PHẦN 4 BÀN LUẬN
4.2. Bàn luận về các dƣợc liệu hạ lipid máu
Trong số 28 dƣợc liệu và hoạt chất đƣợc tìm hiểu, có 20 dƣợc liệu và nhóm hoạt chất đã đƣợc nghiên cứu trên ngƣời gồm: Sơn tra, Hà thủ ô đỏ, Thảo quyết minh, Đan sâm, Đại hoàng, Lá sen, Cát căn, Hồng hoa, Câu kỷ tử, Nhân sâm, Giảo cổ lam, Men gạo đỏ, Tỏi, Chè xanh, Kiều mạch, Phytosterols, Chất xơ, Policosanols, polyphenols trong nho, Phytoestrogens.
Các dƣợc liệu khác, cụ thể là: Trạch tả, Nhân trần bắc, Hoàng kỳ, Xuyên khung, Tam thất, Cam thảo, Nghệ, Các sản phẩm lên men sữa mới chỉ đƣợc chứng minh có tác dụng hạ lipid máu trên động vật.
Qua phân tích q trình chuyển hố của lipid, cùng với việc tìm hiểu các dƣợc liệu có tác dụng hạ lipid máu, nhận thấy các dƣợc liệu có tác dụng điều chỉnh RLLPM thơng qua 3 con đƣờng chính: thứ nhất, ức chế hấp thu lipid; Thứ hai, ức chế tổng hợp lipid và cuối cùng là tăng sử dụng và thải trừ lipid.
Con đường ức chế hấp thu lipid
Lipid thức ăn đƣợc nhũ hoá bởi muối mật, sau đó đƣợc thuỷ phân bới các lipase và đƣợc hấp thu qua màng ruột vào máu. Chất xơ hoà tan làm tăng độ nhớt của chất
chứa trong dạ dày và ruột, làm giảm sự nhũ hoá lipid và độ hoạt động của các lipase, do đó làm giảm hấp thu lipid [3]. NPC1L1 có tác dụng vận chuyển Chol tự do từ niêm mạc ruột non vào tế bào biểu mô ruột non, những chất cạnh tranh NPC1L1 với Chol có tác dụng hạ Chol máu, điển hình nhƣ phytosterol [209]. Bên cạnh NPC1L1, một enzym cũng đóng vai trị quan trọng trong hấp thu Chol đó là ACAT, cụ thể là ACAT2, chúng tham gia ester hố Chol để Chol có thể đƣợc đƣa vào CM và VLDL. Acid triterpenic trong qua sơn tra là chất điển hình có tác dụng ức chế ACAT2 [277]. Sau khi đã đƣợc ester hoá, CE cùng với TG đƣợc vận chuyển vào hạt CM dƣới tác dụng của protein MTP. Do đó, những chất ức chế protein MTP có thể có tác dụng hạ lipid máu, điển hình nhƣ dịch chiết tỏi [171].
Con đường ức chế tổng hợp lipid
Cơ thể ngƣời tổng hợp khoảng 1500mg Chol 1 ngày, trong khi chế độ ăn chứa từ 300-600 mg Chol. Giảm tổng hợp Chol là cách hiệu quả nhất để giảm nồng độ Chol huyết tƣơng [289]. Tổng hợp Chol bắt đầu bằng phản ứng ngƣng tụ hai phân tử acetyl coA. Tiếp theo aceoacetyl coA ngƣng tụ với một phân tử acetyl coA nữa để tạo thành HMG-coA (β- hydroxyl-β- methylglutaryl coenzym A). HMG-CoA đƣợc tạo thành mevalonat nhờ xúc tác của HMG-CoA redutase có coenzym là NADPH. H+. Do đó những thuốc ức chế HMG-CoA redutase có tác dụng giảm tổng hợp Chol [30]. Các thuốc statin (simvastatin, lovastatin...) có tác dụng ức chế mạch HMG-CoA redutase, có thể giảm 30% nồng độ Chol huyết tƣơng ở những bệnh nhân có nồng độ Chol cao [36]. Hoạt chất monacolin K ở men gạo đỏ có cấu trúc giống nhóm thuốc statin và có tác dụng ức chế HMG-CoA redutase [182]. Bên cạnh tác dụng ức chế tổng hợp Chol, một số dƣợc liệu cũng có tác dụng ức chế tổng hợp acid béo bằng cách ức chế enzym acetyl-CoA carboxylase hoặc enzym FAS, điển hình nhƣ Lá sen [255].
