Mặc dù không có bằng chứng nào về việc lựa chọn loại thuốc nào cho thể bệnh nào, mỗi một bệnh nhân có thể đáp ứng tốt với loại thuốc này nhưng lại không đáp ứng với loại thuốc khác tuy nhiên trước tiên ta có thể lựa chọn thuốc tùy thuộc vào tác dụng phụ của thuốc (ví dụ như tính an dịu, ức chế hệ adrenergic, những dấu hiệu parkinson…) và tùy thuộc vào những dấu hiệu lâm sàng. Sau một thử nghiệm đầy đủ ban đầu, nếu như không có sự đáp ứng điều trị ta thử đổi sang một nhóm an thần kinh mà có thể có những đặc tính về dược lý học khác [2].
Hiện nay risperidone và olanzapine là hai thuốc chống loạn thần không điển hình được sử dụng phổ biến tại Việt Nam, nhưng chúng có tác dụng phụ khác nhau như hội chứng ngoại tháp, tăng cân, tăng prolactine máu [19],[56 ] ,[72 ]
Dựa trên mục tiêu đề tài nghiên cứu này, hai thứ thuốc chống loạn thần không điển hình được khảo sát là olanzapine và risperidone.
1.5.3.1. Olanzapine
Olanzapine
Systematic (IUPAC) name
2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10H- thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine
- Dược lực học
Olanzapine là một thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai với hoạt động đối kháng tại dopamine (D1, D2, D3, D4). serotonin (5-HT2A, 5-HT2C), muscarinic (M, M2, M3, M5). thụ thể alpha1-adrenergic, và histamine (H1)[9].
Cơ chế hoạt động của olanzapine được cho là gián tiếp qua sự kết hợp đối vận trên thụ thể dopamine và serotonine nhóm 2 (5-HT2). Sự đối vận các thụ thể khác (ngoài dopamine và serotonine nhóm 2) giải thích các tác dụng điều trị và tác dụng phụ của olanzapine như kháng cholinergic, buồn ngủ và hạ huyết áp tư thế[23].
Trong hai thử nghiệm có kiểm chứng bằng Placebo trên 2900 bệnh nhân tâm thần phân liệt với cả 2 triệu chứng dương tính và âm tính thấy olanzapine đã cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa thống kê các triệu chứng dương tính cũng như âm tính[25],[52 ].
- Dược động học
Olanzapine hấp thu tốt khi uống, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 5 đến 8 giờ, thức ăn không ảnh hưởng đến sự hấp thu của thuốc.
Nồng độ olanzapine trong huyết tương là tuyến tính và tỉ lệ với liều dùng trong các thử nghiệm nghiên cứu có liều dùng từ 1 đến 20 mg. Olanzapine được chuyền hóa tại gan qua cơ chế liên hợp và oxy hóa.
- Chỉ định
Olanzapine [60] đã được FDA chấp thuận sử dụng trong các trường hợp: + Điều trị các biểu hiện của rối loạn tâm thần.
+ Điều trị ngắn hạn của các giai đoạn hưng cảm cấp tính liên quan với rối loạn lưỡng cực I.
+ Điều trị ngắn hạn và duy trì ở những bệnh nhân tâm thần phân liệt tâm thần phân liệt đã được ổn định.
+Kết hợp với fluoxetine điều trị giai đoạn trầm cảm liên quan với rối loạn lưỡng cực.
+Điều trị duy trì của rối loạn lưỡng cực I.
+ Điều trị kết hợp với fluoxetine trong trầm cảm kháng trị. - Chống chỉ định
Không dùng olanzapine ở người bệnh đã có tiền sử mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc. Olanzapine cũng chống chỉ định ở người bệnh đã có nguy cơ bệnh glaucome góc hẹp[8].
