Hình 3.8 Phản ứng ghép đôi C-N giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine
Kết quả phân tích GC/MS cho thấy có sự xuất hiện đầy đủ vị trí peak của tác chất phản ứng, chất nội chuẩn và sản phẩm mong muốn mà không có những sản phẩm phụ khác (Phụ lục 9), cụ thể là:
- Vị trí 11.143 phút là 1-bromo-4-nitrobenzene
- Vị trí 19.607 phút là sản phẩm mong muốn trong phản ứng này:1-(4- nitrophenyl)-piperidine.
3.3 Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng
3.3.1 Ảnh hƣởng của nhiệt độ đối với độ chuyển hóa của phản ứng
Một trong những yếu tố quan trọng ảnh hƣởng đến hiệu suất của một phản ứng hóa học là nhiệt độ thực hiện phản ứng. Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng N-aryl hóa. Phản ứng đƣợc thực hiện trong thời gian 3 giờ, sử dụng dung môi [Bmim]Br với tỷ lệ mol 1- bromo-4-nitrobenzene : piperidine là 1.0 : 2.0. Trong đó, nhiệt độ đƣợc khảo sát lần lƣợt là 60 o
C, 70 oC, 80 oC, và 90 oC.
Đối với rất nhiều phản ứng hóa học, độ chuyển hóa thƣờng tăng lên khi nhiệt độ phản ứng tăng lên. Trong nghiên cứu này cũng cho kết quả tƣơng tự, khi tăng nhiệt độ của phản ứng từ 60 o
C lên 70 oC thì độ chuyển hóa cũng tăng lên đáng kể từ 38% lên 52 % sau 3 giờ. Khi tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng lên 80 oC và 90 oC, độ chuyển hóa của 1-bromo-4-nitrobenzene cũng tiếp tục tăng lên tới 55% và 66% tƣơng ứng (Hình 3.9). Điều này đƣợc lý giải là do khi nhiệt độ tăng sẽ làm độ nhớt của chất lỏng ion giảm đi một cách đáng kể [29], do đó làm tăng quá trình tiếp xúc pha, khả năng tiếp xúc giữa các tác chất tăng, dẫn đến phản ứng diễn ra dễ dàng hơn. Tuy nhiên, việc tăng nhiệt độ lên trên 100 oC là không cần thiết, do khi nhiệt độ tăng quá cao sẽ làm cho piperidine dễ bị bay hơi (ts = 106 oC) và dễ bị oxy hóa tạo ra các sản phẩm phụ. Trong những nghiên cứu trƣớc đây, phản ứng ghép đôi C-N thƣờng đƣợc thực hiện ở nhiệt độ từ 50 oC đến 200 oC hoặc có sự hỗ trợ của vi sóng tùy thuộc vào tác chất và xúc tác sử dụng[4; 48]. Do đó, nhiệt độ phản ứng 90 oC đƣợc chọn để khảo sát ảnh hƣởng của các yếu tố tiếp theo.
Hình 3.9 Ảnh hưởng của nhiệt độ đối với độ chuyển hóa
3.3.2 Ảnh hƣởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion
Hình 3.10 Cấu trúc chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide
Một trong những đặc điểm nổi bật của chất lỏng ion là dễ dàng thay đổi tính chất hóa lý của bằng cách thay đổi cấu tạo của gốc cation hoăc anion. Do đó, chúng tôi đã quyết định khảo sát ảnh hƣởng của mạch akyl- gốc cation trong chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của phản ứng bao gồm n-butyl, n-hexyl và n-octyl. Phản ứng đƣợc thực
hiện ở 90o
C, thời gian phản ứng 3 giờ lần lƣợt trong các dung môi là [Bmim]Br, [Hmim]Br, [Omim]Br, sử dụng tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine = 1.0 : 2.0.
