Bảng 3.10: Nồng độ Creatinine TB sau 12 tuần điều trị Nhóm nghiên
cứu
Nhóm điều trị
thuốc kinh điển Giá trị p 0 tuần 59,2 ± 16,3 60,2 ± 15,6 > 0,05 12 tuần 65,1 ± 12,7 70,5 ± 17,8 > 0,05
p0-p12 > 0,05 > 0,05
Nhận xét: Sau 12 tuần điều trị xét nghiệm chức năng thận qua thông số nồng độ Creatinin của nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với trƣớc điều trị với p > 0,05 và không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm điều trị thuốc kinh điển với p > 0,05.
3.3.2. Xét nghiệm men gan sau 12 tuần điều trị
Bảng 3.11: Nồng độ GPT hoặc GOT sau 12 tuần điều trị etanercept Nhóm
GPT/ GOT
Nhóm nghiên cứu Nhóm điều trị
thuốc kinh điển Giá trị p
N % N % 1<GPT/ GOT <3 x ULN 1 3,4 2 7,1 p>0,05 GPT>3x ULN 0 0 0 0 P: sự khác biệt giữa 2 nhóm
ULN: giới hạn trên của giá trị bình thƣờng
Nhận xét: Sau 12 tuần điều trị nhóm nghiên cứu có 1 bệnh nhân và nhóm điều trị thuốc kinh điển có 2 bệnh nhân có xét nghiệm GPT nằm trong khoảng từ 1 đến 3 lần giới hạn bình thƣờng cao, sự khác biệt không có ý nghĩa thống
kê với p >0,05. Không có bệnh nhân nào có xét nghiệm GPT lớn hơn 3 lần giới hạn bình thƣờng cao.
3.3.3. Các tác không mong muốn sau 12 tuần điều trị
Bảng 3.12: Tỷ lệ tác dụng phụ ở 2 nhóm sau 12 tuần điều trị Nhóm
Tác dụng phụ
Nhóm điều trị thuốc kinh điển
Nhóm
nghiên cứu Giá trị p
n % n %
Dị ứng thuốc 0 0 0 0
Nhiễm khuẩn hô hấp 2 7,1 5 17,2 < 0,05
Nhiễm khuẩn khác 0 0 0 0
Triệu chứng đƣờng tiêu hóa 5 17,2 4 14,3 > 0,05
Phản ứng tại chỗ tiêm 3 10,3
Nhận xét: Chúng tôi không gặp bệnh nhân nào có tác dụng không mong muốn nặng phải ngừng điều trị, cụ thể là :
- Nhiễm khuẩn hô hấp (viêm họng và cúm). Nhóm điều trị thuốc kinh điển gặp 2 bệnh nhân (7,1%), nhóm nghiên cứu gặp 5 bệnh nhân (17,2%), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Tuy nhiên cả 5 bệnh nhân trong nhóm điều trị etanercept đều không có biểu hiện khó thở, 3 trong số 5 bệnh nhân này đƣợc chụp X quang phổi thẳng đều cho kết quả bình thƣờng, tất cả bệnh nhân này đáp ứng tốt với kháng sinh và chỉ mắc bệnh 1 lần trong 12
tuần. Ngoài ra chúng tôi không gặp trƣờng hợp nào bị nhiễm khuẩn tại các cơ quan khác.
