PHẦN 2 ĐẠI CƢƠNG VỀ RỐI LOẠN LIPID MÁU
2.6. Hậu quả và mục tiêu điều trị RLLPM
Từ sau những cơng trình nghiên cứu lớn về dịch tễ học ở Framingham, bệnh RLLPM đƣợc coi là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng trong việc hình thành mảng XVĐM và là yếu tố nguy cơ quan trọng nhất trong việc gây nên các tai biến của thể XVĐM vành hoặc não… [41].
Theo thuyết hình thành tế bào bọt, cơ chế bệnh sinh của XVĐM đƣợc giải thích nhƣ sau: thơng thƣờng, ngồi sự thối hóa theo con đƣờng receptor đặc hiệu, một
phần nhỏ LDL cịn đƣợc thối hóa theo con đƣờng kém đặc hiệu hơn trong đó có sự tham gia của đại thực bào. Khi nồng độ Chol trong máu tăng cao thì sự thối hóa theo con đƣờng này cũng tăng dần dẫn tới sự ứ đọng Chol ở đại thực bào thành động mạch (gây mảng xơ vữa), đại thực bào ở gan và da gây u vàng (Brown và Goldstein, 1983). Gần đây phát hiện nguồn gốc Chol ứ đọng ở đại thực bào trong mảng xơ vữa là LDL đã bị oxy hóa (Steinberg, 1989). Bản thân đại thực bào và tế bào nội mơ chứa rất ít receptor LDL nhƣng lại có quá nhiều receptor dọn rác (scavenger receptor) là loại chỉ nhận biết đƣợc LDL đã biến đổi. Các đại thực bào thâu tóm LDL đã biến đổi thành các tế bào có bọt. Tế bào có bọt cịn có thể hình thành do sự thâu tóm các cục máu đông. Sự hình thành các tế bào có bọt là một trong những chặng đầu tiên hình thành bản XVĐM [30].
Mục tiêu điều trị RLLPM là đƣa các thành phần lipid trong máu đã bị rối loạn trở về bình thƣờng, thậm chí về mức tối ƣu nếu bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao hoặc rất cao. Trong đó các chỉ số lipid đƣợc quan tâm nhất là LDL-C, HDL-C, CT và TG. Các tác giả Hoa kỳ quan tâm nhiều nhất đến LDL-C, rồi đến HDL-C và đã đƣa ra khái niệm mới, đó là khơng HDL; trong đó khơng HDL đƣợc tính theo cơng thức CT-HDL-C [41]. Bảng 1.2 và 1.3 giới thiệu khuyến cáo về mục tiêu điều trị của Hội tim mạch học Việt Nam năm 2008 và khuyến cáo của ATP III Hoa kỳ năm 2001.
Bảng 2.5. Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của Hội tim mạch học Việt Nam năm 2008 [17].
1. Mục tiêu LDL và Không HDL-C
Mức độ nguy cơ LDL-C (mmol/L) Không HDL-C
(mmol/L) Cao: BMV hoặc tƣơng đƣơng bệnh
mạch vành
<2,6 (<100 mg/dL) Tối ƣu<1,8 (70 mg/dL)
<3,4
Cao trung bình: ≥ 2 YTNC và nguy cơ 10 năm dự kiến <10%
<3,4 (<130 mg/dL) Tối ƣu(<100 mg/dL)
<4,1
Trung bình: ≥ 2 YTNC + nguy cơ 10 năm dự kiến < 10 % <3,4 (<130 mg/dL) <4,1 Thấp: 0 - 1 YTNC <4,1 mmol/L (<160 mg/dL) <5 2. Mục tiêu HDL-C: >1,04 mmol/L.
- Yếu tố nguy cơ (YTNC): Hút thuốc lá, tăng huyết áp (huyết áp >140/90 mmHg, Nồng độ HDL-C thấp (<1,03 mmol/L), gia đình có ngƣời mắc BVM (nam <55 tuổi, nữ < 65 tuổi).
Bảng 2.6. Khuyến cáo về mục tiêu điều trị của ATP III-NCEPT (2001) [7].
