Hỗn hợp sau phản ứng đƣợc rửa nhiều lần với lƣợng dƣ Et2O (15 ml/lần) để tách sản phẩm và tác chất chƣa phản ứng ra khỏi chất lỏng ion. Sau khi chất lỏng ion đã sạch (kiểm tra bằng GC), tiến hành cô quay chân không để loại bỏ Et2O. Chất lỏng ion sau đó đƣợc sử dụng lại cho phản ứng ghép đôi.
2.3 Các phương pháp phân tích và tính toán độ chuyển hóa của phản ứng
2.3.1 Phƣơng pháp xác định độ chuyển hoá của sản phẩm
Độ chuyển hoá của 1-bromo-4-nitrobenzene đƣợc tính dựa trên phần trăm độ giảm tỷ lệ diện tích peak 1-bromo-4-nitrobenzene và diện tích peak nội chuẩn 4- bromoanisole tại thời điểm lấy mẫu so với thời điểm ban đầu t0.
100 ) ( ) ( ) ( (%) 0 2 1 2 1 0 2 1 x t S S t S S t S S x Trong đó: (%) : độ chuyển hoá.
S1, S2: diện tích peak của 1-bromo-4-nitrobenzene và chất nội chuẩn. t0: thời điểm ban đầu
tx: thời điểm phân tích
Các mẫu sau khi đƣợc trích ly với ether và làm khan, đƣợc đem phân tích trên máy sắc ký khí Shimadzu GC 2010 plus tại Bộ môn kỹ thuật hữu cơ, Khoa kỹ thuật hoá học, Đại học Bách khoa TP HCM. Phân tích sắc khí khí (GC) đƣợc thực hiện trên thiết bị Shimadzu GC 2010 plus gắn với đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột DB-5 (chiều dài 30 m, đƣờng kính trong 0.25 mm, bề dày pha tĩnh trong cột = 0.25 µm). Chƣơng trình nhiệt của phân tích GC: mẫu đƣợc gia nhiệt từ 100 đến 250 oC với tốc độ
40 oC/phút, sau đó từ 250 oC đến 300 oC với tốc độ 50 oC/phút, giữ ở 300 o
C trong 3.5 phút. 4-Bromoanisole đƣợc sử dụng làm chất nội chuẩn để tính độ chuyển hóa.
Hình 2.3 Hệ thống GC Shimadzu 2010 Plus
2.3.2 Định danh sản phẩm
Sản phẩm sau khi đã phân tích GC (đầu do FID) đƣợc kiểm chứng bằng phƣơng pháp sắc khí ghép khối phổ GC/MS tại phòng thí nghiệm, Trung tâm phân tích công nghệ cao Hoàn Vũ, Công ty TNHH MTV Khoa học công nghệ Hoàn Vũ, 112 Lƣơng Thế Vinh, P. Tân Thới Hòa, Quận Tân Phú, TP. HCM.
Phân tích sắc ký khí kết hợp phổ khối lƣợng (GC/MS) đƣợc thực hiện trên thiết bị Hewlett Packard GC-MS 5972 với cột RTX-5MS (chiều dài 30 m, đƣờng kính trong 0.25 mm, bề dày pha tĩnh trong cột = 0.5 µm). Chƣơng trình nhiệt của phân tích GC/MS: mẫu đƣợc gia nhiệt từ 60 đến 280 oC với tốc độ 10 oC/phút và đƣợc giữ ở 280 oC trong 2 phút. Nhiệt độ đầu vào thiết bị MS là 280 oC. Phổ MS đƣợc so sánh với dữ liệu phổ chuẩn NIST.
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion
3.1.1 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) ([Amim]Br)
3.1.1.1 Kết quả xác định cấu trúc chất lỏng ion [Amim]Br
Chất lỏng ion 1-butyl-3-methylimidazolium bromide ([Bmim]Br)
Hình 3.1 Công thức cấu tạo của [Bmim]Br.
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 9.367 (s, 1H, C5), 7.864-7.856 (m, 1H, C6), 7.780-7.773 (m 1H, C7), 4.212-4.183 (t, 7.5 Hz, 2H, C1), 3.874 (s, 3H, C1’), 1.764-1.720 (m, 2H, C2), 1.250-1.205 (m, 2H, C3), 0.870- 0.841 (t, 3H, C4). 13 C-NMR (125 MHz, DMSO): δ = 136.440 (C5), 123.448 (C6), 122.183 (C7), 48.389 (C1), 35.740 (C1’), 31.311 (C2), 18.660 (C3), 13.182 (C4). Phổ khối lƣợng (MS) m/z = 139 [Bmim]+ m/z = 357 [(Bmim)2Br]+
Chất lỏng ion 1-hexyl-3-methylimidazolium bromide ([Hmim]Br)
Hình 3.2 Công thức cấu tạo của [Hmim]Br.
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 9.240 (s, 1H, C7), 7.810-7.803 (m, 1H, C9), 7.736-7.729 (m, 1H, C8), 4.186-4.157 (t, 7.5 Hz, 2H, C1), 3.863 (s, 3H, C1’), 1.789-1.761 (m, 2H, C2), 1.265-1.236 (m, 6H, C3, C4 & C5), 0.862-0.834 (m, 3H, C6). 13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ = 136.442 (C7), 123.504 (C9), 122.189 (C8), 48.687 (C1), 35.705 (C1’), 30.455 (C2), 29.267 (C3), 25.409 (C4), 21.773 (C5), 13.736 (C6). Phổ khối lƣợng (MS) m/z = 167 [Hmim]+ m/z = 413 [(Hmim)2Br]+
Từ kết quả thu đƣợc ở trên cho thấy, cấu trúc của IL thu đƣợc là [HMIM]Br.
Chất lỏng ion 1-otyl-3-methylimidazolium bromide ([Omim]Br)
Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) 1 H-NMR (500 MHz, DMSO): δ = 9.295 (s, 1H, C9), 7.834-7.827 (m, 1H, C11), 7.759-7.753 (m, 1H, C10), 4.193-4.164 (t, 7.5 Hz, 2H, C1), 3.870 (s, 3H, C1’), 1.789-1.761 (m, 2H, C2), 1.272-1.227 (m, 10H, C3, C4, C5, C6 & C7), 0.854-0.826 (m, 3H, C8). 13C-NMR (125 MHz, DMSO): δ = 136.437 (C9), 123.464 (C11), 122.167 (C10), 48.648 (C1), 35.684 (C1’), 31.047 (C2), 29.312 (C3), 28.359 (C4), 28.232 (C5), 25.389 (C6), 21.933 (C7), 13.807 (C8). Phổ khối lƣợng (MS) m/z = 195 [Omim]+ m/z = 469 [(Omim)2Br]+
Từ kết quả thu đƣợc ở trên cho thấy, cấu trúc của IL thu đƣợc là [OMIM]Br.
3.1.1.2 Kết quả hiệu suất tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br
Hình 3.4 Phản ứng N-alkyl hóa tổng hợp [Amim]Br.
Chất lỏng ion 1-alkyl-3-methylimidazolium bromide ([Amim]Br) đƣợc điều chế từ 1-methylimidazole và n-alkyl bromide trong điều kiện không sử dụng thêm dung môi hữu cơ và có sự hỗ trợ của vi sóng (Hình 3.4). Phản ứng đƣợc thực hiện trong lò vi sóng (hiệu Sanyo EM–S1057, công suất 800 W, Nhật Bản), ở mức công suất 80W (Low-medium) trong bình cầu có gắn sinh hàn hoàn lƣu nƣớc và thiết bị khuấy trộn. Quá trình hình thành chất lỏng ion có thể đƣợc quan sát bằng mắt thƣờng để tìm ra thời
gian phản ứng thích hợp, trong đó, ban đầu hỗn hợp phản ứng là một dung dịch đồng nhất trong suốt, trong quá trình phản ứng hỗn hợp này trở nên đục do sự hình thành chất lỏng ion không tan tốt trong pha nguyên liệu ban đầu. Tuy nhiên sau khi hình thành nhiều chất lỏng ion, hỗn hợp lại có xu hƣớng chuyển trở lại thành dung dịch trong suốt do lƣợng tác chất dƣ còn ít có khả năng tan trong pha chất lỏng ion. Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp phản ứng đƣợc để nguội đến nhiệt độ thƣờng, rửa nhiều lần với ethyl acetate và diethyl ether để loại bỏ các tác chất chƣa tham gia phản ứng. Dung môi còn sót lại sau quá trình tách pha đƣợc loại bỏ bằng cách sử dụng hệ thống cô quay dƣới áp suất chân không.
Bảng 3.1 Kết quả hiệu suất tổng hợp [Amim]Br.
Tác chất R-Br Thời gian chiếu xạ(a) (s) [Amim]Br lý thuyết(b) (g) TN [Amim]Br thực tế (g) Hiệu suất (%) Hiệu suất trung bình (%) n-C4H9Br 0.556 mol 180 110.37 1 106.54 96.53 96.77 2 106.58 96.56 3 107.32 97.23 n-C6H13Br 0.568 mol 400 124.51 1 115.16 92.44 92.59 2 116.62 93.66 3 114.19 91.66 n-C8H17Br 0.576 mol 560 138.64 1 125.84 90.72 91.39 2 127.10 91.67 3 125.32 90.34
(a) Tất cả các thí nghiệm đƣợc thực hiện trong điều kiện vi sóng gián đoạn ở mức công suất 80 W.
(b) Lƣợng sản phẩm lý thuyết của tất cả các thí nghiệm đƣợc tính theo 0.504 mol tác chất 1- methylimidazole ban đầu.
Hình 3.5 Kết quả tổng hợp chất lỏng ion [Amim]Br.
Các báo cáo trƣớc đây đã chỉ ra rằng chiếu xạ vi sóng là một phƣơng pháp truyền nhiệt rất tốt, hiệu quả hơn rất nhiều so với phƣơng pháp gia nhiệt truyền thống [7]. Chính vì vậy sự ứng dụng vi sóng vào tổng hợp hữu cơ đã giúp đạt hiệu suất cao chỉ trong thời gian chỉ vài phút thay vì hàng giờ nhƣ phƣơng pháp gia nhiệt thông thƣờng trƣớc đây. Ngoài ra, sự áp dụng kỹ thuật vi sóng vào quy trình tổng hợp chất lỏng ion gốc bromide nhƣ trong nghiên cứu này cho phép đạt hiệu suất cao mà không cần đến các dung môi hữu cơ độc hại hay sử dụng một lƣợng dƣ đáng kể haloalkane nhƣ các quy trình truyền thống. Những ƣu điểm này rõ ràng hứa hẹn mang lại nhiều lợi ích về kinh tế lẫn môi trƣờng. Tuy nhiên, vì chất lỏng ion vừa sinh ra hấp thụ năng lƣợng từ vi sóng rất mạnh nên hỗn hợp dễ xảy ra hiện tƣợng gia nhiệt cục bộ dẫn đến những phản ứng oxi hóa không mong muốn làm chất lỏng ion ngả sang màu vàng sậm. Để hạn chế hiện tƣợng này, thời gian phản ứng đƣơc chia thành những khoảng gián đoạn mà không gia nhiệt liên tục bằng vi sóng, làm lạnh bình phản ứng trong thời gian nghỉ và không chiếu xạ thêm khi đã đƣợc hỗn hợp trong suốt. Ngoài ra, do các lò vi sóng gia
dụng thƣờng không ổn định, đối với từng lò vi sóng cụ thể, cần khảo sát lại chế độ gia nhiệt và mức công suất cho phù hợp với từng trƣờng hợp.
Hình 3.6 Cơ chế phản ứng N-alkyl hóa 1-methylimidazole [5].
Hình 3.7 Các chất lỏng ion tổng hợp được bao gồm: [Bmim]Br, [Hmim]Br, [Omim]Br
Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng việc tăng độ dài mạch alkyl trên vòng imidazole sẽ làm giảm đáng kể tốc độ phản ứng N-alkyl hóa. Cụ thể, khi thay đổi các nhóm alkyl bao gồm n-butyl, n-hexyl và n-octyl, để đạt hiệu suất trên 90%, tổng thời gian chiếu xạ lần lƣợt là 180, 400 và 560 giây (Hình 3.5). Khi tăng độ dài mạch alkyl, mật độ điện tích dƣơng trên nguyên tử carbon liên kết với nguyên tử bromine giảm
xuống dẫn đến khả năng tham gia phản ứng thế ái nhân của alkyl halide giảm (Hình 3.6). Hơn nữa, sự giảm độ phân cực trong phân tử haloalkane cũng làm giảm khả năng hấp thụ năng lƣợng vi sóng trong quá trình phản ứng do đó làm tốc độ phản ứng xảy ra chậm hơn. Nhƣ vậy, trong nghiên cứu này, hiệu suất tổng hợp các chất lỏng ion 1- alkyl-3-methyl imidazolium bromide đạt trên trên 90% chỉ từ 3 đến 9 phút tùy thuộc vào độ dài gốc alkyl. Kết quả này phù hợp với nhiều kết quả đã công bố trƣớc đây về việc cải tiến quy trình tổng hợp chất lỏng ion trong điều kiện không dung môi và có sự hỗ trợ của vi sóng [7]. [Bmim]Br đã đƣợc tổng hợp bởi nhóm nghiên cứu của G. L. Rebeiro với hiệu suất trên 99% ở điều kiện chiếu xạ vi sóng công suất 750 W trong thời gian 150 giây [20]. Trong khi đó, quy trình tổng hợp truyền thống cần 3 -6 giờ để đạt độ chuyển hóa tƣơng ứng [23].
3.2 Kết quả phân tích thành phần hỗn hợp sau phản ứng N-aryl hóa
Hình 3.8 Phản ứng ghép đôi C-N giữa 1-bromo-4-nitrobenzene và piperidine
Kết quả phân tích GC/MS cho thấy có sự xuất hiện đầy đủ vị trí peak của tác chất phản ứng, chất nội chuẩn và sản phẩm mong muốn mà không có những sản phẩm phụ khác (Phụ lục 9), cụ thể là:
- Vị trí 11.143 phút là 1-bromo-4-nitrobenzene
- Vị trí 19.607 phút là sản phẩm mong muốn trong phản ứng này:1-(4- nitrophenyl)-piperidine.
3.3 Kết quả khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng
3.3.1 Ảnh hƣởng của nhiệt độ đối với độ chuyển hóa của phản ứng
Một trong những yếu tố quan trọng ảnh hƣởng đến hiệu suất của một phản ứng hóa học là nhiệt độ thực hiện phản ứng. Do đó, trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ lên độ chuyển hóa của phản ứng N-aryl hóa. Phản ứng đƣợc thực hiện trong thời gian 3 giờ, sử dụng dung môi [Bmim]Br với tỷ lệ mol 1- bromo-4-nitrobenzene : piperidine là 1.0 : 2.0. Trong đó, nhiệt độ đƣợc khảo sát lần lƣợt là 60 o
C, 70 oC, 80 oC, và 90 oC.
Đối với rất nhiều phản ứng hóa học, độ chuyển hóa thƣờng tăng lên khi nhiệt độ phản ứng tăng lên. Trong nghiên cứu này cũng cho kết quả tƣơng tự, khi tăng nhiệt độ của phản ứng từ 60 o
C lên 70 oC thì độ chuyển hóa cũng tăng lên đáng kể từ 38% lên 52 % sau 3 giờ. Khi tiếp tục tăng nhiệt độ phản ứng lên 80 oC và 90 oC, độ chuyển hóa của 1-bromo-4-nitrobenzene cũng tiếp tục tăng lên tới 55% và 66% tƣơng ứng (Hình 3.9). Điều này đƣợc lý giải là do khi nhiệt độ tăng sẽ làm độ nhớt của chất lỏng ion giảm đi một cách đáng kể [29], do đó làm tăng quá trình tiếp xúc pha, khả năng tiếp xúc giữa các tác chất tăng, dẫn đến phản ứng diễn ra dễ dàng hơn. Tuy nhiên, việc tăng nhiệt độ lên trên 100 oC là không cần thiết, do khi nhiệt độ tăng quá cao sẽ làm cho piperidine dễ bị bay hơi (ts = 106 oC) và dễ bị oxy hóa tạo ra các sản phẩm phụ. Trong những nghiên cứu trƣớc đây, phản ứng ghép đôi C-N thƣờng đƣợc thực hiện ở nhiệt độ từ 50 oC đến 200 oC hoặc có sự hỗ trợ của vi sóng tùy thuộc vào tác chất và xúc tác sử dụng[4; 48]. Do đó, nhiệt độ phản ứng 90 oC đƣợc chọn để khảo sát ảnh hƣởng của các yếu tố tiếp theo.
Hình 3.9 Ảnh hưởng của nhiệt độ đối với độ chuyển hóa
3.3.2 Ảnh hƣởng của chiều dài mạch alkyl gốc cation của chất lỏng ion
Hình 3.10 Cấu trúc chất lỏng ion 1-akyl-3-methylimidazolium bromide
Một trong những đặc điểm nổi bật của chất lỏng ion là dễ dàng thay đổi tính chất hóa lý của bằng cách thay đổi cấu tạo của gốc cation hoăc anion. Do đó, chúng tôi đã quyết định khảo sát ảnh hƣởng của mạch akyl- gốc cation trong chất lỏng ion lên độ chuyển hóa của phản ứng bao gồm n-butyl, n-hexyl và n-octyl. Phản ứng đƣợc thực
hiện ở 90o
C, thời gian phản ứng 3 giờ lần lƣợt trong các dung môi là [Bmim]Br, [Hmim]Br, [Omim]Br, sử dụng tỷ lệ mol tác chất 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine = 1.0 : 2.0.
Hình 3.11 Ảnh hưởng của gốc akyl trên cation đối với độ chyển hóa phản ứng
Qua khảo sát dễ dàng thấy rằng khi tăng chiều dài mạch akyl của chất lỏng ion thì độ chuyển hóa của phản ứng giảm (Hình 3.11). Cụ thể, khi thực hiện phản ứng trong [Hmim]Br thì độ chuyển hóa đạt đƣợc sau 3 giờ là 66.28%, trong khi đó nếu trong [Bmim]Br cũng sau 3 giờ là 68.4%, còn trong [Omim]Br thì kết quả còn thấp hơn nhiều khi chỉ có 60.7% 4-bromonitrobenzene chuyển hóa sau 3 giờ. Kết quả này đƣợc giải thích khi chiều dài mạch akyl tăng sẽ làm độ nhớt tăng dẫn đến hiệu quả khuấy trộn trong phản ứng giảm [9]. Hơn nữa, việc tăng mạch alkyl trong chất lỏng ion sẽ làm giảm độ phân cực của dung môi dẫn đến khả năng phân cực hóa liên kết C-Br của chất lỏng ion cũng giảm. Theo kết quả nghiên cứu của nhóm chúng tôi trƣớc đây trong phản ứng ghép đôi Sonogashira hay phản ứng ngƣng tụ Paal-Knorr, độ chuyển hóa của phản
ứng cũng giảm khi tăng chiều dài mạch alkyl trên cation của chất lỏng ion 1-alkyl-3- metylimidazolium hexafluorosphate [28; 27]. Vì vậy, [Bmim]Br đƣợc chọn làm dung môi để tiếp tục nghiên cứu các ảnh hƣởng tới phản ứng.
3.3.3 Ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất tham gia phản ứng
Trong nghiên cứu này, phản ứng đƣợc thực hiện mà không có sự hỗ trợ của một base. Do đó, piperidine còn đóng vai trò là chất tiêu thụ HBr sinh ra trong quá trình phản ứng . Nhƣ vậy, để đạt độ chuyển hóa cao lƣợng piperidine nên đƣợc sử dụng dƣ so với 1-bromo-4-nitrobenzene[6]. Do đó, chúng tôi đã tiến hành khảo sát ảnh hƣởng của tỷ lệ mol tác chất lên độ chuyển hóa của phản ứng trong dung môi là [Bmim]Br ở 90oC trong thời gian 3 giờ. Tỷ lệ mol 1-bromo-4-nitrobenzene : piperidine lần lƣợt đƣợc khảo sát là : 1.0 :1.5; 1.0: 2.0; 1.0 : 2.5 và 1.0 : 3.0.
Kết quả thu đƣợc cho thấy khi tăng tỷ lệ mol tác chất, độ chuyển hóa của phản ứng tăng lên đáng kể nhƣ ở hình 3.12. Khi thực hiện phản ứng ở tỷ lệ mol 1.0 : 1.5 trong điều kiện nói trên phản ứng chỉ đạt độ chuyển hóa 55.1% và giá trị này tăng lên 68.4% khi thực hiện ở tỷ lệ mol 1.0 : 2.0. Tiếp tục tăng tỷ lệ mol tác chất lên 1.0 : 2.5 thì độ chuyển hóa đã đạt đƣợc 79.6%, và giá trị này tăng lên 94.2% khi thực hiện phản ứng ở tỷ lệ mol 1.0 : 3.0. Theo các nghiên cứu trƣớc đây cũng sử dụng lƣợng dƣ amine so với aryl halide là từ 2 – 2.5 lần. Tác giả Wolfgang Kleist và cộng sự khi nghiên cứu phản ứng giữa 4-chloroacetophenone và piperidine đƣợc xúc tác bởi phức palladium đã thu đƣợc hiệu suất 94% sau 6 giờ với lƣợng piperidine gấp 2.1 lần so với tác chất còn lại [45]. Một số nghiên cứu còn cho thấy nếu có sử dụng thêm base vô cơ thì hàm lƣợng amine sử dụng trong phản ứng sẽ thấp hơn. Theo nghiên cứu của tác giả Zhikuan Lu trong phản ứng giữa các aryl hailide với amine, đã sử dụng lƣợng amine gấp 1- 1.5 lần so với aryl halide, và có mặt của K3PO4 đã cho kết quả rất tốt [24]. Chúng tôi đã quyết định sử dụng tỷ lệ mol 1.0 : 3.0 để nghiên cứu các ảnh hƣởng tiếp