- Trên đƣờng tiêu hóa: trong cả 2 nhóm chúng tôi không gặp trƣờng hợp nào có biến chứng nặng nhƣ loét hay xuất huyết tiêu hóa. Các triệu chứng trên đƣờng tiêu hóa bao gồm: đầy bụng, chán ăn và đau bụng vùng thƣợng vị mức độ nhẹ gặp ở 4 bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu (chiếm 14,3%) và 5 bệnh nhân ở nhóm điều trị thuốc kinh điển (chiếm 17,2%). Sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p >0,05. Tuy nhiên có thể thấy đây đều là những tác dụng không mong muốn thƣờng gặp của nhóm thuốc NSAIDs do đó sau 12 tuần điều trị 8 trong số 9 bệnh nhân khi giảm đƣợc liều NSAIDs các triệu chứng này đã cải thiện hoặc không còn nữa, một bệnh nhân ở nhóm điều trị thuốc kinh điển do đau nhiều nên vẫn phải duy trì NSAIDs hàng ngày bệnh nhân có soi dạ dày (tại Bv tỉnh Hải Dƣơng) kết quả là viêm dạ dày, khi tăng liều thuốc ức chế bơm proton (omeprazole) từ 20 mg/ngày lên 40 mg/ngày triệu chứng của bệnh nhân cũng có cải thiện hơn.
- Chúng tôi không gặp bệnh nhân nào có biểu hiện dị ứng thuốc.
Ngoài ra, trong nhóm nghiên cứu chúng tôi gặp 3 bệnh nhân có tác dụng không mong muốn tại vị trí tiêm cụ thể là biểu hiện ngứa nhƣng không có ban đỏ và không có biểu hiện dị ứng ở vị trí khác. Biểu hiện này xuất hiện sau tiêm etanercept mũi thứ 8 và thứ 10 nhƣng cũng chỉ xảy ra trong vòng 2 ngày với mức độ nhẹ bệnh nhân không cần dùng thuốc gì và tự khỏi. Khi đổi vị trí từ vùng quanh rốn sang tiêm ở đùi thì không thấy biểu hiện này nữa.
CHƢƠNG 4 BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian mắc bệnh trung bình
Viêm cột sống dính khớp là bệnh khớp viêm mạn tính, bệnh thƣờng khởi phát sớm (trƣớc 40 tuổi). Trong nghiên cứu của chúng tôi có 54/ 57 (chiếm 94,7 %) bệnh nhân nằm trong lứa tuổi dƣới 40. Tuổi trung bình của nhóm chứng là 26,3 ± 9,2 năm (dao động từ 16 đến 51) và nhóm nghiên cứu là 27,8 ± 9,2 (dao động từ 17 đến 54) sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê, p > 0,05. Tuổi bệnh nhân ở cả hai nhóm nghiên cứu đều có sự dao động lớn điều này cũng phù hợp với đặc điểm diễn biến mạn tính của bệnh.
Bệnh nhân nghiên cứu đa phần là nam giới, nhóm điều trị thuốc kinh điển có 90%, nhóm nghiên cứu có 93,3% sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05 ). Điều này phù hợp với đặc điểm dịch tễ của bệnh là thƣờng gặp ở nam giới.
Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, thời gian mắc bệnh trung bình của nhóm nghiên cứu là 5,17 ± 2,99 năm, của nhóm điều trị thuốc kinh điển là 5,3 ± 3,7 năm. Không có sự khác biệt về thời gian mắc bệnh của hai nhóm với p > 0,05.
So sánh đặc điểm về tuổi và giới và thời gian mắc bệnh trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi với một số nghiên cứu của tác giả khác đƣợc thể hiện trong bảng sau:
Bảng 4.1: Đặc điểm về tuổi, giới và thời gian mắc bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác
Tên tác giả Số lƣợng bệnh nhân Tỷ lệ nam (%) Tuổi trung bình (năm) Thời gian mắc bệnh TB(năm) JC Davis et al [46] 138 75,1 41,6 ±10,2 10,7 ±8,6 Brandt et al [52] 16 75 39,8 ± 9,1 14,9 ± 8,3 Lord, P.A et al [53] 148 84 43 12 Jennifer et al [45] 20 65 38 ± 10 15 ± 10 A Calin et al [54] 45 80 45,3 ± 9,5 15 ± 8,8 Trần Thị Minh Hoa [51] 7 27,2 4,1 Chúng tôi 29 93,1 27,8 ± 9,2 5,2 ± 3,0
Trong các nghiên cứu đều có tỷ lệ nam cao hơn nữ, nhƣng trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nam là cao nhất (93,1 %).