Con đường tăng sử dụng và thải trừ lipid
Các cơ chế chính làm hạ lipid máu tác động vào con đƣờng tăng sử dụng và thải trừ lipid nhƣ: tăng biểu hiện enzym CYP7A1, ức chế hấp thu acid mật, tăng biểu hiện LDL-receptor, ức chế protein CEPT và tăng hoạt động của enzym lipoprotein lipase.
Chuyển hóa Chol thành acid mật là con đƣờng chính mà rất nhiều Chol đƣợc thải trừ. CYP7A1 là enzym tổng hợp acid mật trong gan. Tăng biểu hiện CYP7A1 làm giảm Chol ở gan dẫn đến tăng huy động Chol từ ngoại vi vào gan, do đó làm giảm Chol máu.
Thơng thƣờng có đến 97% acid mật sẽ đƣợc gan tái hấp thu qua chu trình gan- ruột, chỉ một phần rất nhỏ acid mật đƣợc đào thải qua phân. Những chất gắn với acid mật tại ruột, làm giảm tái hấp thu acid mật, làm tăng chuyển hoá Chol thành acid mật tại gan, làm tăng huy động Chol về gan, do đó làm giảm Chol máu.
Cholestyramin là thuốc điển hình có tác dụng ức chế hấp thu acid mật [24]. Một trong những cơ chế cơ bản của các sản phẩm vi sinh là giảm sự tái hấp thu acid mật vào vịng tuần hồn gan - ruột. Điều này là do thực tế rằng chỉ có acid mật dạng liên hợp đƣợc hấp thu quay trở lại gan, cịn acid mật ở dạng tự do thì khơng đƣợc hấp thu. Tế bào vi sinh vật sống (lactobacilli, bifidonacteria) có thể thủy phân acid mật liên hợp, làm tăng thải trừ và làm giảm tới một mức độ nhất định lƣợng acid mật liên hợp đƣợc tái hấp thu [139].
Receptor LDL có thể gắn nhiều loại lipoprotein : LDL, IDL, HDL. Ở gan nếu có nhiều receptor-LDL thì đa số các hạt LDL đƣợc loại khỏi máu và chỉ một số ít chuyển thành LDL. Nếu có ít receptor-LDL thì sự phân giải IDL ở gan sẽ ít hơn và lƣợng lớn hơn IDL sẽ đƣợc chuyển thành LDL. Những chất làm tăng biểu hiện LDL-receptor, có tác dụng làm giảm LDL, do đó làm giảm nguy cơ XVĐM.
Trong bệnh tim mạch, LDL là lipoprotein xấu gây ra các nguy cơ trên tim mạch trong khi HDL lại là lipoprotein tốt có vai trị giảm nguy cơ tim mạch. CEPT là 1 protein có vai trị vận chuyển CE từ HDL sang LDL, do đó các chất ức chế CEPT, có tác dụng làm giảm nguy cơ tim mạch. Một số dƣợc liệu và hoạt chất có tác dụng ức chế hoạt tính CEPT nhƣ: Polyphenol trong táo [156], thực phẩm chứa Anthocyanin [212], Resveratrol trong hạt và quả nho [79], Ớt đỏ [155] và Tỏi [154]. Lipoprotein lipase đóng vai trị quan trọng trong việc thuỷ phân CM và VLDL, cung cấp TG cho tế bào mô mỡ và cơ. Do đó, những chất kích thích enzym lipoprotein lipase có tác dụng giảm TG máu. Các thuốc nhóm Fibrat găn với receptor PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor α) làm tăng điều tiết lipoprotein lipase, do đó làm giảm lipid máu. Tƣơng tự, tác dụng hạ lipid máu của Sơn tra có thể liên quan tới tác dụng làm tăng receptor PPARα ở gan [199]. Ngoài ra, saponin từ Nhân sâm có tác dụng giảm rõ rệt TG và Chol huyết thanh bằng cách kích hoạt hoạt động của LPL trong một mơ hình tăng lipid máu ở thỏ bằng cyclophosphamide [125].
Ngoài các cơ chế trên, một số dƣợc liệu cũng có tác động trên các yếu tố ảnh hƣởng tới chuyển hoá lipid nhƣ SREBP-2, LXR-α, PPAR-α. Cần tìm hiểu thêm để nắm rõ các cơ chế này.
