* Theo giai đoạn lâm sàng
Giai đoạn 0: U giới hạn ở lớp niêm mạc Giai đoạn I: U xâm lấn lớp d−ới niêm mạc Giai đoạn II: U xâm lấn cơ
IIa :U xâm lấn lớp cơ nông ≤ 50% bề dày bàng quang
IIb :U xâm lấn lớp cơ sâu >50% bề dày thành bàng quang
Giai đoạn III: U đs xâm lấn qua bề dày thành bàng quang
IIIa :Xâm lấn xung quanh ở mức độ vi thể
IIIb :Xâm lấn tổ chức xung quanh, tạng kế cận ở mức độ đại
thể. Nh−ng ch−a xâm lấn vách chậu hoặc thành bụng.
Giai đoạn IV:U xâm lấn vách chậu, thành bụng, di căn hạch vùng hoặc di căn xạ[1], [41], [42], [44].
1.6.5. Chẩn đoán mô bệnh học và Phân độ mô học
* Chẩn đoán mô bệnh học
+ Ung th− tế bào chuyển tiếp
+ Ung th− biểu mô tuyến
AJC Niêm mạc Màng đáy
Cơ
+ Ung th− tế bào vẩy
* Phân độ mô học
Theo WHO (1973) và UICC (1997)
- G1: u biệt hoá cao, là ung th− biểu mô chuyển tiếp biệt hoá tốt, khoảng 0-25% tế bào không biệt hoá.
- G2: u biệt hoá vừa, có khoảng 25-50% tế bào không biệt hoá
- G3-4: u kém biệt hoá, hoặc không biệt hoá có 50%-100% tế bào không biệt hoá [9], [13], [16], [28].
1.7. Điều trị
Chỉ định và kế hoạch điều trị ung th− bàng quang tuỳ thuộc vào giai đoạn của ung th− bàng quang. Cắt u nội soi qua niệu đạo, kết hợp với hoá trị liệu hay miễn dịch trị niệu đạt hiệu quả với ung th− bàng quang nông. Đối với ung th− bàng quang xâm lấn, cắt bàng quang kết hợp với hoá chất toàn thân hay xạ trị là cần thiết [1], [21], [47], [49].
Sơ đồ điều trị ung th− bàng quang
1. Giai đoạn 0 → theo dõi hoặc cắt qua u qua nội soi + BCG, Mitomycin, hoặc
Thiotepa trong bàng quang.
2. Giai đoạn I U nhỏ → cắt u qua nội soi + BCG, Mitomycin, hoặc
U G3-4 lan rộng → cắt bàng quang bán phần +BCG, Mitomycin, hoặc Thiotepa trong bàng quang.
3. Giai đoạn T2, T3a u nhỏ → Cắt bàng quang bán phần + vét hạch chậu
bịt 2 bên + HC bổ trợ.
T2 -3a lan rộng, T3b → Xạ trị trải liều 40 Gy → Cắt bàng
quang toàn bộ + vét hạch chậu bịt 2 bên + HC bổ trợ.
T4a → Xạ trị trải liều 40 -50 Gy → Vét đáy chậu tr−ớc +
vét hạch chậu bịt 2 bên + HC bổ trợ.
4. Giai đoạn Ch−a ứ n−ớc thận → Xạ trị đơn thuần hoặc hoá xạ trị đồng
thời phác đồ CisCA hoặc MAC.
Có ứ n−ớc thận → Điều trị triệu chứng, đ−a niệu quản ra da,
dẫn l−u thận.
1.7.1. Điều trị ung th− bàng quang nông
Ung th− bàng quang nông gồm các giai đoạn Ta,T1,Tis và đ−ợc chia thành ba nhóm theo nguy cơ u phát triển xâm lấn.
- Nhóm nguy cơ thấp: U đơn độc, có cuống, nhỏ hơn 3cm và TaG1 . - Nhóm nguy cơ cao: Ta nhiều u hoặc Ta tái phát nhiều lần, T1, TisG3. - Nhóm nguy cơ trung bình: gồm tất cả các u khác nh− u lớn hơn 3 cm không cuống,TaG2, Ta tái phát sớm trong vòng 2 năm đầụ
Điều trị ung th− bàng quang nông phải nhằm đạt đ−ợc 3 mục đích là: loại bỏ sự hiện diện của bệnh, dự phòng u tái phát và phòng u phát triển xâm lấn [7], [22], [23], [27], [31], [46], [55].