Thời gian mắc bệnh trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn khá nhiều so với nghiên cứu của tác giả trên thế giới (các tác giả này thực hiện nghiên cứu tại các nƣớc phát triển ở Châu Âu và Mỹ) tuy nhiên so với tác giả trong nƣớc lại khá tƣơng đồng. Điều này có thể đƣợc giải thích là do
sự khó khăn về kinh tế của bệnh nhân ở nƣớc ta so với các nƣớc phát triển cùng với sự thiếu hiểu biết về bệnh và tâm lý sợ vào viện, vì những lý do này khiến bệnh nhân ở giai đoạn bệnh sớm khi triệu chứng còn nhẹ thƣờng chịu đựng hoặc tự mua thuốc không đƣợc điều trị đúng và đầy đủ nên bệnh tiến triển nhanh hơn.
Qua bảng trên có thể thấy tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các tác giả khác trên thế giới nhƣng tƣơng đồng với tác giả Trần T. M. Hoa , nghiên cứu của A Calin et al có tuổi trung bình của bệnh nhân là cao nhất 45,3 ± 9,5. Có thể giải thích là do thời gian mắc bệnh trong các nghiên cứu này lớn hơn của chúng tôi. Tuy nhiên có thể thấy mặc dù có sự chênh lệch về tuổi trung bình của bệnh nhân trong các nghiên cứu nhƣng vẫn phù hợp với đặc điểm của bệnh VCSDK đó là bệnh thƣờng xảy ra sớm trong vài thập niên đầu của cuộc đời.
VCSDK ít gây tử vong song thời gian dẫn đến dính khớp gây giảm khả năng vận động của khớp lại nhanh hơn so với các bệnh khớp khác, trong khi đó bệnh thƣờng xảy ra ở nam giới trẻ tuổi là lực lƣợng lao động chính của gia đình và xã hội điều này đồng nghĩa với việc bệnh làm tăng gánh nặng kinh tế cho gia đình và xã hội [55]. Nhƣ vậy, việc tìm ra một thuốc có hiệu quả điều trị tốt sẽ mang lại nhiều lợi ích, giảm gánh nặng kinh tế cho gia đình bệnh nhân và xã hội.
4.2. Đặc điểm các thông số đƣợc sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị của etanercept tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) của etanercept tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0)
Để nghiên cứu hiệu quả điều trị bệnh VCSDK của etanercept, trong nghiên cứu của chúng tôi đánh giá dựa trên sự thay đổi các thông số sau: điểm đau VAS ở cột sống về đêm, điểm đau VAS TB ở vị trí ngoài cột sống, số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống, BASDAI, BASFI, độ giãn CSTL, tốc độ máu lắng giời đầu, nồng độ CRP, nồng độ hemoglobin. Đặc điểm của các
thông số trên tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ở 2 nhóm trong nghiên cứu của chúng tôi không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (bảng 3.2).
So sánh đặc điểm các thông số trên ở nhóm nghiên cứu tại T0 trong nghiên cứu của chúng tôi với các tác giả khác đƣợc trình bày trong bảng 4.3
Bảng 4.2: Đặc điểm các thông số nghiên cứu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm T0 trong nghiên cứu của chúng tôi với các tác giả khác
JC Davis et al [46] A Calin et al [54] Jennifer et al [45] Lord, P.A et al [53] Trần T.M. Hoa[51] Chúng tôi VAS tại cột sống (điểm) 6,1± 1,8 6,0 6,5 ±2,4 6,2 ± 1,1 BASDAI (điểm) 5,8± 1,5 6,1 7,4 ±1,7 6,0 ± 0,9 BASFI (điểm) 5,2± 1,8 6,02 4,5 ± 2,1 7,4 ±2,0 6,6 ±1,3 ĐG CSTL (cm) 3,1± 0,2 2,2 2,5 1,8 ± 0,8 ML giờ đầu(mm) 25,9±1,8 27,0 34,5±23,1 40,6±31,2 66,5 67,1±21,8 CRP(mg/dl) 1,9 ± 0,2 1,54 2,0 ±1,8 3,7 ± 3,5 6,1 6,2 ± 3,5 Qua bảng trên cho thấy hai thông số điểm đau VAS tại cột sống về đêm và chỉ số BASDAI trong nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác khá tƣơng đồng. Vì tiêu chuẩn chọn BN vào nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ các tác giả khác đều là những BN đang trong giai đoạn bệnh hoạt động nên điểm số BASDAI trong tất cả các nghiên cứu đều lớn hơn 4 điểm.