1. Mục tiêu LDL-C và không HDL-C.
Mức độ nguy cơ LDL-C (mmol/L) Không HDL-C (mmol/L)
BMV và tƣơng đƣơng < 2,6 < 3,4
≥ 2 YTNC < 3,4 < 4,1
0-1 YTNC < 4,1 < 5
2. Mục tiêu HDL-C: > 1mmol/L ở nam; >1,3 mmol/L ở nữ. 2.7. Các thuốc hóa dƣợc điều trị
2.7.1. Nhóm thuốc statin
Cơ chế
Các thuốc nhóm statin có cấu trúc tƣơng tự HMG- CoA, có tác động ức chế theo kiểu cạnh tranh với HMG-CoA redutase (một enzym cần thiết cho tổng hợp Chol ở gan) dẫn đến làm giảm sinh tổng hợp Chol, giảm lƣợng Chol tự do trong máu. Ái lực của các thuốc này với HMG-CoA redutase cao hơn rất nhiều so với chất nơi sinh là HMG-CoA, do đó tác dụng này thể hiện rất mạnh. Ngoài tác dụng ức chế HMG-CoA redutase các thuốc này cịn có tác dụng làm tăng tổng hợp LDL- receptor vì thế làm tăng tốc độ thanh thải IDL và LDL trong huyết tƣơng [24].
Tác dụng
- Giảm LDL-C: 18 - 55%. - Giảm TG: 7 - 30%.
Hình 2.3. Vị trí tác dụng của chất ức chế HMG-CoA redutase, niacin, ezetimibe, resin.
Dược động học
Các statin đƣợc dùng bằng đƣờng uống và hấp thụ tƣơng đối tốt qua đƣờng tiêu hoá. Phần lớn các thuốc đều chuyển hoá lần đầu qua gan dƣới dạng cịn hoạt tính. Nồng độ thuốc trong máu đạt cao nhất sau 2-4h và hầu nhƣ không bị tác động của thức ăn tới sinh khả dụng của thuốc; ngoại trừ lovastatin cần dùng chung với thức ăn để tăng sinh khả dụng của thuốc. Sau khi vào máu, trên 90% thuốc gắn vào protein huyết tƣơng, sau đó đƣợc thải trừ qua gan và thận [24].
Tác dụng khơng mong muốn
- Đau cơ, có thể chuyển thành bệnh cơ (tăng Creatine Kinase), nếu không điều trị dẫn đến viêm cơ/ly giải cơ vân. Nguy cơ bị tác dụng phụ này tăng khi phối hợp với gemfibrozil, niacin, erythromycin, kháng nấm azoles (ức chế CYP3A4).
- Nhức đầu, chƣớng bụng, đau bụng, buồn nơn, táo bón/ tiêu chảy, nổi mẩn đỏ (thƣờng gặp nhất).
- Tăng các chỉ số chức năng gan (AST, ALT, CK, Phosphatase kiềm, bilirubine toàn phần) - nên kiểm tra khi bắt đầu điều trị và định kỳ mỗi 4-6 tuần vào năm đầu [17].
Chống chỉ định
Bệnh gan, tăng ezym gan khơng giải thích đƣợc, có thai, q mẫn với statin [11].
Tương tác thuốc
Hay gặp viêm cơ và tiêu cơ vân hơn ở ngƣời bệnh điều trị phối hợp statin với cyclosporine, erythromycin, gemfibrozil, itraconazol, ketoconazol ( do ức chế CYP 3A4), hoặc với niacin ở liều hạ lipid ( >1g/ngày). Statin có thể làm tăng tác dụng của warfarin, do đó phải theo dõi thơi gian prothrombin trƣớc khi bắt đầu dùng statin và theo dõi thƣờng xuyên trong giai đoạn đầu điều trị. Các nhựa gắn acid mật làm giảm rõ rệt sinh khả dụng của statin khi uống cùng, vì vậy thời gian dùng hai thuốc này phải cách xa nhau [16].
2.7.2. Nhựa gắn với acid mật (resin)
Cơ chế tác dụng:
Thơng thƣờng có đến 97% acid mật sẽ đƣợc gan tái hấp thu qua chu trình gan- ruột, chỉ một phần rất nhỏ acid mật đƣợc đào thải qua phân. Các resin sẽ trao đổi ion Cl- với acid mật mang điện tích âm, hấp thu các acid mật, do đó ngăn ngừa sự tái hấp thu các acid mật vào chu trình gan-ruột. Khi acid mật bị các resin hấp thu, tế bào gan sẽ tăng sự sinh tổng hợp các acid mật từ Chol. Nhu cầu tăng Chol ở gan
cũng kích thích tế bào gan tạo nhiều LDL-receptor để tiếp nhận Chol từ LDL trong máu, do đó các resin có tác dụng làm hạ LDL trong huyết tƣơng [24].
