 6,9 6,5
Nhận xét: Các thông số của bán thành phẩm dạng hạt tương đốiổnđịnh, cho thấy độổnđịnh của phương pháp bào chế. Hạt thu đượcđủđiều kiện đểđóng thành viên nang cứng.
2.3.2. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng bán thành phẩm dạng hạt:
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0 5 10 15 20 25 Lần 1 Lần 2 Lần 3 Độ ẩm của hạt (%) (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Từ kết quả trên, chúng tôi đề xuất tiêu chuẩn cho bán thành phẩm dạng hạt như sau:
Hình thức: Hạt có màu nâu, mùi thơm dược liệu, vịđắng. Độẩm: Không quá 2% sau khi sấytĩnhở 60°C trong 6h. Tỷ lệ hạt có kích thước dưới 180μm: không quá37%. Tỷ trọng biểu kiến:không dưới0,63 g/ml.
Chỉ số nén: nằm trong khoảng 16 – 20, tức là độ trơn chảy khá tốt (xem bảng4 mục 2.2.2 chương 2 trang 24).
Tốc độ trơn chảy: không dưới 6 g/s.
2.4.Đánh giáchất lượng của viên nang cứng Testin:
2.4.1. Khảo sát một sốchỉ tiêu chất lượng của viên nang cứng Testin:
Hạt sau khi kiểm tra chất lượng đượcđóng vào vỏ nang cỡ số 0 bằng máyđóng nang thủ công (2000 viên). Tiến hành kiểm tra chất lượng viên nang theo phương phápở mục2.2.3 chương 2 (trang 24 – 25). Kết quảthu được như sau:
- Hình thức:Viên nang cứng trong chứa hạt màu nâu, có mùi thơm dược liệu, vị đắng. - Độẩm của hạt trong nang: Bảng 24. Độẩm của hạt trong nang Mẫu 1 2 3 TB Độẩm (%) 4,94 4,37 4,52 4,61 - Độđồng đều khối lượng:
Khối lượng trung bình của thuốc trong nang là 433,1 mg. Khối lượng thuốc trong nang nằm trong khoảng khối lượng trung bình ± 7,5%.
- Độ rã:
Bảng 25. Bảng theo dõi độ rã của viên nang thành phẩm.
Viên 1 2 3 4 5 6
Thời gian rã (phút) 18,35 19,47 20,04 20,11 19,52 18,74 Tất cảcác viên đều có thời gian rã dưới 30 phút, đạt tiêu chuẩn vềđộ rã của viên nang theo DĐVN IV.
- Định tính một số vị thuốc trong viên nang bằng SKLM:
Ba kích: Sắc ký đồ của cao đặc bán thành phẩm và viên nang cho 3 vết có Rf tương đương với sắc ký đồ của Ba kích.
Bảng 26. Giá trị Rf của 3 vết tương đương trên sắc ký đồ của Ba kích (BK), cao và chế phẩm (CP). Vết Rf BK Cao CP 1 0,34 X X X 2 0,54 X X X 3 0,68 X X X Hình 10. Sắc ký đồ của Ba kích (BK), cao đặc và chế phẩm (CP)
Bá bệnh:Sắc ký đồ của cao đặc bán thành phẩm và viên nang cho 4 vết có Rf tương đương với sắc ký đồ của Bá bệnh.
Bảng 27. Giá trị Rf của 4 vết tương đương trên sắc ký đồ của Bábệnh (BB), caođặc và chế phẩm (CP). Vết Rf BB Cao CP 1 0,13 X X X 2 0,54 X X X 3 0,68 X X X 4 0,76 X X X Hình 11.Sắc ký đồ của Bá bệnh (BB), cao đặc và chế phẩm (CP)
Bạch tật lê:Sắc ký đồ của cao đặc bán thành phẩm và viên nang cho 4 vết có Rf tương đương với sắc ký đồ của Bạch tật lê.
Bảng 28. Giá trị Rf của 4 vết tương đương trên sắc ký đồ của Bạch tật lê (BTL), cao đặcvà chế phẩm (CP). Vết Rf BTL Cao CP 1 0,16 X X X 2 0,37 X X X 3 0,44 X X X 4 0,74 X X X Hình 12. Sắc ký đồ của Bạch tật lê (BTL), cao đặc và chế phẩm (CP)
Xà sàng tử:Sắc ký đồ của cao đặc bán thành phẩm và viên nang có 4 vếtcó Rf- tương đương với sắc ký đồ của Xà sàng tử.