- Liều lượng
Liều khởi đầu của olanzapine được khuyến cáo là 10 mg, dùng 1 lần trong 24 giờ mà không cần chú ý đến bửa ăn. Sau này có thể điều chỉnh liều hằng ngày tùy theo tình trạng lâm sàng, thay đổi từ 5 mg đến 20 mg trong 24 giờ. Chỉ được tăng liều cao hơn liều thông thường 10 mg trong 24 giờ, nghĩa là dùng liều 15 mg trong 24 giờ hoặc cao hơn sau khi đã có đánh giá lâm sàng thích hợp[8].
Olanzapine là một thuốc chống loạn thần có hiệu quả khi dùng với liều 10- 20 mg/ngày trong giai đoạn cấp tính của tâm thần phân liệt. Triệu chứng akathisia, hội chứng parkinson hiếm khi xảy ra nhưng có thể ngoại lệ có ở bất kỳ liều nào của olanzapine[9],[70 ].
- Tác dụng phụ
Olanzapine có liên quan với nguy cơ thấp có tác dụng phụ ngoại tháp, một ít nguy cơ an thần, nguy cơ thấp hạ huyết áp thế đứng và nhịp tim nhanh, có nguy cơ thấp bất thường dẫn truyền tim, nguy cơ trung bình của tác dụng kháng acetylcholin, một nguy cơ cao bị tăng cân và bất thường chuyển hóa, và ít nguy cơ tăng prolactin máu và tác dụng phụ tình dục. Hội chứng thuốc an thần kinh ác tính hiếm khi xảy ra với olanzapine[9].
Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng olanzapine có nhiều nguy cơ gây ra và làm trầm trọng thêm bệnh tiểu đường. Olanzapine là một trong những thuốc có khả năng gây tăng cân rất cao. Olanzapine có thể trực tiếp ảnh hưởng đến adipocyte (tế bào tạo mỡ), thúc đẩy lắng đọng chất béo..
Nghiên cứu so sánh olanzapine với thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai khác trong điều trị đợt cấp nói chung đã tìm thấy hiệu quả tương tự như điều trị bệnh tâm thần trong cả hai nhóm bệnh nhân có triệu chứng đáp ứng điều trị và ở những người có triệu chứng kháng trị , với một số trường hợp ngoại lệ trong đó olanzapine đã được tìm thấy là tốt hơn[9],[44 ].
Olanzapine cải thiện đáng kể chức năng vận động, cấu trúc ngôn ngữ lưu loát, không lưu loát, trả lời ngay lập tức, chức năng điều hành chung, chức năng nhận thức và sự quan tâm chú ý[9].
Olanzapine thể hiện tác động trực tiếp lớn hơn haloperidol, đặc biệt là tình
cảm phẳng lặng và mất ý chí, sự thờ ơ. Người ta ước tính rằng 56% hiệu quả của
olanzapine trên các triệu chứng âm tính là trực tiếp và độc lập đối với cải thiện
các triệu chứng dương tính, trầm cảm[15].
1.5.3.2. Risperidone
- Công thức hóa học của risperidone
Risperidone
4-[2-[4-(6-fluorobenzo[d]isoxazol-3-yl)- 1-piperidyl]ethyl]-3-methyl-
2,6-diazabicyclo[4.4.0]deca-1,3-dien-5-one
- Dược lực học
Risperidone là một thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai với hoạt động đối kháng tại dopamine (D1, D2, D3, D4,), seroronin (5 HTlA, 5-HT2A , 5 HT2C), các thụ thể alpha1 và alpha2-adrenergic, và histamin (H 1)[9].
Do tính chất “đối kháng cân bằng” giữa thụ thể serotonine và dopamine trung ương nên risperidone có thể làm giảm nguy cơ gây tác dụng phụ ngoại tháp và có tác động điều trị đối với các triệu chứng âm tính và triệu chứng cảm xúc ở bệnh nhân tâm thần phân liệt[8].
- Dược động học
Risperidone được hấp thu hoàn toàn sau khi uống, đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1-2 giờ. Sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Ở những bệnh nhân tâm thần, sau khi uống risperidone được thải trừ với thời gian bán thải khoảng 3 giờ. Thời gian bán hủy của 9-hydroxy-risperidone và thành phần có hoạt tính chống loạn thần là 24 giờ.