Tác dụng
- Làm giảm LDL-C: 15 - 30%. - Không ảnh hƣởng lên TG. - Tăng HDL-C: 3 - 5% [17].
Dược động học
Thuốc tƣơng tác và cản trở sự hấp thu của nhiều thuốc khác nhƣ digoxin, warfarin, hormone tuyến giáp, thuốc lợi tiểu loại thiazide, kháng sinh, thuốc chẹn β- adrenergic, nhóm statin, muối sắt và phenobarbitan [24].
Tác dụng khơng mong muốn
Tác dụng phụ thƣờng gặp nhất là rối loạn tiêu hoá, trƣớng bụng, đau bụng và buồn nôn. Thuốc thƣờng gây táo bón với tần xuất khoảng 20%, do đó bệnh nhân nên uống với nhiều nƣớc, ăn nhiều chất xơ và có thể dùng thuốc nhuận tràng loại làm mềm phân ( Na docusate) trong quá trình điều trị. Khơng nên uống các resin ở dạng bột khơ khơng pha với nƣớc vì có thể gây nguy cơ kích ứng hầu–thực quản và tắc nghẽn thực quản. Để hạn chế tác dụng phụ thuốc nên đƣợc sử dụng với liều lƣợng tăng dần [24].
Chống chỉ định
Chống chỉ định cho ngƣời xơ gan và đặc biệt không đƣợc dùng cho ngƣời tắc hoàn toàn đƣờng mật [38].
Tương tác thuốc
Cholestyramin làm giảm tác dụng của acid chenodesoxycholic, acid valproic, glycoside trợ tim, các statin, corticosteroid, dẫn xuất salicylate, estrogen hoặc các thuốc ngừa thai estroprogestogen, furosemide…[38]
2.7.3. Dẫn xuất acid fibric (fibrat)
Cơ chế
Hình 2.4 Cơ chế tác dụng của fibrat
Fibrat có chức năng chính nhƣ là chất gắn kết với thụ thể PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor-α). Chúng tăng điều tiết lipoprotein lipase, apoA-I và apoA-II, và giảm điều tiết apoC-III, một chất ức chế quá trình phân giải lipid. Tác dụng chính của fibrat là tăng oxy hố acid béo ở gan và cơ trơn (hình 1.4). Fibrat làm tăng phân giải TG thông qua lipoprorein lipase và giảm phân giải lipid nôi bào trong các mô mỡ [54].
Tác dụng
Các dẫn của acid fibric (Gemfibrozil, Clofibrat, fenofibrat, bezafibrat, ciprofibrat ) có tác dụng giảm đáng kể VLDL và vì vậy giảm lƣợng TG từ 20-30%, tác dụng làm giảm LDL khoảng 10-15% và tác dụng tăng HDL khoảng 10%. Các
thuốc này thƣờng có hiệu quả đối với bệnh nhân TG máu cao kèm Chol máu cao. Gemfibrozil có hiệu quả tốt trên 1/3 số bệnh nhân trung niên mắc bệnh tim mạch kèm theo lipid máu cao tiên phát. Clofibrat có thể gây sỏi mật, do đó hiện nay không con đƣợc dùng rộng rãi và tránh dùng cho những bệnh nhân bị cắt túi mật. Fenofibrat cịn có tác dụng làm giảm acid uric, do đó dùng tốt cho bệnh nhân bệnh gout kèm theo lipid máu cao [24].
Dược động học
Các thuốc nhóm này đều đƣợc hấp thu nhanh chóng qua đƣờng uống và có sinh khả dụng cao (>90%). Thuốc kém hấp thu hơn nếu uống lúc đói; nồng độ đỉnh trong máu đạt đƣợc sau 2-4h và phân bố khắp các mô của cơ thể. Thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tƣơng (95% thuốc gắn với abumin). Khoảng 60-90% thuốc uống vào sẽ đƣợc đào thải qua nƣớc tiểu dƣới dạng liên hợp với acid glucorunic. Clofibrat và benzafibrat làm tăng tác động các thuốc chống đông máu do làm giảm sự kết hợp của các thuốc này với albumin [24].
