- Phổ khối lượng (MS và HRMS)
d. Kết quả phân tích hợp chất 220d
NHỮNG ĐIỂM MỚI CỦA LUẬN ÁN
Luận án đã tổng hợp được 40 hợp chất mới có cấu trúc lý thú.
Đã đưa ra phương pháp mới tổng hợp các hợp chất CF3-aziridin, CF3-azetidin với hiệu suất và độ chọn lọc cao từ các hợp chất imin chứa nhóm CF3.
Các nhóm thế có hiệu ứng đẩy điện tử đã được sử dụng rất hiệu quả điều khiển tổng hợp chọn lọc lập thể các hợp chấtcis-β-lactam với độ chọn lọc d.e. ~98%.
Đã phát hiện khả năng mở vòng chọn lọc các hợp chất CF3-aziridin
bằng các tác nhân O-nucleophin và S-nucleophin tạo thành các hợp chất dị vòng mới có cấu trúc lý thú. Các O-nucleophin (hard nucleophin) tham gia phản ứng mở vòng (phản ứng với hard electrophin) trong khi các S- nucleophin (soft nucleophin) tham gia phản ứng thế SN1 với nhóm OTs (soft electrophin).
Đã chứng minh ảnh hưởng lớn của nhóm thế CF3 đến mật độ điện tử
trong vòng dẫn đến sự thay đổi cơ bản cơ chế mở vòng nhờ các kết quả thực nghiệm và tính toán lý thuyết.
Luận án đã đưa ra phương pháp mới, lý thú tổng hợp các CF3-
azetidin bằng phản ứng mở vòng CF3-aziridin sử dụng tác nhân mono oxi-
nucleophin, mở ra hướng mới hiệu quả tổng hợp nhiều hợp chất CF3- azetidin.
Lần đầu tiên đã chứng minh có sự khác biệt quan trọng của phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin và 2-CH3-azetidin bằng tác nhân ankyl halogenua.
Nucleophin halogenua tham gia phản ứng mở vòng 2-CF3-azetidin tại C-4
tạo thành dẫn xuất halogen bậc 1 trong khi phản ứng với 2-CH3-azetidin tạo thành dẫn xuất halogen bậc 2 do nucleophin Cl- tấn công ở C-2.
Tài liệu tham khảo
1. For a rewiew see Kasai. M, Kono M.,Synlett.,1992, 778-815
2. Gerhart F., Higgins W., Tardif C., Ducep J., J. Med. Chem., 1990, 33, 2157-2162
3. Tanner M. E., Miao S.,Tetrahedron Lett.,1994, 35, 4073-4075
4. Helen M. I. Osborn and Joseph Sweeney, Tetrahedron, 2001, Vol. 8,
No. 11, 1693-1715
5. Olofsson B., Wijtmmans R., and Somfai P., Tetrahedron, 2002, 58, 5979-5987
6. Kawamoto A. M., and Wills M., J. chem. Soc., Perkin Trans.1, 2001, 1916-1925
7. Tuyen Nguyen Van, Norbert De Kimpe, Tetrahedron Lett., 2000, 56, 7299-7303
8. Hori R., Aoyama T., and Shioiri T.,Tetrahedron Lett.,2000, 41, 9455
9. Yadav I. S., Reddy B.V. S., Rao M. S., and Reddy P. N., Tetrahedron
Lett.,2003, 44, 5275
10. Williams A. L., and Johnton J. N.,J. Am. Chem. Soc.,2004, 126, 1612 11. Mayer M. F., and Hossain M. M.,J. Org. Chem.,1998, 299
12. Nagayama S., and Kobayashi S.,Chem. Lett., 1998, 685
13. Hori R., Aoyama T., and Shioiri T.,Tetrahedron Lett.,2000, 41, 9455 14. Williams A. L., and Johnton J. N.,J. Am. Chem. Soc.,2004, 126, 1612 15. Benoit Crousse, Satoru Narizuka, Danièle Bonnet-Delpon, Jean-Pierre Bégué,Synlett,2001,5, 697-681
16. Robiette R.,J. Org. Chem., 2006, 71, 2726
17. Morton D., Pearson D., Field R. A., Stockman R. A., Org. Lett., 2004, 6, 2377
18. Solladié-Cavallo A., Roje M., Welter R., and Sunjic V., J. Org. Chem.,
19. (a) Watson I. D. G., Yu L., and Yukin A. K., Acc. Chem. Res., 2006, 39,194. (b) Halfen J. A.,Curr. Org. Chem.,2005, 9, 657.
