4.4.1. Tính an toàn trên lâm sàng
Trong nghiên cứu của chúng tôi, không gặp bệnh nhân nào có tác dụng không mong muốn nặng phải ngừng điều trị ở cả 2 nhóm.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ mắc nhiễm trùng đƣờng hô hấp trên (một trong những tác dụng không mong muốn thƣờng gặp của etanercept) ở nhóm điều trị etanercept (17,2%) cao hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển (7,1%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Tuy nhiên nhƣ đã trình bày ở mục 3.3.3 tất cả các bệnh nhân này đều đáp ứng tốt với thuốc kháng sinh và chỉ mắc 1 lần trong 12 tuần.
Triệu chứng trên hệ tiêu hóa không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm với p > 0,05 (17,2% so với 14,3%). Theo mục 3.3.3 các triệu chứng này là biểu hiện không mong muốn thƣờng gặp của nhóm NSAIDs vì vậy khi giảm liều NSAIDs thì các triệu chứng cũng đƣợc cải thiện hoặc không còn nữa.
So sánh tỷ lệ bệnh nhân bị tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc etanercept trong nghiên cứu của chúng tôi với các tác giả khác đƣợc thể hiện trong bảng sau:
Bảng 4.9: So sánh tỷ lệ tác dụng phụ khi dùng etanercept trong nghiên cứu của chúng tôi với tác giả khác
JC Davis et al A Calin et al Chúng tôi
N(số BN) 138 45 30
Thời gian theo dõi 24 tuần 12 tuần 12 tuần
Liều etanercept 50 mg/tuần 50 mg/tuần 50 mg/tuần
Tác dụng phụ nặng phải ngừng điều trị 0 0 0 Phản ứng tại chỗ tiêm (%) 30 33,3 10,3
Nhiễm khuẩn hô hấp (%) 20 0 17,2 Nhiễm trùng tại cơ quan khác 0 0 0 Đau đầu 14 13 0
Trên hệ tiêu hóa 14 2 14,3
Qua bảng trên cho thấy, nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ các tác giả khác đều không có bệnh nhân nào phải rút khỏi nghiên cứu vì tác dụng phụ nặng. Phản ứng tại chỗ tiêm trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các tác giả khác, hơn nữa nghiên cứu của chúng tôi chỉ gặp biểu hiện ngứa tại chỗ tiêm và tự khỏi trong khi đó 2 tác giả trên ngoài triệu chứng ngứa tại chỗ còn gặp biểu hiện đau và ban đỏ tuy nhiên với mức độ nhẹ. Nhiễm khuẩn hô hấp trong nghiên cứu của chúng tôi tƣơng tự nhƣ tác giả JC Davis et al nhƣng cao hơn so với tác giả A Calin et al, điều này có thể bởi vì các BN trong nghiên cứu của tác giả A Calin et al đƣợc tiêm phòng cúm trƣớc khi đƣa vào nghiên cứu. Triệu
chứng trên hệ tiêu hóa (đau bụng, buồn nôn, chán ăn) trong nghiên cứu của chúng tôi và và JC Davis tƣơng tự nhƣ nhau. Riêng tác dụng phụ đau đầu chúng tôi không gặp bệnh nhân nào so với 14% và 13% trong nghiên cứu của JC Davis et al và A Calin et al có thể do số lƣợng bệnh nhân nghiên cứu khác nhau.
Nhƣ vậy sau 12 tuần điều trị bệnh VCSDK bằng etanercept với liều 50 mg/tuần chúng tôi cũng nhƣ 2 tác giả trên đều có chung kết luận là etanercept an toàn về mặt lâm sàng trong điều trị bệnh VCSDK.
4.4.2. Tính an toàn trên các thông số cận lâm sàng
Đánh giá tính an toàn trên thông số chức năng thận (nồng độ Creatinin) trong nghiên cứu của chúng tôi sau 12 tuần điều trị không có bệnh nhân nào có tăng nồng độ Creatinine đến mức suy thận, nồng độ Creatinine trƣớc và sau điều trị 12 tuần không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
Đánh giá tính an toàn trên sự thay đổi men gan (GOT/ GPT) chỉ có 1 bệnh nhân nhóm nghiên cứu và 2 bệnh nhân nhóm điều trị thuốc kinh điển có men gan tăng nhẹ (dƣới 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thƣờng) các bệnh nhân này đều có men gan trở về bình thƣờng sau khi dùng thuốc hạ men gan (fortex) và tại thời điểm sau 12 tuần điều trị không có bệnh nhân nào có tăng men gan.
KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của etanercept (Enbrel) sau 12 tuần điều trị bệnh VCSDK thể hỗn hợp ở 29 bệnh nhân so sánh với nhóm bệnh nhân điều trị bằng thuốc kinh điển (NSAIDs kết hợp với sulfasalazine) ở 28 bệnh nhân. Chúng tôi rút ra kết luận sau:
1. Etanercept đạt hiệu quả tốt hơn rõ rệt so với trƣớc điều trị và so với nhóm điều trị thuốc kinh điển đƣợc thể hiện trên tất cả các thông số. Cụ thể nhƣ sau: - Điểm đau VAS tại cột sống về đêm: giảm 5 điểm với p < 0,01 so với trƣớc điều trị.
- Điểm đau VAS ngoài cột sống: giảm với p < 0,01 so với trƣớc điều trị. - Số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống: giảm 3 vị trí với p < 0,01 so với trƣớc điều trị.
- BASDAI: giảm 4,3 điểm với p < 0,01 so với trƣớc điều trị, tỷ lệ đáp ứng BASDAI50 đạt 89,3 % bệnh nhân sau 12 tuần điều trị.
- BASFI: giảm 4,8 điểm với p < 0,01 so với trƣớc điều trị.
- Độ giãn CSTL cải thiện 0,6 cm so với trƣớc điều trị với p < 0,01 - Nồng độ CRP và tốc độ máu lắng giờ đầu: giảm so với trƣớc điều trị với p< 0,01.
-Giảm liều thuốc NSAIDs uống kèm: sau 12 tuần điều trị liều thuốc NSAIDs chỉ còn bằng 36,3% so với liều tối đa có thể.
2. Không gặp bệnh nhân phải rút khỏi nghiên cứu vì tác dụng không mong muốn nặng. Nhiễm trùng đƣờng hô hấp trên và phản ứng tại chỗ tiêm là tác dụng không mong muống thƣờng gặp nhât song đều ở mức độ nhẹ và đáp ứng tốt với thuốc điều trị triệu chứng
KIẾN NGHỊ
Sau 12 tuần nghiên cứu đánh giá hiệu quả và tính an toàn của etanercept (Enbrel) trong điều trị bệnh VCSDK. Mặc dù thời gian nghiên cứu chƣa dài và số bệnh nhân trong nghiên cứu chƣa lớn nhƣng chúng tôi xin đƣa ra kiến nghị nhƣ sau:
Etanercept đạt hiệu quả điều trị tốt và an toàn trên đối tƣợng bệnh nhân viêm cột sống dính khớp Việt Nam.
1. Nguyễn Thị Ngọc Lan,(2010). Viêm cột sống dính khớp. Bệnh học cơ
xƣơng khớp. Nhà xuất bản y học.
2. A. Boonen, et al., Work status and its determinants among patients with ankylosing spondylitis. A systematic literature review. J
Rheumatol, 2001. 28(5): p. 1056-62.
3. J. Zochling, et al., ASAS/EULAR recommendations for the management
of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2006. 65(4): p. 442-52. 4. D. Tracey, et al., Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action:
a comprehensive review. Pharmacol Ther, 2008. 117(2): p. 244-79.
5. D M van der Heijde J C Davis Jr, J Braun, M Dougados, D O Clegg,,
Efficacy and safety of up to 192 weeks of etanercept therapy in patients with ankylosing spondylitis. Annals of Rheumatic diseases, 2007.
67(3): p. 346 - 52.
6. J. Braun, et al., International ASAS consensus statement for the use of
anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2003. 62(9): p. 817-24.
7. B y tế, Miễn dịch học. 2003, Nhà xuất bản y học.
8. S. M. van der Linden, et al., The risk of developing ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive individuals. A comparison of relatives of spondylitis patients with the general population. Arthritis Rheum,
1984. 27(3): p. 241-9.
9. R. E. Hammer, et al., Spontaneous inflammatory disease in transgenic
rats expressing HLA-B27 and human beta 2m: an animal model of HLA-B27-associated human disorders. Cell, 1990. 63(5): p. 1099-112.
10. T. M. Tran, et al., Additional human beta2-microglobulin curbs HLA-B27
misfolding and promotes arthritis and spondylitis without colitis in male HLA-B27-transgenic rats. Arthritis Rheum, 2006. 54(4): p. 1317-27.
Clinical features and histopathology. Arthritis Rheum, 1987. 30(2): p. 201-12.
12. S. Shi, et al., Experimental immunity to the G1 domain of the
proteoglycan versican induces spondylitis and sacroiliitis, of a kind seen in human spondylarthropathies. Arthritis Rheum, 2003. 48(10): p. 2903-15.
13. J. D. Taurog, et al., The germfree state prevents development of gut and
joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J Exp Med,
1994. 180(6): p. 2359-64.
14. D. Baeten, et al., Macrophages expressing the scavenger receptor
CD163: a link between immune alterations of the gut and synovial inflammation in spondyloarthropathy. J Pathol, 2002. 196(3): p. 343-50.
15. J. Han, T. Brown, and B. Beutler, Endotoxin-responsive sequences
control cachectin/tumor necrosis factor biosynthesis at the translational level. J Exp Med, 1990. 171(2): p. 465-75.
16. M. Feldmann and L. Steinman, Design of effective immunotherapy for
human autoimmunity. Nature, 2005. 435(7042): p. 612-9.
17. K. Redlich, et al., Overexpression of tumor necrosis factor causes bilateral sacroiliitis. Arthritis Rheum, 2004. 50(3): p. 1001-5.
18. J. Braun, et al., Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum, 1995. 38(4): p. 499-505.
19. R. J. Francois, et al., Histopathologic evidence that sacroiliitis in ankylosing spondylitis is not merely enthesitis. Arthritis Rheum, 2000.
patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum, 2006. 54(9): p. 2845-51.
21. K. de Vlam, H. Mielants, and E. M. Veys, Involvement of the
zygapophyseal joint in ankylosing spondylitis: relation to the bridging syndesmophyte. J Rheumatol, 1999. 26(8): p. 1738-45.
22. Baren J. Van Royen, Ankylosing spondylitis (diagnosis & managment) 2005. 23. S. van der Linden, H. A. Valkenburg, and A. Cats, Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the New York criteria. Arthritis Rheum, 1984. 27(4): p. 361-8.
24. S. Garrett, et al., A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index. J Rheumatol, 1994. 21(12): p. 2286-91.
25. A. Calin, et al., A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol, 1994. 21(12): p. 2281-5. 26. A. Barkhuizen, et al., Celecoxib is efficacious and well tolerated in
treating signs and symptoms of ankylosing spondylitis. J Rheumatol,
2006. 33(9): p. 1805-12.
27. M. Dougados, et al., Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific
inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum,
2001. 44(1): p. 180-5.
28. M. Benhamou, L. Gossec, and M. Dougados, Clinical relevance of C-
reactive protein in ankylosing spondylitis and evaluation of the NSAIDs/coxibs' treatment effect on C-reactive protein. Rheumatology
rheumatoid arthritis: the historical context. J Rheumatol, 2001. 28(6): p. 1431-52.
30. D Clegg, OReda D. J et al Comparison of sulfasalazine and placebo in
the treatment of ankylosing spondylitis. A Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum, 1996. 39(12): p. 2004-12.
31. J. Kirwan, et al., The course of established ankylosing spondylitis and
the effects of sulphasalazine over 3 years. Br J Rheumatol, 1993. 32(8): p. 729-33.
32. J. Chen and C. Liu, Is sulfasalazine effective in ankylosing spondylitis?
A systematic review of randomized controlled trials. J Rheumatol,
2006. 33(4): p. 722-31.
33. Leirisalo-Repo M Lehtinen A, Taavitsainen M, Persistence of
enthesopathic changes in patients with spondyloarthropathy during a 6-month follow-up. Clin Exp Rheumatol 1995. 13: p. 733-36.
34. L. Altan, et al., Clinical investigation of methotrexate in the treatment of ankylosing spondylitis. Scand J Rheumatol, 2001. 30(5): p. 255-9. 35. Domenic J. Reda et al Danial O. Clegg, Comparison of Sulfasalzine
and placebo for the treatmetn of axial and peripheral articular manifestations of theseronegative spondylarthropathies. Arthritis &
Rheumatism, 2003. 42(11): p. 2325-29.
36. Veras MMS Chen J, Liu C, Lin J, Methotrexate for ankylosing
spondylitis. The Cochrane Library, 2013. 2(2): p. 176 - 180.
37. L. Gonzalez-Lopez, et al., Efficacy of methotrexate in ankylosing spondylitis: a randomized, double blind, placebo controlled trial. J
Rheumatol, 2004. 31(8): p. 1568-74.
38. B. Roychowdhury et al, Is methotrexate effective in ankylosing
sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum,
1999. 42(11): p. 2325-9.
40. R. A. Black, et al., A metalloproteinase disintegrin that releases tumour- necrosis factor-alpha from cells. Nature, 1997. 385(6618): p. 729-33.
41. F. K. -M. Chan, Chun,H. J., Zheng, L., Siegel, R.M., Bui, K.
L.,&Lenardo, M. J., A domain in TNF receptors that mediates ligand-
independent receptor assembly and signaling. Science, 2000. 288: p. 2351-54.
42. J. M. Van den Brande, et al., Infliximab but not etanercept induces apoptosis in lamina propria T-lymphocytes from patients with Crohn's disease. Gastroenterology, 2003. 124(7): p. 1774-85.
43. J. Zalevsky, et al., Dominant-negative inhibitors of soluble TNF
attenuate experimental arthritis without suppressing innate immunity to infection. J Immunol, 2007. 179(3): p. 1872-83.
44. E. D. Lobo, R. J. Hansen, and J. P. Balthasar, Antibody
pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Pharm Sci, 2004. 93(11): p. 2645-68.
45. et al JENNIFER D. GORMAN, Treatment of ankylosing spondylitis by
inhibition of tumor necrosis factor The New England Journal of Medicine, 2002. 346(18): p. 1349 -56.
46. J. C. Davis, Jr., et al., Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum, 2003. 48(11): p. 3230-6.
47. N. McHugh J. Braun, et al, Improvement in patient-reported outcomes
for patients with ankylosing spondylitis treated with etanercept 50 mg once-weekly and 25 mg twice-weekly. Rheumatology (Oxford),
effect of NSAIDs/TNF blockers according to different domains in ankylosing spondylitis: results of a meta-analysis. Rheumatology
(Oxford), 2010. 49(7): p. 1317-25.
49. F. Navarro-Sarabia, et al., High-dose etanercept in ankylosing
spondylitis: results of a 12-week randomized, double blind, controlled multicentre study (LOADET study). Rheumatology (Oxford), 2011.
50(10): p. 1828-37.