Tác dụng không mong muốn
Tác dụng phụ thƣờng gặp nhất đối với các dẫn chất fibrat là gây rối loạn tiêu hố: buồn nơn, đau bụng, tiêu chảy. Các tác dụng không mong muốn khác nhƣ nổi mẩn, mề đay, rụng tóc, đau cơ, mệt mỏi, nhức đầu thỉnh thoảng xảy ra. Cần thận trọng khi phối hợp các fibrat với các statin ở liều cao vì có thể gây viêm cơ [24].
Chống chỉ định
Chống chỉ định tuyết đối trong trƣờng hợp suy thận, suy gan nặng, phụ nữ có thai, trẻ em, bệnh sỏi mật [24].
Tương tác thuốc
Các fibrat làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông đƣờng uống, do đẩy các thuốc này ra khỏi vị trí gắn với protein huyết tƣơng, do đó làm tăng nguy cơ xuất huyết của các thuốc chống đông khi dùng cùng. Khi dùng cùng với các thuốc statin, các fibrat khác và với cyclosporine làm tăng nguy cơ tổn thƣơng cơ [16].
2.7.4. Acid nicotinic (niacin)
Cơ chế
Niacin ức chế tiết VLDL, dẫn đến giảm tạo thành LDL [54]. Niacin làm giảm tổng hợp VLDL ở gan, giảm tổng hợp TG và ức chế sự vận chuyển TG ở VLDL. Niacin khơng có tác dụng lên sự tổng hợp Chol hay acid mật. Niacin cũng có tác dụng làm tăng HDL [24].
Tác dụng
- Làm tăng HDL (tác dụng rõ nhất của nhóm này): 15 - 35% - Làm giảm LDL-C: 5 - 25%
- Giảm TG: 20 - 50% [17].
Dược động học
Niacin đƣợc hấp thụ dễ dàng qua đƣờng uống và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng sau khoảng 1 giờ. Thời gian bán huỷ của niacin rất ngắn ( khoảng 1 giờ) do đó cần phải dùng nhiều lần [24].
Tác dụng không mong muốn
- Đỏ bừng da: ấm, ngứa, nhột phần trên cơ thể và nhức đầu có thể xảy ra với liều khởi đầu.
- Có thể cải thiện tác dụng bằng cách cho 325mg aspirin nửa giờ trƣớc khi dùng và bằng cách khởi đầu bằng liều thấp và định chuẩn liều tăng lên.
- Rối loạn tiêu hóa.
- Độc gan, tăng đƣờng huyết, tăng acid uric huyết [17].
Chống chỉ định
Niacin chống chỉ định với bệnh nhân loét dạ dày, bệnh gan mạn tính, phụ nữ có thai [24].
Tương tác thuốc
Trong các nghiên cứu lâm sàng nhận thấy tăng khả năng bị viêm cơ khi phối hợp niacin ở liều hạ lipid máu ( > 1g/ngày) với statin. Dữ liệu thấp chỉ ra rằng việc
kết hợp cholestyramin hoặc colestipol có thể làm giảm 10-30% hoặc 98 % sinh khả dụng của niacin. Do đó các một số nhà sản xuất khuyến cáo dùng cholestyramin hoặc colestipol cách ít nhất 4 giờ khi dùng cùng niacin [47].
2.7.5. Probucol
Cơ chế
Cho tới nay cơ chế tác dụng của probucol vẫn chƣa đƣợc hiểu rõ. Probucol có tác dụng làm tăng thanh thải LDL ra khỏi huyết tƣơng. Probucol cũng có tác dụng ức chế quá trình XVĐM và giảm hiện tƣợng u vàng ở những bệnh nhân Chol máu cao. Các tác dụng này của Chol có thể là do tác dụng chống oxy hố của nó [24].
Tác dụng
Probucol có tác dụng giảm CH nhƣng hầu nhƣ khơng có tác dụng hạ TG máu. Tác dụng làm giảm LDL có thể đạt trên 20%. Probucol có tính tan trong mỡ rất cao và lƣu trữ trong mơ mỡ từ 2-3 tháng; do đó hiệu quả điều trị thƣờng chỉ đƣợc đánh giá sau 2-3 tháng trị liệu và tác dụng hạ Chol vẫn đƣợc duy trì cho đến 6 tháng sau khi ngừng thuốc. Khi phối hợp probucol với resin, hiệu quả làm giảm LDL có thể tăng 10%; tuy nhiên khi phối hợp probucol với lovastatin thì tác dụng làm giảm LDL có thể khơng tăng thêm [24].