20. Barthazy P., Wӧrle M., Ruegger H., and Mezzetti A., Inorg. Chem.,
2000, 39, 4903
21. Sӧdergren M. J., Alonso D. A., Bedekar A.V., and Andersson P. G.,
Tetrahedron Lett.,1997, 38, 6897
22. Dauban P., Saniere L., Tarrade, and Dodd R. H., J. Am. Chem. Soc.,2001, 123, 7707
23. (a) Ju Y., Varma R. S.,J. Org. Chem.,2006, 71, 135. (b) Van Brabandt
W., Verniest G., De Smaele D., Duvey G., De Kimpe N., J. Org. Chem.,
2006, 71, 7100. (c) Ghorai M. K., Das K., Kumar A., Das A., Tetrahedron
Lett.,2006, 47, 5393
24. Shono T., Matsumura Y., Katoh S., Ohshita J.,Chem. Lett.,1988, 1065 25. Fernández-Megía E., Montaos M. A., Sardina F. J., J. Org. Chem.,
2000, 65, 6780
26. Norbert de Kimpe et all,Tetrahedron Lett,1995, 36, 346-349
27. (a) Concellón J. M., Bernad P. L., Pérez Andrés J. A., J. Org. Chem.,
1997, 62, 8902. (b) Concellón J. M., Bernad P. L., Pérez Andrés J. A.,
Tetrahedron Lett.,2000, 41, 1231. (c) Concellón J. M., Reigo E., Bernad P. L.,Org. Lett.,2002,4, 1299
28. Prasad A., et al,Tetrahedron,2003, 59, 1333 29. Gaertner V. R.,J. Org. Chem., 1967, 32, 2972
30. (a) Ngoc Tam T. N., et al, J. Org. Chem., 2005, 70, 699. (b) Morimoto H., et al., Angew. Chem., 2006, 45, 3146. (c) Karikomi M., Arai K., Toda T.,Tetrahedron Lett.,1997, 38, 6059.
31. Nadir U. K., Arora A.,Indian J. Chem., Sect. B,1998, 37B, 163
32. Kiss L., Mangelinckx S., Fulop F., De Kimpe N., Org. Lett., 2007, 9, 4399
34. Pannecouke X., Outurquin F., Paulmier C., Eur. J. Org. Chem., 2002, 995
35. Ohno H., et al,J. Org. Chem.,2001, 66, 4909
36. De Nicola A., Einhorn C., Einhorn J., Luche J. L.,J. Chem. Soc., Chem. Commun.,1994, 879
37. Couty F., Evano G., Rabasso N., Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14,
2407
38. (a) Güner, V.; Yildirir, S.; Özçelik, B,; Abbsoglu, U. IlFarmaco, 2000,
55, 147. (b) Burnett, D.A.; Caplan, M.A.; Davis, H.R.Jr.; Burrier, R.E,; Clader, J.W. J. Med.Chem. , 1994, 37, 1733. (c) Ojima, I. “β-Lactam Synthon Method: Enantiemerically Pure β-Lactam as Synthetic In termediates”. In “the Organic Chemistry of β-Lactam”, G.I.Georg (Ed),
VCH, New York,1993, chapter 4, pp. 197-255
39. Cooper R.D.G.,Bioorg. Med.Chem.,1993,1, 1.
40. “Penicillin V (J.C. Sheehan)”, In “Classics in Total Synthesis-Targets, Strategies, Methods”, Nicolaou K. C., Sorensen E. J., Wiley-VCH, Weinheim,1996,chapter 3, 41.
41. De Risi C., Pollini G.P., Veronese A.C., Bertolasi V., Tetrahedron Lett.,1999, 40, 6995
42. (a) Arrieta A., Cossio F.P., Fernández I., Gómez-Gallego M., Lecea B., Mancheno M.J., Sierra M.A., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 11509. (b) Hegedus L., D’Andrea S.,J. Org. Chem.,1988, 53, 3113
43. Khajavi M.S., Sefidkon F., Hosseini S.S.S.,J. Chem. Res.,1998, 724\ 44. Ghosez L., Marchand-Brynaert J.,Com. Org. Synth.,1991, 5, 85.
45. (a) Lee E. C., Hodous B. L., Bergin E., Shih C., Fu G.C., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 11586-11587. (b) Hashim Mahamed, Bimal K. Banik,
Heteroletters special issue,2011, 1, 23-26
46. (a) Corey E. J., Balanson R.D., Heterocycles, 1976, 5, 445. (b) Aratani M., Dunkerton L.V., Fukuyama T., Kishi Y., Kakoi H., Sugiura S., Inoue
S.,J. Org. Chem.,1975, 40, 2009. (c) Sha C.K., Ouyang S. L., Hsieh D. Y., Chang R. C.,J. Org. Chem., 1986, 51, 1490
