- Phổ khối lượng (MS và HRMS)
d) Mở vòng ditosylaziridin 197 bằng tác nhân 2-amino-4 clobenzenthiol
3.2.1 Tổng hợp 1-(3-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin
Phản ứng tổng hợp 1-(3-metoxibenzyl)-2-(triflometyl)azetidin được thực hiện qua bốn bước, tóm tắt trong sơ đồ 3.26:
Sơ đồ 3.26: Tổng hợp 1-(3-metoxibenzyl)-2-(triflorometyl)azetidin Bước đầu tiên là tổng hợp hợp chất enamin 204a qua phản ứng ngưng tụ của etyl-4,4,4-trifloaxetoaxetat 203 với 3-metoxibenzyl amin
trong môi trường axit axetic. Phổ 1H NMR của hợp chất 204a có tín hiệu
của nhóm etyl ở δHppm: 1,26 (t, J= 7,0 Hz, 3H, CH3CH2) và 4,14 (q, 2H, CH2CH3), tín hiệu của nhóm OCH3 ở 3,80 (3H, s), tín hiệu của nhóm CH2NH- ở 4,44 (d,J=6,0 Hz, 2H, CH2), tín hiệu của nhóm CH ở 5,17 (1H, s), tín hiệu của nhóm NH ở 8,44 (1H, s) và tín hiệu của nhân thơm ở 6,83 (d, J=6.5 Hz, 2H, H-3’ and H-6’), 6,88 (d, J=7,5 Hz, 1H, H-7’), 7,27 (dd,
J=1,5, 7,5 Hz, 1H, H-5’).
` Cơ chế phản ứng ngưng tụ được thể hiện như sơ đồ 3.27
Các hợp chất enamin được khử bằng tác nhân NaBH4 (10 đương lượng) trong dung môi THF/EtOH thu được các hợp chất 3-(3-
metoxibenzyl)amino-4,4,4-triflobutan-1-ol 205a. Phổ 1H NMR của hợp
chất205a xuất hiện các tín hiệu trường cao đặc trưng của nhóm OH và NH
ở 2,74 ppm (bs, 2H, OH, NH). Ngoài ra, trên phổ xuất hiện các tín hiệu của hai nhóm metylen multiple tại 1,82-2,04 (2H, m) và 3,87-3,93 ppm (2H, m). Điều này khẳng định nhóm axetat và nối đôi liên hợp của nó đã được khử. Phổ 13C NMR xuất hiện đầy đủ tín hiệu của 12 nguyên tử cacbon,
trong đó tín hiệu tại 55,22 ppm đặc trưng cho nhóm OCH3, tín hiệu nhân
thơm ở 113,19 (C7’); 113,90 (C5’); 120,68 (C3’); 129,72 (C4’); 140,26 (C2’); 159,92 (C6’) và tín hiệu quaterlet ở 125,44 ppm có hằng sốJ = 284
Hz đặc trưng cho nhóm CF3. Những dữ liệu này cho phép khẳng định cấu
trúc của sản phẩm205a.
Hợp chất γ-aminoancol 205a được clo hóa bằng tác nhân thionyl
clorua trong dung môi diclometan tạo thành sản phẩmN-(3-metoxibenzyl)-
1,1,1-triflobutan-2-amin 206a. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất
206a xuất hiện các tín hiệu tương tự như phổ cộng hưởng từ hạt nhân của
hợp chất 205a. Tuy nhiên, trên phổ IR của hợp chất 206a không xuất hiện
tín hiệu của nhóm OH và phổ khối lượng xuất hiện mảnh ion giả phân tử [M+ H]+: 282,09 tương ứng với công thức C12H16ClF3NO. Phổ HRMS, tính toán cho phân tử C12H15ClF3NO là 282,0873 [M+H]+, tìm thấy trên phổ mảnh m/z là 282,0903. Những dữ liệu này cho phép khẳng định cấu trúc của hợp chất206a.
Các hợp chất γ-cloamin 206a được vòng hóa khi có mặt tác nhân kiềm mạnh LiHMDS trong dung môi THF thu được 1-(3-metoxibenzyl)-2- (triflorometyl)azetidin 207a với hiệu suất 72%. Cấu trúc của hợp chất207a
được chứng minh bằng các phương pháp phổ. Phổ 1H NMR xuất hiện tín
hiệu của hai nhóm CH2 của vòng azetidin tại δ (ppm) 2,06-2,20 và 2,25-
H-4b), tín hiệu của H nhóm CHCF3 tại 3,59−3,71 (1H, m), tín hiệu của nhóm CH2-N tại 3,49 và 3,88 (2H, 2 × d, J = 13,2 Hz), tín hiệu của nhóm OMe tại 3,81 (3H, s) và tín hiệu của nhân thơm ở 6,79−6,87 và 7,20−7,32
(4H, 2 × m). Phổ 13C NMR xuất hiện các tín hiệu của cacbon nhóm CH2
trong vòng aziridin ở δ (ppm) 17,4 (d, J = 2,3 Hz, CH2), 50,2 (CH2); tín
hiệu của cacbon nhóm OMe tại 55,2, tín hiệu cacbon nhóm CHCF3 ở 63,2
(q, J= 32,3 Hz), tín hiệu của cacbon nhóm CF3 tại 125,2 (q, J= 278,1 Hz). Ngoài ra còn có các tín hiệu của nhóm CH2 liên kết với nhân benzen ở 61,7 ppm và các tín hiệu của các nguyên tử cacbon vòng thơm ở 112,8 (CH), 114,3 (CH), 121,1 (CH), 129,4 (CH), 138,5 (C) và 158,9 ppm (C).
Cơ chế của phản ứng vòng hóa được thể hiện trong sơ đồ 3.28:
Sơ đồ 3.28: Cơ chế vòng hóa γ-cloamin
Do hiệu ứng hút điện tử mạnh của nhóm CF3 ở vị trí α đã làm giảm
tính nucleophin của nguyên tử nitơ nên tác nhân LiHMDS được sử dụng rất hiệu quả để vòng hóa nội phân tử cácγ-cloamin.