Trong khoảng liều điều trị, nồng độ trong huyết tương của risperidone tỉ lệ với liều dùng[8].
- Chỉ định
Risperidone được chỉ định điều trị tâm thần phân liệt cấp và mạn tính và các bệnh loạn thần khác, trong đó nổi bật các triệu chứng dương tính (như ảo giác, hoang tưởng, rối loạn tư duy, thù hằn, đa nghi) và hoặc các triệu chứng âm tính (như cảm xúc cùn mòn, co rút về tình cảm và xã hội, ngôn ngữ nghèo nàn). Risperidone cũng cải thiện các triệu chứng cảm xúc như trầm cảm, mặc cảm tội lỗi, lo âu kết hợp với tâm thần phân liệt.
- Chống chỉ định
Risperidone được chống chỉ định với những bệnh nhân quá mẫn với thuốc[8].
- Tác dụng không mong muốn
Do tác dụng chẹn alpha của risperidone, chứng hạ huyết áp tư thế đứng có thể xảy ra, đặc biệt trong giai đoạn điều chỉnh liều ban đầu.
Thường gặp: mất ngủ, bứt rứt, lo âu, nhức đầu.
Ít gặp: ngủ gà, mệt mỏi, choáng váng, mất tập trung, táo bón, ăn không tiêu, nôn mửa, đau bụng, nhìn mờ, chứng cương dương vật, rối loạn sự xuất tinh, tiểu không kiểm soát, viêm mũi, ban và các phản ứng dị ứng khác
Risperidone có thể gây tăng nồng độ Prolactin trong huyết tương phụ thuộc vào liều dùng. Các biểu hiện có thể kết hợp là chảy sữa, to vú ở đàn ông, rối loạn chu kỳ kinh nguyệt và vô kinh.
Tăng cân, phù và tăng men gan đã được quan sát thấy trong khi điều trị bằng risperidone.
Hội chứng ác tính các thuốc an thần kinh hiếm gặp với risperidone đặc trưng bởi sốt cao, cứng đờ cơ, rối loạn thần kinh thực vật, rối loạn ý thức, tăng nồng độ creatine phosphokinase trong huyết tương[8].
- Liều lượng và cách dùng
Risperidone có thể được dùng 1 lần/ngày hoặc 2 lần/ngày
Điều chỉnh liều tăng dần cho bệnh nhân đến 6 mg trong vòng 3 ngày. Bệnh nhân cấp tính hay mãn tính, nên dùng risperidone liều khởi đầu 2 mg/ngày. Nên tăng liều lên 4 mg vào ngày thứ hai và 6 mg vào ngày thứ ba. Từ đó về sau có thể duy trì liều này hay thay đổi tùy từng bệnh nhân nếu cần thiết. Liều tối ưu thông thường là 4-8 mg/ngày.Tuy nhiên, ở một vài bệnh nhân có thể chỉ cần dùng liều thấp hơn.
Liều trên 10 mg/ngày không thấy có hiệu quả cao hơn so với những liều thấp hơn và có thể gây ra các triệu chứng ngoại tháp .Vì độ an toàn của liều trên 16 mg/ngày chưa được đánh giá, do đó không nên dùng liều cao hơn ở mức này[8],[64 ].
Những nghiên cứu cho thấy các triệu chứng âm tính cải thiện với điều trị risperidone, với một vài cải thiện có thể là do khả năng giảm các triệu chứng âm tính thứ phát hoặc do so sánh với liều cao của các thuốc chống loạn thần thế hệ đầu tiên. Risperidone có hiệu quả tương tự như haloperidol trong điều trị tâm thần phân liệt cấp tính giai đoạn khởi phát, được đánh giá tỷ lệ đáp ứng cao, cải thiện các triệu chứng dương tính[9],[40 ].
Nghiên cứu so sánh risperidone với thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai khác trong điều trị bệnh tâm thần thì nói chung risperidone có hiệu quả tương tự ở cả hai nhóm bệnh nhân đáp ứng điều trị và những bệnh nhân kháng trị trong những đợt điều trị giai đoạn cấp[9],[45 ].