1.7.1.1. Điều trị phẫu thuật:
Cắt u qua nội soi có thể cắt bỏ hết các khối u ( một ổ hay nhiều ổ ung
th−), loại bỏ hoàn toàn sự hiện diện của bệnh nh−ng vẫn bảo tồn tối đa chức năng của bàng quang, dùng máy nội soi với ánh sáng lạnh, trong điều kiện vô cảm tốt, khối u d−ợc cắt đốt tới lớp cơ bàng quang và cầm máu kỹ. Những mảnh cắt đ−ợc đánh giá mô bệnh học sau mổ kỹ về mức độ xâm lấn, độ ác
II, III
tính của khối u để chẩn đoán đúng bệnh, giai đoạn bệnh từ đó chọn biện pháp điều trị bổ trợ tích cực. Trên những bệnh nhân ung th− bàng quang tái phát nh−ng còn ở giai đoạn ung th− bàng quang nông vẫn có thể cắt đốt u qua nội soi nhằm mục đích điều trị và vừa để chẩn đoán xác định giai đoạn ung th− bàng quang nông (Malmstrom PU, 2003). Theo tác giả Vũ Văn Lại tỉ lệ u tái phát sau phẫu thuật nội soi là 48,9%, thời gian tái phát trung bình là 9,8 tháng.
- Sự tái phát và phát triển tiềm tàng của ung th− bàng quang nông sau
phấu thuật nội soi là lý do phải điều trị bổ trợ. Điều trị bổ trợ có vai trò rất quan trọng làm giảm tỉ lệ u tái phát và xâm lấn, tránh phải cắt bàng quang kéo dài và nâng cao chất l−ợng cuộc sống cho ng−ời bệnh [27], [38].
1.7.1.2. Điều trị bổ trợ tại chỗ
* Điều trị bổ trợ có hai cách là điều trị bổ trợ toàn thân và tại chỗ (bơm thuốc trực tiếp vào bàng quang). Điều trị tại chỗ mang lại hiệu quả rất khả quan và có thể tránh đ−ợc những tác dụng phụ do đ−ờng toàn thân gây nên nh− (shock, thiếu máu do giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu mức độ nặng suy tuỷ) [1], [31], [56], [57], [59].
* Điều trị tại chỗ (tại bàng quang) gồm hoá trị liệu và miễn dịch trị liệu: Sử dụng các tác nhân hoá chất hay miễn dịch bơm trực tiếp vào bàng quang qua đ−ờng niệu đạo bằng một ống thông. Tại Bệnh viện K th−ờng dùng BCG, Mitomycin C hoặc Thiotepa nội bàng quang [39], [53], [57].
Hoá trị liệu bàng quang đ−ợc chỉ định cho những bệnh nhân ung th− bàng quang nông thuộc nhóm nguy cơ cao và trung bình. Hoá trị liệu trong bàng quang đ−ợc áp dụng từ những năm 1960 của thế kỷ XX, qua nhiều năm nghiên cứu điều trị, đến nay đs có rất nhiều hoá chất khác nhau đ−ợc sử dụng [74], [75], [78].
* Chỉ định, kế hoạch điều trị và ph−ơng pháp áp dụng BCG
BCG (Bacillus-Calmette-Guerin): đây là một trực khuẩn lao bò đựoc Calmette-Guerin nuôi cấy và phân lập không còn độc lực nh−ng vẫn còn tính kháng nguyên. BCG đ−ợc Morales A (1976) áp dụng điều trị dự phòng cho
ung th− bàng quang nông tái phát. Đến nay BCG là tác nhân đ−ợc sử dụng nhiều nhất để điều trị ung th− bàng quang nông sau phẫu thuật cắt u qua nội soi [4], [5], [17], [34], [39], [54], [58].
- Chỉ định : Liệu pháp BCG bơm vào bàng quang đ−ợc chỉ định cho
UTBQN giai đoạnTa, Tis và T1, các bệnh nhân UTBQN không đáp ứng với hoá chất hay các tác nhân miễn dịch khác.