Hình 3.11 Ảnh hưởng của gốc akyl trên cation đối với độ chyển hóa phản ứng
Qua khảo sát dễ dàng thấy rằng khi tăng chiều dài mạch akyl của chất lỏng ion thì độ chuyển hóa của phản ứng giảm (Hình 3.11). Cụ thể, khi thực hiện phản ứng trong [Hmim]Br thì độ chuyển hóa đạt đƣợc sau 3 giờ là 66.28%, trong khi đó nếu trong [Bmim]Br cũng sau 3 giờ là 68.4%, còn trong [Omim]Br thì kết quả còn thấp hơn nhiều khi chỉ có 60.7% 4-bromonitrobenzene chuyển hóa sau 3 giờ. Kết quả này đƣợc giải thích khi chiều dài mạch akyl tăng sẽ làm độ nhớt tăng dẫn đến hiệu quả khuấy trộn trong phản ứng giảm [9]. Hơn nữa, việc tăng mạch alkyl trong chất lỏng ion sẽ làm giảm độ phân cực của dung môi dẫn đến khả năng phân cực hóa liên kết C-Br của chất lỏng ion cũng giảm. Theo kết quả nghiên cứu của nhóm chúng tôi trƣớc đây trong phản ứng ghép đôi Sonogashira hay phản ứng ngƣng tụ Paal-Knorr, độ chuyển hóa của phản
ứng cũng giảm khi tăng chiều dài mạch alkyl trên cation của chất lỏng ion 1-alkyl-3- metylimidazolium hexafluorosphate [28; 27]. Vì vậy, [Bmim]Br đƣợc chọn làm dung môi để tiếp tục nghiên cứu các ảnh hƣởng tới phản ứng.
3.3.3 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng
Trong nghiên cứu này, phản ứng đƣợc thực hiện mà không có sự hỗ trợ của một base. Do đó, piperidine còn đóng vai trò là chất tiêu thụ HBr sinh ra trong quá trình phản ứng . Nhƣ vậy, để đạt độ chuyển hóa cao lƣợng piperidine nên đƣợc sử dụng dƣ so với 1-bromo-4-nitrobenzene[6]. Do đó, chúng tôi đã tiến hành khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất lên độ chuyển hóa của phản ứng trong dung môi là [Bmim]Br ở 90oC trong thời gian 3 giờ. Tỷ lệ mol 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine lần lƣợt đƣợc khảo sát là : 1.0 :1.5; 1.0: 2.0; 1.0 : 2.5 và 1.0 : 3.0.
Kết quả thu đƣợc cho thấy khi tăng tỷ lệ mol tác chất, độ chuyển hóa của phản ứng tăng lên đáng kể nhƣ ở hình 3.12. Khi thực hiện phản ứng ở tỷ lệ mol 1.0 : 1.5 trong điều kiện nói trên phản ứng chỉ đạt độ chuyển hóa 55.1% và giá trị này tăng lên 68.4% khi thực hiện ở tỷ lệ mol 1.0 : 2.0. Tiếp tục tăng tỷ lệ mol tác chất lên 1.0 : 2.5 thì độ chuyển hóa đã đạt đƣợc 79.6%, và giá trị này tăng lên 94.2% khi thực hiện phản ứng ở tỷ lệ mol 1.0 : 3.0. Theo các nghiên cứu trƣớc đây cũng sử dụng lƣợng dƣ amine so với aryl halide là từ 2 – 2.5 lần. Tác giả Wolfgang Kleist và cộng sự khi nghiên cứu phản ứng giữa 4-chloroacetophenone và piperidine đƣợc xúc tác bởi phức palladium đã thu đƣợc hiệu suất 94% sau 6 giờ với lƣợng piperidine gấp 2.1 lần so với tác chất còn lại [45]. Một số nghiên cứu còn cho thấy nếu có sử dụng thêm base vô cơ thì hàm lƣợng amine sử dụng trong phản ứng sẽ thấp hơn. Theo nghiên cứu của tác giả Zhikuan Lu trong phản ứng giữa các aryl hailide với amine, đã sử dụng lƣợng amine gấp 1- 1.5 lần so với aryl halide, và có mặt của K3PO4 đã cho kết quả rất tốt [24]. Chúng tôi đã quyết định sử dụng tỷ lệ mol 1.0 : 3.0 để nghiên cứu các ảnh hƣởng tiếp theo.