Risperidone cải thiện các triệu chứng âm tính không làm nặng thêm với
các bệnh nhân có triệu chứng thiếu sót chủ yếu là các triệu chứng âm tính. Phân
tích của thang PANSS từ các nghiên cứu cho thấy sự cải thiện triệu chứng âm tính xảy ra trong nhiều đề mục của lĩnh vực triệu chứng âm tính[15]
1.5.3.3. Nghiên cứu so sánh olanzapine và risperidone trong điều trị tâm thần phân liệt trong và ngoài nước
- Nghiên cứu trong nước
Hiện tại (đến tháng 05/2013), chúng tôi không tìm thấy nghiên cứu, luận án thạc sĩ, luận án chuyên khoa cấp II và luận án tiến sĩ của các trường Đại học Y Hà Nội, Đại học Y Dược Huế và Đại học Y Dược TP Hổ Chí Minh có nghiên cứu tương tự.
- Nghiên cứu nước ngoài
Theo công trình nghiên cứu của Jayaram MB, và cộng sự tại New Jersey năm 2010 [40]
+ Mục tiêu:
So sánh kết quả 4 tháng điều trị đối với olanzapine so với risperidone ở giai đoạn khởi phát của bệnh nhân tâm thần phân liệt.
+ Phương pháp:
Một trăm mười hai đối tượng tâm thần phân liệt được phân ngẫu nhiên để điều trị với olanzapine (2,5-20 mg / ngày) hoặc risperidone (1-6 mg / ngày).
+ Kết quả:
Trong số những người đáp ứng điều trị, đối tượng ở nhóm olanzapine
(40,9% , KTC 95 % = 16,8% -65,0 %) nhiều hơn so với nhóm risperidone(18,9 %, 95 % CI = 0% -39,2 %). Kết quả triệu chứng âm tính và các đánh giá tác dụng phụ của hội chứng Parkinson và akathisia không khác nhau giữa các loại thuốc . Tỷ lệ hội chứng ngoại tháp là 1,4 với risperidone và 1.2 với olanzapine, Tăng cân nhiều hơn đáng kể xảy ra với olanzapine so với risperidone: sự gia tăng trọng lượng trong 4 tháng so với trọng lượng ban đầu là 17,3% với olanzapine và 11,3 % với risperidone..
+ Kết luận
Các kết quả lâm sàng vói risperidone tương đương với kết quả với olanzapine và sự đáp ứng có thể ổn định hon. Olanzapine có thể có lợi điểm ít tác dụng phụ về vận động. Cả 2 loại thuốc đều gây tăng cân nhanh đáng kể nhưng việc tăng cân với olanzapine thấy rõ hơn.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
2.1.1. Xác định đối tượng nghiên cứu
Chúng tôi thu thập được 116 bệnh nhân tâm thần phân liệt được chia làm 2 nhóm:
- Một nhóm gồm 58 bệnh nhân được điều trị bằng risperidone - Một nhóm gồm 58 bệnh nhân được điều trị bằng olanzapine
2.1.2. Tiêu chuẩn chọn bệnh
-. Bệnh nhân được chẩn đoán là tâm thần phân liệt theo tiêu chuẩn chẩn đoán của hệ thống phân loại bệnh quốc tế xuất bản lần thứ 10 (ICD-10) bao gổm các thể lâm sàng:
+ Tâm thần phân liệt thể paranoid (F20.0) + Tâm thần phân liệt thể di chứng (F20.5)
Hai thể này chiếm phần lớn bệnh nhân tâm thần phân liệt ở Cơ sở Lê Minh Xuân.
+ Các thể khác như tâm thần phân liệt thể thanh xuân (F20.1), tâm thần phân liệt thể căng trương lực (F20.2), tâm thần phân liệt thể không biệt định (F20.3), tâm thần phân liệt thể trầm cảm sau phân liệt (F20.4), tâm thần phân liệt thể đơn thuần (F20.6), các thể tâm thần phân liệt khác (F20.8) ít gặp hơn.