Dược động học
Probucol đƣợc hấp thu kém qua đƣờng tiêu hoá và tuỳ thuộc vào lƣợng chất béo trong thức ăn. Probucol đƣợc vận chuyển trong máu nhờ các lipoprotein, đặc biệt là LDL. Do đặc tính ƣa mỡ cao, probucol bị lƣu giữ trong mô mỡ. Probucol đƣợc đào thải chủ yếu ở mật [24].
Tác dụng không mong muốn
Mặc dù đƣợc dung nạp tốt, probucol vẫn gây những độc tính ngắn hạn. Rối loạn tiêu hố (tiêu chảy, đầy hơi, buồn nơn), nhức đầu và chóng mặt có thể xảy ra với tần suất khoảng 10%. Probucol thƣờng gây kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, do đó tránh dùng đồng thời với các thuốc nhƣ astemizol, terfenadin, amiodaron để tránh nguy cơ gây hiện tƣợng xoắn đỉnh trên điện tâm đồ [24].
Chống chỉ định
Mẫn cảm với thuốc, ngƣời mang thai và thời kỳ cho con bú, trẻ em dƣới 16 tuổi, không dùng đồng thời với các thuốc kiểu giao cảm. Ngƣời đang dùng các thuốc chống loạn nhịp tim nhóm I, II, các thuốc chống trầm cảm ba vòng, dẫn xuất phenothiazin [36].
2.7.6. Thuốc ức chế hấp thu cholesterol (Ezetimibe)
Cơ chế
Ezetimibe là thuốc ức chế chọn lọc hấp thu Chol và phytosterol. Protein NPC1L1 là đích tác dụng của chúng. Tác dụng của ezetimibe rất hiệu quả ngay cả khi khơng ăn Chol vì chúng ức chế tái hấp thu Chol bài tiết trong mật [54].
Tác dụng
- Giảm LDL-C: 18%.
- Giảm nhẹ TG và tăng nhẹ HDL-C.
- Dùng chung với statins thì sẽ làm giảm LDL-C tốt hơn nữa [17].
Dược động học
Ezetimibe hấp thu nhanh sau khi uống, liên hợp với glucozo ở gan để cho glucuromid còn hoạt tính. Thuốc có chu kỳ gan- ruột, thải trừ mạnh qua phân và một phần qua nƣớc tiểu [19].
Tác dụng khơng mong muốn
Vì tác dụng tại ruột nên ít gây tác dụng tồn thân nên thuốc an toàn nhƣ resin. Tác dụng phụ gồm có : tiêu chảy, đau cơ, ho và mệt mỏi [11].
Chống chỉ định
Không dùng cho trẻ em dƣới 10 tuổi và ngƣời giảm chức năng gan [27].
Tương tác thuốc
Ezetimibe có nguy cơ tƣơng tác dƣợc động học với cyclosporine ( tăng nồng độ đỉnh và AUC (diện tích dƣới đƣờng cong) của ezetimibe và tăng AUC của cyclosporine). Tăng nguy cơ viêm cơ vân khi phối hợp ezetimibe và simvastatin với
cyclosporine. Tăng tỉ suất INR đã đƣợc báo cáo khi dùng phối hợp ezetimibe với warfarin [47].
Bảng 2.7. Các thuốc đƣợc sử dụng trong điều trị RLLPM [93]
Nhóm thuốc
Hiệu quả (lipid/
lipoprotein) Tác dụng phụ Chống chỉ định
Statin LDL giảm 18-55% HDL tăng 5-15% TG giảm 7-30%
Bệnh cơ, tăng men gan - Tuyệt đối: bệnh gan cấp và mạn - Tƣơng đối: sử dụng cùng lúc với một số thuốc nhất định Nhựa gắn với acid mật LDL giảm 15-30% HDL tăng 3-5% TG không đổi hoặc tăng
Khó chịu đƣờng tiêu hố, táo bón, giảm hấp thu những thuốc khác