Bảng 4.1. Các cơ chế tác dụng chính của các dƣợc liệu
STT Cơ chế Dƣợc liệu và hoạt chất có tác dụng
1 Cạnh tranh NPC1L1
Phytosterols [209]
2 Ức chế
ACAT2
Acid triterpenic trong quả Sơn tra [277], phytoestrogens, genistin và daizein trong Đậu nành [55].
3 Ức chế MTP Dịch chiết tỏi [171] 4 Ức chế HMG-CoA redutase
Monacolin K (lovastatin) [182], tocotrienols (alpha, beta, delta) từ cám gạo và lúa mạch [84], acid propionic (sản phẩm lên men ơ ruột già của các chất xơ tan trong nƣớc [254], Sơn tra [271], ba hoạt chất đƣợc chiết từ quá trình lên men và khơng lên men đậu nành (genistetin, daidzein và glycitein) [230], Policosanols [190, 201], polysaccharides của Hoàng kỳ [76] và tỏi[106, 213].
5 Ức chế
acetyl-CoA carboxylase
Lá sen[255]
6 Ức chế FAS Hà thủ ô [235], Lá sen [255], catechins chè xanh [248]. 7 Tăng hoạt
động enzym CYP7A1
Kiều mạch [152], Catechins trong chè xanh [162], Calcium [178], Curcumin [146], polysaccharides từ Hoàng kỳ [76] và Polyphenol trong hạt nho [133]
hấp thu acid mật
chứa calcium [178], sản phẩm lên men sữa [139].
9 Tăng biểu hiện LDL-R
Phytoestrogen [66, 147], polyphenol (resveratrol, quercetin) [205], Catechins [61, 62], acid triterpenic trong quả Sơn tra [214], chất Stilbene glucoside ở cây Hà thủ ô [117] và polysaccharides ở cây Hoàng kỳ [76].
10 Ức chế hoạt tính CEPT
Polyphenol trong táo [156], thực phẩm chứa Anthocyanin [212], Resveratrol trong hạt và quả nho [79], Ớt đỏ [155] và Tỏi [154]
11 Kích thích LPL
Saponin từ nhân sâm [125], Sơn tra làm tăng receptor PPARα ở gan [199].
4.3. Tính an tồn của các bài thuốc, dƣợc liệu và việc áp dụng điều trị RLLPM
Tính an tồn của các dược liệu và nhóm hợp chất
So với các tác dụng phụ nghiêm trọng của thuốc tân dƣợc trên thị trƣờng hiện nay, các dƣợc liệu và hợp chất của chúng tỏ ra an toàn hơn rất nhiều. Trừ trƣờng hợp có thể gây ngộ độc gan khi dùng dài ngày Hà thủ ô; và gây ngộ độc gan và thận khi dùng quá liều Trạch tả, thì đa số các dƣợc liệu đều khơng có tác dụng phụ nghiêm trọng khi dùng đƣờng uống. Các tác dụng phụ nhẹ nhƣ đau đầu, chóng mặt, buồn nơn… có thể gặp ở một số dƣợc liệu, tuy nhiên chúng hầu hết tự khỏi và không ảnh hƣởng đến việc tiếp tục dùng thuốc. Hoạt chất của một số dƣợc liệu nhƣ Hồng hoa, Đan sâm, Cát căn, Xuyên khung, Nhân sâm, Tam thất.. đã đƣợc nghiên cứu dùng đƣờng tiêm, mặc dù nồng độ của chúng có thể tăng lên trong máu nhƣng các hợp chất này đều gây phản ứng dị ứng và một số tác dụng phụ nghiêm trọng khác. Do đó, để đạt đƣợc sinh khả dụng cao khi dùng đƣờng tiêm, các hoạt chất có tác dụng cần đƣợc tinh chế kỹ lƣỡng để giảm các phản ứng dị ứng và cần đƣợc nghiên cứu hơn nữa để khẳng định tính an tồn của các hoạt chất này.