Hình 3.12 Khảo sát độ chuyển hoá theo tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine
3.3.4 Kết quả khảo sát ảnh hƣởng gốc anion của chất lỏng ion
Nhƣ đã đề cập ở trên, tính chất của chất lỏng ion bị ảnh hƣởng bởi bản chất của gốc cation hay anion. Vì vậy, chúng tôi đã khảo sát ảnh hƣởng của các gốc anion bao gồm Br-
, PF6- và BF4- lên phản ứng. Phản ứng đƣợc thực hiện ở 90 oC, thời gian phản ứng 3 giờ, trong dung môi là [Bmim]Br, [Bmim]PF6, [Bmim]BF4, sử dụng tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine = 1.0 : 3.0.
Kết quả nghiên cứu cho thấy với những anion khác nhau thì tốc độ phản ứng cũng hoàn toàn thay đổi. Cụ thể, khi thay anion Br-
bằng anion PF6- hoặc BF4- trong chất lỏng ion họ 1-butyl-3-imidazolium, độ chuyển hóa của sản phẩm giảm một cách rõ rệt ở cùng điều kiện. Với dung môi là [Bmim]Br thì độ chuyển hóa đạt gần tới 95% sau 3 giờ, trong khi đó đối với [Bmim]PF6 và [Bmim]BF4, độ chuyển hóa tƣơng ứng là 40% và 24% sau 30 phút và gần nhƣ không thay đổi trong suốt quá trình phản ứng (Hình
3.13). Kết quả này đã chứng minh ảnh hƣởng mạnh của gốc anion trong cấu tạo của chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của các phản ứng tổng hợp hữu cơ. Ảnh hƣởng này có thể do sự thay đổi về các tính chất hóa lý của các chất lỏng ion với những gốc anion khác nhau. Tuy nhiên vấn đề này cần đƣợc nghiên cứu thêm.
Hình 3.13 Ảnh hưởng của gốc anion đối với độ chuyển hóa của phản ứng (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
3.3.5 Ảnh hƣởng của dung môi phản ứng
Để tiếp tục làm rõ ảnh hƣởng của dung môi lên độ chuyển hóa của phản ứng, chúng tôi đã tiến hành khảo sát phản ứng trong các loại dung môi khác nhau bao gồm DMF, DMSO, n-butanol, toluene, và anisole. Phản ứng đƣợc thực hiện ở 90 oC trong thời gian 3 giờ với tỷ lệ mol 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine là 1.0 : 3.0. Thông thƣờng, phản ứng ghép đôi C-N thƣờng đƣợc thực hiện trong dung môi phân cực [21]. Do đó, phản ứng sử dụng các dung môi không phân cực nhƣ toluene hay anisole, độ chuyển hóa thu đƣợc rất thấp. Thật vậy, qua kết quả khảo sát chúng ta thấy rằng khi
tiến hành phản ứng trong anisole độ chuyển hóa chỉ đạt 9%, và khi sử dụng dung môi là toluene thì sản phẩm chỉ xuất hiện ở dạng vết.
Các dung môi phân cực thúc đẩy rất tốt quá trình phản ứng đối với các phản ứng thế ái nhân, đặc biệt trong phản ứng ghép đôi C-N cực [42]. Tuy nhiên, chất lỏng ion [Bmim]Br vẫn có kết quả vƣợt trội so với những dung môi phân cực này [43]. Thật vậy, khi nghiên cứu phản ứng trong hai dung môi phân cực không proton là DMF và NMP, độ chuyển hóa phản ứng thấp hơn rõ rệt so với quá trình thực hiện trong chất lỏng ion [Bmim]Br với độ chuyển hóa đạt đƣợc chỉ là 69.6% và 81.7% tƣơng ứng sau 3 giờ. Ngoài ra, nghiên cứu còn tiến hành khảo sát dung môi phân cực có proton là n- butanol, và độ chuyển hóa chỉ đạt 12.7% sau 3 giờ (Hình 3.14). Kết quả này chứng minh hiệu quả của chất lỏng ion trong vai trò dung môi của phản ứng giữa 1-bromo-4- nitrobenzene với piperidine so với những dung môi hữu cơ truyền thống khác.