- Bệnh nhân tự nguyện tham gia nghiên cứu được điều trị, theo dõi và đáp ứng yêu cầu của đề tài nghiên cứu. Phác đồ điều trị bằng risperidone hoặc olanzapine được áp dụng từ khi bắt đầu thu thập bệnh nhân để lấy số liệu.
Đối với những bệnh nhân béo phì, nếu chọn ngẫu nhiên bệnh nhân vào nhóm dùng olanzapine thì chúng tôi sẽ loại trừ vì tác dụng phụ của olanzapine gây béo phì nặng thêm.
- Nếu trước khi nhập viện, bệnh nhân đang được điều trị bằng các thuốc chống loạn thần khác thì phải chuyển sang điều trị bằng risperidone hoặc olanzapine.
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ
Không nhận vào nhóm nghiên cứu các đối tượng sau :
- Bệnh nhân có bệnh lý thực thể kẻm theo
- Bệnh nhân nghiện các chất.
- Bệnh nhân có sang chấn tâm lý, rối loạn khí sắc.
- Bệnh nhân bị gia đình bỏ rơi, không quan tâm đến bệnh nhân.
- Bệnh nhân kích động hay có hành vi nguy hiểm không thể kiểm soát với thuốc trong đề cương nghiên cứu, phải sử dụng thêm phương thức điều trị khác để kiểm soát hành vi của bệnh nhân.
2.1.4. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
- Nghiên cứu được tiến hành tại: Cơ sở Lê Minh Xuân, Bệnh viện Tâm thần TP. Hồ Chí Minh
- Thời gian nghiên cứu từ tháng 3/2012 đến tháng 5/2013.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng phương pháp tiến cứu, nghiên cứu can thiệp có so sánh và theo dõi dọc trong thời gian 12 tuần.
2.2.2. Cở mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu được tính theo công thức ước tính cỡ mẫu cho một nghiên cứu can thiệp với hai nhóm đối tượng[4], trong đó số lượng của mỗi nhóm được tính theo công thức như sau:
n= 2 2 2 2 1 1 2 / 2 (1 ) (1 ) (1 )) ( p Z p p p p p Z Trong đó: p = (p1 +p2)/2, Zα/2 =1,96, Zβ= 0,842.
P1 là tỷ lệ đáp ứng điều trị (tỷ lệ thuyên giảm) với risperidone vào thời điểm 3 tháng, theo nghiên cứu tổng hợp của Gloaguen V., Cottraux J. và CS là 60% .
P2 là tỷ lệ đáp ứng điều trị (tỷ lệ thuyên giảm) với olanzapine vào 3 tháng, theo nghiên cứu tổng hợp của Gloaguen V, Cottraux J. và CS là 29,5%.
Δ : là sai số mong muốn, chúng tôi chọn Δ là 0,3.
Theo những số liệu trên, chúng tôi tính cỡ mẫu tối thiểu trong mỗi nhóm nghiên cứu là: n= 57,6 3 , 0 ) ) 6 , 0 1 ( 6 , 0 ) 295 , 0 1 ( 295 , 0 842 , 0 ) 4475 , 0 1 ( 4475 , 0 * 2 96 , 1 ( 2 2
Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn cỡ mẫu là 58 cho mỗi nhóm.
2.2.3. Cách chọn mẫu
Những đối tượng khi đưa vào nghiên cứu là bệnh nhân nhập viện, chọn ngẫu nhiên chia thành 2 nhóm: nhóm điều trị với risperidone và nhóm điều tri với olanzapine. Tùy theo số thứ tự phiếu câu hỏi điều tra, số lẻ chọn vào nhóm điều trị với risperidone, số chẳn chọn vào nhóm điều trị với olanzapine.
2.2.4. Các biến số nghiên cứu
2.2.4.1. Biến số độc lập
- Tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
- Tuổi khới phát bệnh của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