Việc áp dụng điều trị RLLPM
Cục quản lý Dƣợc phẩm và Thực phẩm Trung Quốc đã phê duyệt cho 57 bài thuốc YHCT dùng điều trị RLLPM. Các bài thuốc này đã đƣợc bào chế dƣới các dạng dùng hiện đại nhƣ viên nén, viên nang, trà hoà tan. Mƣời bài thuốc YHCT đã đƣợc tiến hành thử nghiệm trên lâm sàng tại Việt nam, chúng đều đƣợc khẳng định có tác dụng hạ lipid máu và an tồn, tuy nhiên cỡ mẫu của các nghiên cứu vẫn nhỏ, chỉ có một số có chứng dƣơng. Một số bài thuốc cũng đã đƣợc bào chế dƣới các dạng dùng hiện đại nhƣ viên nang BCK, viên nang lipenta, thuốc cốm GCL, viên nén bao phim HCT1. Trong đó, viên nang lipenta đƣợc Học viện quân y sản xuất đã có mặt trên thị trƣờng Việt nam để điều trị tăng lipid máu. Bốn bài thuốc YHCT khác cũng đã đƣợc chứng minh có tác dụng hạ lipid máu trên động vật, chúng đều tỏ ra an tồn. Do đó, cần tiền hành nghiên cứu trong tƣơng lai để khẳng định hiệu quả cũng nhƣ tính an tồn của chúng trên ngƣời.
Một số sản phẩm nhƣ trà hoà tan Alisma từ trạch tả, cũng đã đƣợc chứng minh có tác dụng hạ lipid trên trên ngƣời và chúng đã có mặt trên thị trƣờng [29]. Ngồi ra, nhiều dƣợc liệu cũng đã đƣợc bào chế dƣới các dạng thuốc khác nhau để điều trị RLLPM nhƣ: viên nang giảo cổ lam, trà giảm mỡ máu sơn tra, viên dầu tỏi Garlic, viên men gạo đỏ…
Điều trị RLLPM bằng cách kết hợp dùng thuốc có nguồn gốc dƣợc liệu và thuốc tân dƣợc là một hƣớng đi tốt. Điều này có thể làm giảm tác dụng phụ của các thuốc tân dƣợc, giảm giá thành điều trị. Nhiều nghiên cứu khảo sát lợi ích việc kết hợp phytosterol với statin nhận thấy chúng có tác dụng giảm thêm nồng độ LDL-C tốt hơn so với tăng gấp đôi liều statin [90, 126].
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
Kết luận
Đã hệ thống hoá 71 bài thuốc YHCT đƣợc sử dụng để điều trị RLLPM. Tuy nhiên, hầu hết các bài thuốc vẫn chƣa đƣợc thu thập về hiệu quả và tính an tồn trong các thử nghiệm lâm sàng.
Đã thu thập đƣợc ít nhất 28 dƣợc liệu và hoạt chất có tác dụng hạ lipid máu, trong đó có 18 dƣợc liệu đã đƣợc sử dụng nhiều ở các bài thuốc, đặc biệt là Sơn tra có mặt trong hơn 50% bài thuốc. Các dƣợc liệu đã đƣợc nghiên cứu có tác dụng hạ lipid máu trên ngƣời gồm 20 dƣợc liệu, 8 dƣợc liệu và nhóm hoạt chất cịn lại mới chỉ đƣợc nghiên cứu trên các động vật.
Nhiều cơ chế đã đƣợc đƣa ra để giải thích tác dụng hạ lipid máu của các dƣợc liệu và nhóm hoạt chất, các cơ chế này tỏ ra phong phú và nhiều phƣơng án tiếp cận hơn so với các thuốc tân dƣợc đang đƣợc dùng. Theo YHHĐ các dƣợc liệu hạ lipid máu có thể tác động qua ba con đƣờng: (1) Con đƣờng hấp thu (ức chế NPC1L1, ức chế ACAT2). (2) Ức chế tổng hợp lipid (ức chế HMG-CoA redutase, ức chế acetyl CoA carboxylase, ức chế FAS). (3) Tăng sử dụng và thải trừ lipid (tăng biểu hiện enzym CYP7A1, ức chế hấp thu acid mật, tăng biểu hiện LDL-receptor, ức chế protein CEPT và tăng hoạt động của enzym lipoprotein lipase).
Đề xuất
Tiếp tục tiến hành nghiên cứu và thu thập dữ liệu về hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của các bài thuốc YHCT.
Chiết xuất các hoạt chất có tác dụng trong các dƣợc liệu và bào chế chúng thành các dạng dùng hiện đại để nâng cao hiệu quả lâm sàng.
Đánh giá hiệu quả và tính an tồn của việc kết hợp các thuốc có nguồn gốc dƣợc liệu và các thuốc tân dƣợc trong điều trị RLLPM trong các nghiên cứu trong tƣơng lai.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt
1. Nguyễn Quốc Anh và Ngô Quý Châu (2011), Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị bệnh nội khoa, Nhà xuất bản Hà Nội, tr. 220-225.
2. Phạm Tuấn Anh (2008), Nghiên cứu thành phần hoá học và một số tác dụng
sinh học của cây Giảo cổ lam thu hái tại Sapa, tỉnh Lào cai Gynostemma pentaphyllum (Thunb). Makino Cucurbitacae, Luận văn thạc sỹ Dƣợc học,
Đại học Dƣợc Hà nội.
3. Đàm Trung Bảo (lƣợc dịch) (2002), "Các vấn đề chất xơ trong thức ăn", Tạp
chí Thơng tin dược lâm sàng,(3), tr. 11-14.
4. Võ Văn Chi (1997), Từ điển cây thuốc Việt nam, Nhà xuất bản Y học, tr.
308.
5. Đồn Chí Cƣờng (2013), "Nghiên cứu tác động của bài thuốc CT11 trên bệnh nhân rối loạn chuyển hoá lipid máu", Tạp chí Y Dược học quân sự,(2), tr. 53-59.
6. Phạm Minh Đức (2007), Sinh lý học, Nhà xuất bản Y học, tr. 69-72.
7. Phạm Tử Dƣơng (2011), Thuốc tim mạch, Nhà xuất bản Y học, tr. 647-694. 8. Phan Việt Hà và Nguyễn Nhƣợc Kim (1998), So sánh tác dụng điều trị hội
chứng RLLP máu của bài thuốc Giáng chỉ ẩm với Lypanthyl, Luận văn Thạc
sỹ Y học, Viện Y học cổ truyền quân đội.
9. Tô Văn Hải (2012), Chẩn đoán và điều trị các bệnh nội khoa thường gặp,
Nhà xuất bản Y học Hà nội, tr. 324-320.
10. Nguyễn Thị Minh Hằng (2001), Nghiên cứu tác dụng chống đông máu và hạ
lipid máu của Đan sâm và bài thuốc Sinh hoá thang, Khoá luận tốt nghiệp
Dƣợc sỹ Đại học, Đại học Dƣợc Hà Nội.
11. Trần Thị Thu Hằng (2010), Dược lực hoc, Nhà xuất bản Phƣơng đông, tr.
569-583.
12. Vũ Việt Hằng, Phạm Thúc Hạnh và cộng sự (2006), "Nghiên cứu tác dụng điều trị hội chứng rối loạn lipid máu của thuốc cốm GCL", Y học thực hành,(4), tr. 13-16.
13. Nguyễn Trung Hiếu, et al. (2011), "Đánh giá tác dụng điều hòa rối loạn lipid máu của viên nang cứng lipenta trên bệnh nhân", Tạp chí Y Dược học quân
sự,(9), tr. 1-6.
14. Văn Đình Hoa và Nguyễn Ngọc Lanh (2007), Sinh lý bệnh và miễn dịch (phần sinh lý bệnh học- sách đào tạo bác sĩ đa khoa), Nhà xuất bản Y học,
tr. 65-74.
16. Hội đồng dƣợc thƣ Quốc gia (2009), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học.
17. Hội tim mạch học Việt Nam (2008), Khuyến cáo năm 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hoá, Nhà xuất bản Y
học, tr. 476-502.
18. Nguyễn Thuỳ Hƣơng (2004), Nghiên cứu tác dụng của viên Hạ mỡ trong điều trị hội chứng rối loạn lipid máu, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ chuyên
khoa cấp II, Trƣờng Đại học Y Hà Nội.
19. Hồng Tích Huyền (2004), "Một số thuốc mới chống rối loạn lipid máu",
Tạp chí thơng tin Dược lâm sàng, 4, tr. 8.
20. Phạm Vũ Khánh (2005), "Nghiên cứu tác dụng điều chỉnh các chỉ số lipid máu của bài thuốc TT2 trên bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu thể đàm trệ", Tạp chí Y học thực hành,(11), tr. 11-13.
21. Phạm Thanh kỳ, et al. (2007), "Nghiên cứu tác dụng hạ cholesterol máu của dƣợc liệu Giảo cổ lam Gynostemma pentaphyllum (Thunb) Makino", Tạp chí
Dược học,(373), tr. 9-10.