3.3.6 Ảnh hƣởng của vị trí nhóm thế NO2
Theo cơ chế phản ứng SNAr, vị trí nhóm thế ảnh hƣởng rất lớn đến tốc độ phản ứng của phản ứng SNAr. Vì vậy, chúng tôi đã tiến hành khảo sát phản ứng với các nhóm thế ở các vị trí ortho, meta, para, cụ thể là 1-bromo-4-nitrobenzene, 1-bromo-3- nitrobezene, 1-bromo-2-nitrobezene. Phản ứng đƣợc thực hiện ở 90 oC trong thời gian 3 giờ, dung môi sử dụng là [Bmim]Br, tỷ lệ mol tác chất phản ứng là 1.0 : 3.0.
Hình 3.15 Cơ chế phản ứng N-aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine
Kết quả nghiên cứu cho thấy nhóm thế ở vị trí para làm cho phản ứng xảy ra dễ dàng hơn nhóm thế ở vị trị ortho. Thật vậy, khi sử dụng tác chất là 1-bromo-4- nitrobenzene thì phản ứng đạt độ chuyển hóa là 94%, còn khi sử dụng tác chất là 1- bromo-2-nitrobenzenen thì phản ứng chỉ đạt độ chuyển hóa là 82% (Hình 3.16). Điều này đƣợc lý giải là do khi ở vị trí para, nhóm NO2 gây ra hiệu ứng liên hợp –C, hơn nữa nhóm NO2 là nhóm hút điện tử mạnh, do đó thúc đẩy phản ứng xảy ra dễ dàng. Khi ở vị trí ortho, mặc dù nhóm NO2 ở gần nhóm Br sẽ làm tăng khả năng hút điện tử, làm liên kết C-Br phân cực mạnh hơn. Tuy nhiên, nhóm NO2 lại gây ra hiệu ứng không gian làm cản trở sự tấn công của piperidine vào liên kết C-Br, do đó làm giảm khả năng phản ứng, nên độ chuyển hóa giảm [30]. Với tác chất là 1-bromo-3-nitrobenzene, phản ứng ghép đôi không xảy ra sau 3 giờ. Điều này là phù hợp với lý thuyết,khi nhóm ở vị trí meta, nhóm NO2 không có khả năng tạo hệ liên hợp với nguyên tử Br, dẫn đến ảnh
hƣởng hút e-
làm độ phân cực của liên kết C-Br không còn đáng kể. Hơn nữa theo cơ chế phản ứng này, ở giai đoạn chậm của phản ứng, nhóm NO2 sẽ tạo hợp chất không bền, dẫn đến không xảy ra phản ứng [30]. Kết quả này của chúng tôi phù hợp với các nghiên cứu trƣớc đây. George R Brown và cộng sự đã thực hiện phản ứng ghép đôi C- N giữa các dẫn xuất của aryl halide và morpholine. Khi nhóm thế hút điện tử ở vị trí meta, để phản ứng xảy ra cần thực hiện ở nhiệt độ cao và thời gian dài hơn so với điều kiện thực hiện phản ứng của các dẫn xuất aryl halide chứa nhóm thế hút điện tử ở vị trí ortho và para[4].
Hình 3.16 Ảnh hưởng của vị trí nhóm thế đối với độ chuyển hóa của phản ứng
3.3.7 Ảnh hƣởng của các amine bậc hai khác nhau
Với các kết quả đã đƣợc, chúng tôi đã mở rộng nghiên cứu sử dụng những amine bậc hai khác nhau cho phản ứng bao gồm piperidine, morpholine, 1-methylpiperazine,
dibutylamine. Tiến hành phản ứng trong điều kiện ở 90 oC, thời gian thực hiện phản ứng là 3 giờ, tỷ lệ mol tác chất 1-bromonitrobenzene : amine là 1.0 3.0, dung môi sử dụng là [Bmim]Br.
Hình 3.17 Ảnh hưởng của nhóm amine đối với độ chuyển hóa của phản ứng
Kết quả nghiên cứu cho thấy khi sử dụng amine là morpholine hay 1- methylpiperazine thì độ chuyển hóa đều thấp so với piperidine. Cụ thể độ chuyển hóa của phản ứng lần lƣợt đạt là 94% đối với piperidine và 78% đối với morpholine sau 3 giờ (Hình 3.17). Nguyên tử O trong phân tử morpholine hay nguyên tử N thứ hai trong phân tử 1-methylpiperazine gây hiệu ứng cảm ứng âm mạnh làm giảm mật độ điện tử trên nguyên tử N bậc hai, dẫn đến làm giảm khả năng phản ứng [30]. Tuy nhiên, tốc độ của phản ứng sử dụng 1-methylpiperazine cao hơn so với morpholine. Điều này có thể đƣợc giải thích là do nguyên tử N bậc ba của 1-methylpiperazine mặc dù không trực tiếp tham gia phản ứng nhƣng vẫn đóng vai trò là tâm base hỗ trợ cho phản ứng và tiêu
thụ HBr sinh ra. Đặc biệt, với tác nhân amine bậc hai là dibutylamine, do hai nhóm butyl quay tự do xung quanh nguyên tử N gây cản trở khả năng phản ứng. Do đó, độ chuyển hóa của phản ứng sử dụng dibutylamine chỉ khoảng 3% sau 3 giờ.
3.3.8 Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br
Nhƣ đã đề cập ở trên, chất lỏng ion đƣợc xem là dung môi xanh hơn so với các dung môi hữu cơ thông thƣờng do chất lỏng ion không bay hơi nên không giải phóng hơi dung môi độc hại cũng nhƣ hạn chế tối đa hiện tƣợng cháy nổ trong quá trình sử dụng. Bên cạnh đó, chất lỏng ion đƣợc xem là dung môi xanh còn do khả năng thu hồi và tái sử dụng dung môi hoặc hỗn hợp dung môi và xúc tác tan trong dung môi. Do đó, trong đề tài này, chúng tôi đã khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br trong phản ứng ghép đôi C-N. Phản ứng đƣợc thực hiện ở 90 o
C trong 3 giờ với tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine = 1.0 : 3.0 sử dụng dung môi là chất lỏng ion [Bmim]Br.
Hình 3.18 Kết quả thu hồi và tái sử dụng chất lỏng ion [Bmim]Br cho phản ứng N- aryl hóa giữa 1-bromo-4-nitrobenzen và piperidine
Chất lỏng ion sau khi phản ứng đƣợc rửa với diethyl ether và cô quay để loại bỏ tác chất, sản phẩm đƣợc sử dụng lại cho phản ứng với điều kiện tƣơng tự nhƣ lần phản ứng đầu tiên. Kết quả nghiên cứu cho thấy dung môi [Bmim]Brcó khả năng đƣợc thu hồi và tái sử dụng nhiều lần mà hiệu suất giảm không đáng kể. Sau lần sử dụng thứ 7, độ chuyển hóa đạt đƣợc vẫn trên 93%. (Hình 3.18). Tuy nhiên, kết quả khảo sát diễn biến phản ứng qua từng thời điểm trong 4 lần sử dụng chất lỏng ion đầu tiên cho thấy hoạt tính của chất lỏng ion có giảm nhẹ nhƣng không đáng kể sau mỗi lần tái sử dụng, mặc dù sau 2 giờ độ chuyển hóa của các phản ứng đều đạt trên 90%. Khả năng thu hồi