Các thông số BASFI, độ giãn CSTL tại T0 trong nghiên cứu của chúng tôi và các tác giả khác khá chênh lệch có thể do sự khác nhau về số lƣợng bệnh nhân nghiên cứu và thời gian mắc bệnh.
Hai thông số máu lắng giờ đầu và nồng độ CRP tại T0 trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với các tác giả khác trên thế giới nhƣng tƣơng đồng với tác giả Minh Hoa trong nƣớc, có thể vì lý do đặc điểm BN ở nƣớc ta thƣờng đƣợc phát hiện bệnh muộn hơn, theo dõi và điều trị thuốc không liên tục.
4.3. Hiệu quả điều trị của etanercept sau 12 tuần
4.3.1. Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS tại cột sống về đêm
Thang điểm đau VAS có ý nghĩa rất lớn trong thực hành lâm sàng vì nó đơn giản dễ áp dụng nhƣng giúp ngƣời thầy thuốc đánh giá nhanh chóng đƣợc mức độ đau của ngƣời bệnh từ đó đƣa ra chỉ định phù hợp. Đau cột sống kiểu viêm (đau tăng về đêm gần sáng) là triệu chứng đặc trƣng và rất thƣờng gặp trong bệnh VCSDK.
Tại thời điểm T0, điểm đau VAS tại cột sống về đêm của nhóm nghiên cứu và nhóm điều trị thuốc kinh điển lần lƣợt là: 6,2 và 6,4 (tƣơng ứng với mức độ đau từ trung bình đến nặng) sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Sau 4 tuần điều trị thông số này giảm ở cả 2 nhóm so với T0, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001. Thông số này tiếp tục giảm sau 8 tuần và tại thời điểm 12 tuần sau điều trị nhóm nghiên cứu có VAS tại cột sống về đêm là 1,2 cm (giảm 5 cm) và nhóm điều trị thuốc kinh điển có VAS tại cột sống về đêm là 2,3 cm (giảm 4,1 cm), cả 2 nhóm đều có điểmVAS giảm so với T0 nhƣng nhóm nghiên cứu giảm nhiều hơn nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,001.
Hiệu quả điều trị trên VAS tại cột sống về đêm trong nghiên cứu của chúng tôi so với các tác giả khác đƣợc trình bày trong bảng sau:
Bảng 4.3: So sánh với một số tác giả về hiệu quả điều trị trên VAS tại cột sống về đêm
JC Davis et al [46] Jennifer et al [45] A Calin et al [54] Chúng tôi Thiết kế nghiên cứu Ngẫu nhiên có đối chứng trong 24 tuần Ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng trong 16 tuần Ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng, đa trung tâm trong 12 tuần N (bệnh nhân) 138 20 45 29 VAS trƣớc 6,1 ± 1,8 6,5 ± 2,4 6,0 6,2 ± 1,1 VAS sau 3,7 ± 0,24 1,5 ± 2,5 3,1 1,2 ± 1,1 Hiệu số VAS 2,4 5,0 2,9 5,0 P < 0,01 < 0,001 < 0,01 < 0,001
P : sự khác biệt trƣớc và sau liệu trình điều trị của mỗi tác giả
Qua bảng trên cho thấy etanercept có hiệu quả cải thiện rõ rệt điểm VAS tại cột sống về đêm trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng nhƣ của các tác giả khác.