Bảng 29. Giá trị Rf của 4 vết tương đương trên sắc ký đồ của Xà sàng tử (XST), cao đặcvà chế phẩm (CP). Vết Rf XST Cao CP 1 0,29 X X X 2 0,58 X X X 3 0,74 X X X 4 0,81 X X X Hình 13. Sắc ký đồ của Xàsàng tử (XST), cao đặc và chế phẩm (CP)
- Định lượng cắn ethylacetat:
Bảng 30.Hàm lượngcắn ethylacetat trongviên nang
Mẫu 1 2 3 TB
Hàm lượngcắn ethylacetat 1,21% 1,16% 1,20% 1,19%
Nhận xét: Các thông số của viên nang thành phẩm kháổnđịnh, trên sắc ký cho các vết tương tự với cao đặc và một số vết tương đương với dược liệu cho thấy một số hoạt chất trong dược liệu được chuyển vào cao đặc, và thành phần cao đặc được chuyển tương đối nguyên vẹn vào viên nang.
2.4.2. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên nang cứng Testin:
Từ kết quả khảo sát trên, chúng tôi đề xuất tiêu chuẩn chất lượng sơ bộ của viên nang cứng Testin như sau:
Hình thức: Viên nang cứng trong chứa hạt màu vàng, có mùi thơmdược liệu, vị đắng (thử theo cảm quan). (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Độẩm: không quá 5% (thử theo PL 9.6, DĐVN IV).
Độ đồng đều khối lượng: khối lượng trung bình ± 7,5% (thử theo PL 11.3, DĐVN IV).
Độ rã: Không quá 30 phút (thử theo PL 11.6, DĐVN IV).
Định tính: Tiến hành SKLM, thành phẩm có các vết đặc trưng của các dược liệu Bá bệnh, Bạch tật lê, Ba kích, Xà sàng tử.
Định lượngcắn ethylacetat: không dưới 1,16%.
3. Bàn luận:
Về phương phápbào chếcao đặc Testin:
Phương pháp chiếtnóngcóưu điểm là tiến hành nhanh hơn phương phápngâm lạnh, do đótiết kiệm thời gian hơnphương phápngâm lạnh. Cao đặc thu được từ phương pháp chiết nóng thể hiện tác dụng tương đối tốt[12]. Tuy nhiên, chiết bằng phương pháp chiết nóng sẽ cho nhiều tạp chất hơn so vớiphương pháp ngâm lạnh, dụng cụđể chiết nóng với dung môi ethanol cũng thường phức tạp hơnphương pháp chiết lạnh.
Về bào chế viên nang cứng Testin:
Việc bào chế viên nang từcao đặc dược liệu có những khó khăn nhấtđịnh. Cao đặc dược liệu hútẩm mạnh, dẻo dính, khó phân tán đồng đều tá dược vào cao, mất nhiều thời gian để sấy khô và trong quá trình nghiền thì dễ hútẩm, dính bết vào dụng cụ. Do đó, để bào chế viên nangđạt tiêu chuẩn theo quy định phải phối hợp thêm tá dược hút, tạo hạttốt. Cần nghiên cứu phối hợp các tá dược với tỷ lệ thích hợp đểđảm bảo viên có thể chứa lượng cao lớn nhất mà vẫn đạt tiêu chuẩn và hiệu suất tạo hạt cao, không bị hao hụt nhiều trong quá trình bào chế.
Phương phápxát hạt ướt là phương pháp tạo hạt phù hợp để bào chế hạtđựng trong nang cứng từ cao dược liệu. Việc tạo hạt giúp cải thiện khả năng trơn chảy ,giảm hiện tượng hútẩm dính vào thiết bị khi đóng nang so với dạng bột cao. Về quy trình tạo hạt, phương pháp thông thường là nhàoẩm trực tiếp cao đặc với hỗn hợp tá dược sau đó xát hạt. Nhượcđiểm của phương pháp này là phối hợp được lượng cao ít hơn (tốiđa 50%), hạt tạo ra xốp nhẹ, có tỷ trọng biểu kiến thấp, do đó lượng hạt trong một nang cũng như hàm lượng cao trong viên nang thấp, dẫn đến liều lượng uống một ngày sẽ cao. Chúng tôi lựa chọn phương pháp chỉ trộn tá dược hút (MgCO3) với cao đặc trước rồi sấy khô, sau đó tán mịn tạo bột cao khô, rồi mới nhàoẩm bột cao với tá dược còn lại. Với quy trình tạo hạt này, chúng tôi có thể tạo hạt với hàm lượng cao đặc cao hơn (60%), hạt tạo ra có tỷ trọng biểu kiến cao, do đó giúp giảm liều lượnguống mỗi ngày.