47. Martens J., Scheunemann M.,Tetrahedron Lett.,1991, 32, 1417 48.Harding K. E., Burks S. R.,J.Org. Chem.,1984, 49, 40
49. Baldwin J. E., Adington R. M., Robinson N. G., J. Chem. Soc. Chem.
Commun.,1987, 153
50. Ilaria Tirotta, Nathan L. Fifer, Julia Eakins, Craig A. Hutton,
Tetrahedron Letters,2013, 54, 7, 618-620
51. Keith O’Brien, Keith ó Proinsias, Fintan Kelleher, Tetrahedron Letters,
2013, 54, 19, 2395-2397
52. Manas K. Ghorai, Kalpataru Das, Amit Kumar, Tetrahedron Letters,
2007, 48, 25, 4373-4377
53. Karen Mollet, Matthias D'hooghe, Leen Broeckx, Barbara Danneels,
Tom Desmet, Norbert De Kimpe,Tetrahedron , 2013, 69, 12, 2603-2607
54. Alexander A. Taubinger, Dieter Fenske, Joachim Podlech,
Tetrahedron,2008, 64, 37, 8659-8667
55. Baasner, B.; Hageman, H.; Tatlow, J. C.Organo-Fluorine Compounds,
in: Houben-Weyl Methods of Organic Chemistry, E10a-c, additional and supplementary vol. to the 4th ed., Georg Thieme-Verlag, Stuttgart-New York,1999.
56. (a)Hagmann, K. J. Med. Chem., 2008, 51, 4359. (b) Smart, B. E. Fluorine substituent effects (on bioactivity), J. Fluorine Chem., 2001, 109, 3-11 . (c) Schlosser, M.; Michel, D.Tetrahedron,1996, 52, 99 . (d) Jensen, H. H.; Lyngbye, L.; Jensen, A.; Bols, M.Chem. Eur. J.,2002,8, 1218 57. Lin, P.; Jiang, J.Tetrahderon,2000,56, 3635
58. Baldwin J.E., Adlington R. M., O’Neil I.A., J. Chem. Soc. Chem. Commun.,1989, 1852
59. Ian Fleming, Molecular Orbitals and Organic Chemical Reactions,
60. Pearson, R.G, Songstad,J.Amer.Chem.Soc.,1967, 89, 1827
61. Sara Kenis, Matthias D’hooghe, Guido Verniest, Tuyet Anh Dang Thi, Chinh Pham The, Tuyen Van Nguyen, and Norbert De Kimpe, J. Org. Chem.2012, 77, 5982−5992
62. Ullrich, T.; Baumann, K.; Welzenbach, K.; Schmutz, S.; Camenisch, G.; Meingassner, J. G.; Weitz-Schmidt, G. Bioorg. Med.Chem. Lett., 2004, 14, 2483.
63. Güner, V.; Yildirir, S.; Özçelik, B,; Abbsoglu, U. Il Farmaco 55, 147,
2000
64. Burnett, D.A.; Caplan, M.A.; Davis, H.R.Jr.; Burrier, R.E,; Clader, J.W. J. Med.Chem.,1994,37, 1733
65. Ojima, I. “β-Lactam Synthon Method: Enantimerically Pure β-Lactam as Synthetic In termediates”. In “the Organic Chemistry of β-Lactam”, G.I.Georg (Ed), VCH, New York, 1993, chapter 4, pp. 197-255 and reference cited herein
66. De Kimpe, N. “Azetidines, Azetines, and Azetes: Monocylic” in “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, a review of the literature 1982- 1995”, Padwa, A. (Ed), Elsevier, Oxford,1996
67. H. Staudinger, Justus Liebigs Ann.Chem.,1907,356, 51 – 123
68. Amit Basak; Runa Pal. Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,
2005,15,2015-2018
69. A.-R. Zhang, L. He, X. Wu, P.-L. Shao, S. Ye, Org. Lett., 2008, 10, 277-28,
70. E. C. Lee, B. L. Hodous, E. Bergin, C. Shih, G. C. Fu, J. Am. Chem.
Soc.,2005,127, 11586-11587
71. Hashim Mahamed; Bimal K. Banik. Heteroletters special issue, 2011,
1, 23-26,
72. Lei Jiao, Yong Liang; Jiaxi Xu. J.AM.Chem.Soc., 2006, 128, 6060- 6069,
73. Ahmed Abouabdellah, Jean-Pierre Bégué, Danièle Bonnet-Delpon, Truong Thi Thanh Nga.J.Org.Chem.,1997,62, 8826-8833,
74. Michaut, V.; Metz, F.; Paris, J.-M.; Plaquevent, J.-C.J. Fluorine Chem.
2007, 128, 889.
75. Crousse et al.,Synlett,2001, 5, 679-681 76. Davoli et al.,Tetrahedron,2001, 57, 1801