4.3.2. Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS TB tại vị trí ngoài cột sống
Bệnh VCSDK rất ít khi gây tử vong nhƣng phàn nàn chính của bệnh nhân là đau khớp và hạn chế vận động khớp do đau, bệnh thƣờng ở khớp lớn chi dƣới với tầm vận động rộng khiến các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân bị hạn chế làm giảm chất lƣợng sống của bệnh nhân thậm chí phải phụ thuộc
vào ngƣời khác. Vì vậy kiểm soát triệu chứng viêm hoặc đau khớp là một mục tiêu điều trị hàng đầu theo ASAS/EULAR 2006.
Tại thời điểm T0, giá trị VAS TB ngoài cột sống của nhóm nghiên cứu và nhóm điều trị thuốc kinh điển lần lƣợt là: 6,7 và 6,9 điểm (tƣơng ứng với mức độ đau từ trung bình đến nặng) sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05. Sau 4 tuần điều trị giá trị VAS TB ngoài cột sống của 2 nhóm đều giảm hơn so với thời điểm T0, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Sự thay đổi này tiếp tục đƣợc duy trì ở thời điểm 8 tuần và đến thời điểm sau điều trị 12 tuần nhóm nghiên cứu có giá trị VAS TB ngoài cột sống là 1,6 điểm (giảm 5,1 điểm) và nhóm chứng có giá trị VAS TB là 3,2 điểm (giảm 3,7 điểm), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Tuy nhiên tại tất cả các thời điểm theo dõi (T1, T2, T3) nhóm nghiên cứu có điểm VAS TB ngoài cột sống giảm nhiều hơn so với nhóm điều trị thuốc kinh điển, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Theo tác giả Trần Thị Minh Hoa [51] khi tổng kết trên 7 bện nhân VCSDK đƣợc điều trị etanercept trong 12 tuần cũng nhận thấy có sự cải thiện rõ rệt điểm đau VAS với p (trƣớc – sau) < 0,01.
Nhƣ vậy, etanercept trong nghiên cứu của chúng tôi và tác giả Trần Thị Minh Hoa cho thấy etanercept là thuốc có hiệu quả giảm đau rõ rệt ở các vị trí ngoài cột sống.
4.3.3. Hiệu quả điều trị đánh giá qua số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống
Tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, số vị trí sƣng hoặc đau trung bình của hai nhóm không có sự khác biệt với p>0,05. Tuy nhiên sau 4 tuần số vị trí đau trung bình của cả hai nhóm đều giảm, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01. Theo thời gian điều trị thông số này tiếp tục giảm ở cả hai nhóm. Sau 12 tuần, nhóm điều trị bằng etanercept giảm xuống còn 1,6 ± 0,9 khớp (giảm 3.0 khớp so với thời điểm T0) còn nhóm điều trị thuốc kinh điển giảm xuống 3,2 ± 1,2 khớp (giảm 1,5 khớp so với thời điểm T0). Cả hai nhóm đều
giảm có ý nghĩa so với thời điểm T0 với p < 0,001. Tuy nhiên, nhóm điều trị bằng etanercept và NSAIDs giảm rõ rệt hơn so với nhóm điều trị bằng NSAIDs và Sulfasalazine với p < 0,001.
Tác giả J C Davis Jr et al [5] nghiên cứu hiệu quả điều trị của etanercept trên 128 bệnh nhân VCSDK trong 192 tuần cũng nhận thấy có sự cải thiện số khớp sƣng, giảm số điểm bám gân bị viêm kết quả cụ thể nhƣ sau: Số khớp sƣng tại T0 là 3,1 ± 5,5 giảm xuống 1,0 ± 2,7 và số vị trí viêm điểm bám gân từ 6,1 ± 10,1 giảm xuống 1,9 ± 4,2, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê