PHẦN 4 BÀN LUẬN
4.2. Bàn luận về các dƣợc liệu hạ lipid máu
Trong số 28 dƣợc liệu và hoạt chất đƣợc tìm hiểu, có 20 dƣợc liệu và nhóm hoạt chất đã đƣợc nghiên cứu trên ngƣời gồm: Sơn tra, Hà thủ ô đỏ, Thảo quyết minh, Đan sâm, Đại hoàng, Lá sen, Cát căn, Hồng hoa, Câu kỷ tử, Nhân sâm, Giảo cổ lam, Men gạo đỏ, Tỏi, Chè xanh, Kiều mạch, Phytosterols, Chất xơ, Policosanols, polyphenols trong nho, Phytoestrogens.
Các dƣợc liệu khác, cụ thể là: Trạch tả, Nhân trần bắc, Hoàng kỳ, Xuyên khung, Tam thất, Cam thảo, Nghệ, Các sản phẩm lên men sữa mới chỉ đƣợc chứng minh có tác dụng hạ lipid máu trên động vật.
Qua phân tích quá trình chuyển hoá của lipid, cùng với việc tìm hiểu các dƣợc liệu có tác dụng hạ lipid máu, nhận thấy các dƣợc liệu có tác dụng điều chỉnh RLLPM thông qua 3 con đƣờng chính: thứ nhất, ức chế hấp thu lipid; Thứ hai, ức chế tổng hợp lipid và cuối cùng là tăng sử dụng và thải trừ lipid.
Con đường ức chế hấp thu lipid
Lipid thức ăn đƣợc nhũ hoá bởi muối mật, sau đó đƣợc thuỷ phân bới các lipase và đƣợc hấp thu qua màng ruột vào máu. Chất xơ hoà tan làm tăng độ nhớt của chất
chứa trong dạ dày và ruột, làm giảm sự nhũ hoá lipid và độ hoạt động của các lipase, do đó làm giảm hấp thu lipid [3]. NPC1L1 có tác dụng vận chuyển Chol tự do từ niêm mạc ruột non vào tế bào biểu mô ruột non, những chất cạnh tranh NPC1L1 với Chol có tác dụng hạ Chol máu, điển hình nhƣ phytosterol [209]. Bên cạnh NPC1L1, một enzym cũng đóng vai trò quan trọng trong hấp thu Chol đó là ACAT, cụ thể là ACAT2, chúng tham gia ester hoá Chol để Chol có thể đƣợc đƣa vào CM và VLDL. Acid triterpenic trong qua sơn tra là chất điển hình có tác dụng ức chế ACAT2 [277]. Sau khi đã đƣợc ester hoá, CE cùng với TG đƣợc vận chuyển vào hạt CM dƣới tác dụng của protein MTP. Do đó, những chất ức chế protein MTP có thể có tác dụng hạ lipid máu, điển hình nhƣ dịch chiết tỏi [171].
Con đường ức chế tổng hợp lipid
Cơ thể ngƣời tổng hợp khoảng 1500mg Chol 1 ngày, trong khi chế độ ăn chứa từ 300-600 mg Chol. Giảm tổng hợp Chol là cách hiệu quả nhất để giảm nồng độ Chol huyết tƣơng [289]. Tổng hợp Chol bắt đầu bằng phản ứng ngƣng tụ hai phân tử acetyl coA. Tiếp theo aceoacetyl coA ngƣng tụ với một phân tử acetyl coA nữa để tạo thành HMG-coA (β- hydroxyl-β- methylglutaryl coenzym A). HMG-CoA đƣợc tạo thành mevalonat nhờ xúc tác của HMG-CoA redutase có coenzym là NADPH. H+. Do đó những thuốc ức chế HMG-CoA redutase có tác dụng giảm tổng hợp Chol [30]. Các thuốc statin (simvastatin, lovastatin...) có tác dụng ức chế mạch HMG-CoA redutase, có thể giảm 30% nồng độ Chol huyết tƣơng ở những bệnh nhân có nồng độ Chol cao [36]. Hoạt chất monacolin K ở men gạo đỏ có cấu trúc giống nhóm thuốc statin và có tác dụng ức chế HMG-CoA redutase [182]. Bên cạnh tác dụng ức chế tổng hợp Chol, một số dƣợc liệu cũng có tác dụng ức chế tổng hợp acid béo bằng cách ức chế enzym acetyl-CoA carboxylase hoặc enzym FAS, điển hình nhƣ Lá sen [255].
Con đường tăng sử dụng và thải trừ lipid
Các cơ chế chính làm hạ lipid máu tác động vào con đƣờng tăng sử dụng và thải trừ lipid nhƣ: tăng biểu hiện enzym CYP7A1, ức chế hấp thu acid mật, tăng biểu hiện LDL-receptor, ức chế protein CEPT và tăng hoạt động của enzym lipoprotein lipase.
Chuyển hóa Chol thành acid mật là con đƣờng chính mà rất nhiều Chol đƣợc thải trừ. CYP7A1 là enzym tổng hợp acid mật trong gan. Tăng biểu hiện CYP7A1 làm giảm Chol ở gan dẫn đến tăng huy động Chol từ ngoại vi vào gan, do đó làm giảm Chol máu.
Thông thƣờng có đến 97% acid mật sẽ đƣợc gan tái hấp thu qua chu trình gan- ruột, chỉ một phần rất nhỏ acid mật đƣợc đào thải qua phân. Những chất gắn với acid mật tại ruột, làm giảm tái hấp thu acid mật, làm tăng chuyển hoá Chol thành acid mật tại gan, làm tăng huy động Chol về gan, do đó làm giảm Chol máu.
Cholestyramin là thuốc điển hình có tác dụng ức chế hấp thu acid mật [24]. Một trong những cơ chế cơ bản của các sản phẩm vi sinh là giảm sự tái hấp thu acid mật vào vòng tuần hoàn gan - ruột. Điều này là do thực tế rằng chỉ có acid mật dạng liên hợp đƣợc hấp thu quay trở lại gan, còn acid mật ở dạng tự do thì không đƣợc hấp thu. Tế bào vi sinh vật sống (lactobacilli, bifidonacteria) có thể thủy phân acid mật liên hợp, làm tăng thải trừ và làm giảm tới một mức độ nhất định lƣợng acid mật liên hợp đƣợc tái hấp thu [139].
Receptor LDL có thể gắn nhiều loại lipoprotein : LDL, IDL, HDL. Ở gan nếu có nhiều receptor-LDL thì đa số các hạt LDL đƣợc loại khỏi máu và chỉ một số ít chuyển thành LDL. Nếu có ít receptor-LDL thì sự phân giải IDL ở gan sẽ ít hơn và lƣợng lớn hơn IDL sẽ đƣợc chuyển thành LDL. Những chất làm tăng biểu hiện LDL-receptor, có tác dụng làm giảm LDL, do đó làm giảm nguy cơ XVĐM.
Trong bệnh tim mạch, LDL là lipoprotein xấu gây ra các nguy cơ trên tim mạch trong khi HDL lại là lipoprotein tốt có vai trò giảm nguy cơ tim mạch. CEPT là 1 protein có vai trò vận chuyển CE từ HDL sang LDL, do đó các chất ức chế CEPT, có tác dụng làm giảm nguy cơ tim mạch. Một số dƣợc liệu và hoạt chất có tác dụng ức chế hoạt tính CEPT nhƣ: Polyphenol trong táo [156], thực phẩm chứa Anthocyanin [212], Resveratrol trong hạt và quả nho [79], Ớt đỏ [155] và Tỏi [154]. Lipoprotein lipase đóng vai trò quan trọng trong việc thuỷ phân CM và VLDL, cung cấp TG cho tế bào mô mỡ và cơ. Do đó, những chất kích thích enzym lipoprotein lipase có tác dụng giảm TG máu. Các thuốc nhóm Fibrat găn với receptor PPARα (peroxisome proliferator-activated receptor α) làm tăng điều tiết lipoprotein lipase, do đó làm giảm lipid máu. Tƣơng tự, tác dụng hạ lipid máu của Sơn tra có thể liên quan tới tác dụng làm tăng receptor PPARα ở gan [199]. Ngoài ra, saponin từ Nhân sâm có tác dụng giảm rõ rệt TG và Chol huyết thanh bằng cách kích hoạt hoạt động của LPL trong một mô hình tăng lipid máu ở thỏ bằng cyclophosphamide [125].
Ngoài các cơ chế trên, một số dƣợc liệu cũng có tác động trên các yếu tố ảnh hƣởng tới chuyển hoá lipid nhƣ SREBP-2, LXR-α, PPAR-α. Cần tìm hiểu thêm để nắm rõ các cơ chế này.
Bảng 4.1. Các cơ chế tác dụng chính của các dƣợc liệu
STT Cơ chế Dƣợc liệu và hoạt chất có tác dụng
1 Cạnh tranh NPC1L1
Phytosterols [209]
2 Ức chế
ACAT2
Acid triterpenic trong quả Sơn tra [277], phytoestrogens, genistin và daizein trong Đậu nành [55].
3 Ức chế MTP Dịch chiết tỏi [171] 4 Ức chế HMG-CoA redutase
Monacolin K (lovastatin) [182], tocotrienols (alpha, beta, delta) từ cám gạo và lúa mạch [84], acid propionic (sản phẩm lên men ơ ruột già của các chất xơ tan trong nƣớc [254], Sơn tra [271], ba hoạt chất đƣợc chiết từ quá trình lên men và không lên men đậu nành (genistetin, daidzein và glycitein) [230], Policosanols [190, 201], polysaccharides của Hoàng kỳ [76] và tỏi[106, 213].
5 Ức chế
acetyl-CoA carboxylase
Lá sen[255]
6 Ức chế FAS Hà thủ ô [235], Lá sen [255], catechins chè xanh [248]. 7 Tăng hoạt
động enzym CYP7A1
Kiều mạch [152], Catechins trong chè xanh [162], Calcium [178], Curcumin [146], polysaccharides từ Hoàng kỳ [76] và Polyphenol trong hạt nho [133]
hấp thu acid mật
chứa calcium [178], sản phẩm lên men sữa [139].
9 Tăng biểu hiện LDL-R
Phytoestrogen [66, 147], polyphenol (resveratrol, quercetin) [205], Catechins [61, 62], acid triterpenic trong quả Sơn tra [214], chất Stilbene glucoside ở cây Hà thủ ô [117] và polysaccharides ở cây Hoàng kỳ [76].
10 Ức chế hoạt tính CEPT
Polyphenol trong táo [156], thực phẩm chứa Anthocyanin [212], Resveratrol trong hạt và quả nho [79], Ớt đỏ [155] và Tỏi [154]
11 Kích thích LPL
Saponin từ nhân sâm [125], Sơn tra làm tăng receptor PPARα ở gan [199].