Vềđánh giá chất lượng sơ bộ của cao đặc, bán thành phẩmdạng hạt và viên nang cứng Testin:
Để thành phẩm sản xuất ra đạt tiêu chuẩn, các sản phẩm trung gian cần thiết phải được tiêu chuẩn hóa. Vì vậy bên cạnh việc kiểm tra chất lượng của cao đặc, chúng tôi còn xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm bán thành phẩm dạng hạt nhằmđảm bảo hạt có độ trơn chảy tốt giúp cao được phân phối đều vào nang và độẩm thấp tránh tình trạng nấm mốc trong quá trình bảo quản.
Trong một bài thuốc có nhiều vị thuốc, việc xác định sự có mặt của các vị thuốcbằng SKLM trong thành phẩm được bào chếtừ bài thuốc đó là cần thiết. Song
do thời gian, kinh phí hạn chế, chúng tôi mới chỉ định tính được 4 vị Bá bệnh, Ba kích, Bạch tật lê và Xà sàng tử là những vị thuốc chính ảnh hưởng nhiều đến tác dụng của bài thuốc, để làm dấu vân tay bước đầu cho việc kiểm nghiệm bài thuốc.
Định lượng thành phần trong sản phẩm: Tác dụng của cao thuốc do rất nhiều yếu tố, chưa thểxác định chính xác thành phần nào quyết định tác dụng. Định lượng một thành phần nào đó cũng chỉ để xác định dấu vân tay. Ở đây chúng tôi chọn nhóm flavonoid là nhóm khá phổ biến trong dược liệu, dễ chiết xuất để định lượng. Nếu có một chất chuẩn nào đểđịnh lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao thì kết quả sẽ thuyết phục hơn nhiều, song chúng tôi chưa có chất chuẩn và thời gian để thực hiện.
4. Kết luận và đề xuất: 4.1.Kết luận: 4.1.Kết luận:
Qua quá trình thực nghiệm, đề tài của chúng tôi đã thu được một số kết quảsau đây: - Đã xây dựng được quy trình bào chế cao đặc bằng ethanol 40% theo phương
pháp chiết hồi lưu.
- Đã sơ bộ xây dựng được tiêu chuẩn của cao đặc bào chế theo phương pháp chiết hồi lưu với ethanol 40% làm nguyên liệu đầu vào cho bào chế viên nang cứng Testin.
- Đã xây dựng công thức và bào chếđược viên nang cứng Testin (2000 viên). - Sơ bộ xây dựng được các tiêu chuẩn kiểm soát chất lượng của bán thành phẩm
dạng hạt.
- Bước đầu xây dựngđược tiêu chuẩnkiểm nghiệm cho viên nang cứng Testin.
4.2.Đề xuất:
Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôiđưa ra một số đề xuất sau:
- Xây dựng phương pháp định lượng với một chất chuẩn bằng HPLC. - Theo dõi độổnđịnh để xácđịnh tuổi thọ của viên nang cứng Testin.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ môn Bào chế, trường Đại học Dược Hà Nội (2008), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc,tậpII, NXB Y học, Hà Nội, trg 165, 213 – 214. 2. Bộ môn Dược học cổ truyền - Trường Đại học Dược Hà Nội (2006), Dược học
cổ truyền, NXB Y học, Hà Nội, tr 204 – 205, 227 – 228, 236 – 237, 249 – 250, 277, 280, 313 – 314. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
3. Bộmôn Dược liệu - Trường Đại học Dược Hà Nội (2009), Bài giảng Dược liệu tập I, trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
4. Bộ môn Dược liệu - Trường Đại học Dược Hà Nội (2010), Thực tậpdược liệu (kiểm nghiệm dược liệu bằng phương pháp hóa học), trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
5. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, Hà Nội.
6. Lê Thị Thu Hằng (2008), Nghiên cứu thành phần hóa học và dạng bào chế bài thuốcĐương quy bổ huyết thang gia giảm, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa 2003 – 2008, trườngĐại học Dược Hà Nội.
7. Nguyễn Thị Hằng (2013), Kiểm tra chất lượng các vị thuốc trong bài thuốc Testin, khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa 2008 – 2013, trườngĐại học Dược Hà Nội.
8. Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, tập I, NXB Y học, Hà Nội.
9. Từ Minh Koóng (2009), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, tập III, NXB Y học, Hà Nội, trg 46 – 47, 168 – 170.
10. Đỗ Tất Lợi (2004), Những cây thuốc và vị thuốc Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, trg 55 – 59, 82, 303 – 304, 412 – 413, 506 – 507, 573 – 574, 850 – 851,