50. J C Da Silva et al D van der Heijde, Etanercept 50 mg once weekly is
as effective as 25 mg twice weekly in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2006. 65(4): p. 1572-77.
51. Traần Thị Minh Hoa, Điều trị VCSDK bằng etanercept (Enbrel) tại khoa khớp BV Bạch Mai. tạp chí y học thực hành, 2012. 1: p. 2-4.
52. A. Khariouzov et al J. Brandt, Six-Month Results of a Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Etanercept Treatment in Patients With Active Ankylosing Spondylitis. ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2003.
48(6): p. 1667-75.
53. P. A. Lord, et al., Predictors of response to anti-TNF therapy in ankylosing spondylitis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford), 2010.
49(3): p. 563-70.
54. A. Calin, et al., Outcomes of a multicentre randomised clinical trial of
etanercept to treat ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2004.
63(12): p. 1594-600.
55. A. M. Chorus, et al., Employment perspectives of patients with
ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis, 2002. 61(8): p. 693-9.
56. F. Guillemin, et al., Long-term disability and prolonged sick leaves as
outcome measurements in ankylosing spondylitis. Possible predictive factors. Arthritis Rheum, 1990. 33(7): p. 1001-6.
ankylosing spondylitis with particular reference to socio-economic effects. Br J Rheumatol, 1986. 25(2): p. 175-80.
58. M. Rudwaleit, et al., Prediction of a major clinical response (BASDAI
50) to tumour necrosis factor alpha blockers in ankylosing spondylitis.
Ann Rheum Dis, 2004. 63(6): p. 665-70.
59. D van der Heijde J Zochling, M Dougados, J Braun,(2006). Current evidence for the management of ankylosingspondylitis: a systematic literature review for theASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis.Ann Rheum Dis. 65:423–432. 65(4): p. 423 - 432.
A, PHẦN HÀNH CHÍNH
Họ và tên: Tuổi: Giới: Nghề nghiệp:
Địa chỉ:
Địa chỉ khi cần liên lạc: B. PHẦN CHUYÊN MÔN
1. Thời gian mắc bệnh ( từ khi có triệu chứng đau khớp đầu tiên đến thời điểm hiện tại):
2. Các thuốc NSAIDs đã dùng trƣớc khi điều trị Enbrel:
3. Vị trí các khớp sƣng hoặc đau: STT Vị trí khớp bị đau VAS 0 (Bắt đầu điều trị) VAS 1 ( Sau 4 tuần) VAS2 Sau 8 tuần VAS 3 ( Sau 12 tuần) 1 2 3 4 5
4. VAS tại cột sống về đêm:
T0 T1 T2 T3
VAS
STT Tên thuốc Liều lƣợng
1 2 3
2. CHỈ SỐ BASDAI (Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh)
Bệnh nhân tự trả lời 6 câu hỏi, đối với 5 câu hỏi đầu tiên mỗi câu cho điểm từ 0 -10 tƣơng ứng với mức độ từ không cho đến rất trầm trọng
1. Mức độ mệt mỏi? Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng 2, Mức độ đau ở cổ,lƣng và khớp háng? Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng 3,Mức độ sƣng ở các khớp ngoài vùng cổ,lƣng và khớp háng? Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng
4,Mức độ khó chịu ở vùng nhạy cảm khi chạm hoặc tỳ vào? Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng
5.Mức độ cứng khớp buổi sáng từ lúc thức dậy? Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Trầm trọng
6. Thời gian cứng khớp buổi sáng? Không cứng khớp: 0 điểm
Thời gian cứng khớp kéo dài 30 phút: 2,5 điểm Thời gian cứng khớp kéo dài 60 phút: 5 điểm Thời gian cứng khớp kéo dài 90 phút: 7,5 điểm Thời gian cứng khớp kéo dài 120 phút: 10 điểm
Điểm số của chỉ số BASDAI là tổng điểm của 6 vấn đề khảo sát ( 0 – 60