- Kế hoạch và liều l−ợng: Liều l−ợng phụ thuộc vào số đơn vị khuẩn
lạc trong 1ml BCG. Liệu trình điều trị BCG bơm vào bàng quang là: 1 lần 1 tuần, trong 6 tuần liên tục là bắt buộc trong tất cả các tr−ờng hợp. Điều trị duy trì hay không duy trì còn tuỳ thuộc vào giai đoạn, độ biệt hoá tế bào và kinh nghiệm của thầy thuốc cũng nh− hiệu quả của đợt điều trị đầu tiên. Có nhiều phác đồ duy trì khác nhau nh−: duy trì 1 tháng 1 lần trong vòng 2 năm
(Badalament và cộng sự, 1987); duy trì 2 tuần 1 lần trong vòng 12 tuần và 1 tháng 1 lần trong 20 tháng (Yammoto và cộng sự,1990); duy trì theo phác đồ 6+3, duy trì mỗi đợt 3 tuần ở các tháng thứ 3,6,12,18, 24,30,36 tính từ lần bơm đầu (Flanigan RC và cộng sự, 2001; Pansadoro và cộng sự, 2002; VanDer Meijden, 2003)…
- Thời gian và kỹ thuật áp dụng :
Thời gian áp dụng với ung th− tại chỗ: Tốt nhất là ngay sau khi đ−ợc chẩn
đoán xác định (điều trị ban đầu).Theo Witjer (2003) BCG là lựu chọn tốt nhất cho mục đích nàỵ Đối với dự phòng tái phát sau cắt u qua nội soi th−ờng từ 2- 3 tuần, thậm chí có thể 4 tuần tuỳ thuộc vào tác giả.
Kỹ thuật: BCG pha trong 50ml n−ớc muối sinh lý bơm vào bàng quang
qua một ống thông niệu đạo và đ−ợc giữ ít nhất trong đó 2 giờ. BCG pha phải sử dụng ngay, không đ−ợc để quá 2 giờ vì làm giảm khả năng sống của vi khuẩn ảnh h−ởng đến kết quả điều trị.
Tác dụng phụ của BCG: Tác dụng phụ do BCG th−ờng phối hợp với nhau,
máu, bí đái hiếm gặp hơn.Tác dụng phụ toàn thân th−ờng gặp là sốt và chủ yếu là sốt nhẹ, biến chứng nặng hiếm gặp nh− shock BCG, nhiễm BCG toàn thân, viêm teo bàng quang hoặc tử vong [69], [70].
1.7.2. Điều trị ung th− bàng quang xâm lấn
- Cắt bàng quang toàn bộ là điều trị chuẩn, cắt bàng quang bán phần cũng đ−ợc đặt ra nh−ng phải tuỳ thuộc vào sự lựa chọn của bệnh nhân cũng nh− thầy thuốc.
- Điều trị hỗ trợ sau mổ cắt bàng quang bằng hoá chất toàn thân hoặc xạ trị để kéo dài thời gian sống. Ung th− bàng quang xâm lấn đ−ợc điều trị bổ trợ sau mổ có tỷ lệ sống 5 năm: T2 là 75%, T3 từ 20-40%, T4 không có tr−ờng hợp nào sống 5 năm. Đối với ung th− bàng quang di căn xa, chủ yếu là điều trị triệu chứng, hoá chất toàn thân kết hợp với xạ trị hy vọng kéo dài thời gian sống, th−ờng bệnh nhân chỉ sống đ−ợc từ 12-33 tháng [80], [82].
1.8. Một số nghiên cứu về điều trị UTBQN trên thế giới và ở Việt Nam
Với ung th− bàng quang nông cắt u qua nội soi kết hợp với điều trị bổ trợ tại chỗ.Từ những năm 1976 Morales A đs điều trị bơm BCG vào bàng quang sau phẫu thuật cắt u nội soi đến năm1980 là giai đoạn 2 của thử nghiệm, Morales A và cộng sự đs áp dụng bơm BCG vào bàng quang trong điều trị ung th− tại chỗ cho kết quả điều trị rất caọ
Những năm thập niên 80-90 của thế kỷ XX nhiều tác giả (Herr H, 1985; Lamm DL, 1980; Mekelos MD, 1990; Pinsky, 1985…) đs nghiên cứu so sánh nhóm đ−ợc điều trị bằng phẫu thuật nội soi và điều trị bổ trợ BCG với nhóm phẫu thuật nội soi đơn thuần đs có kết quả rất khả quan.
Nhóm bệnh nhân đ−ợc phẫu thuật qua nội soi kết hợp với điều trị bổ trợ có tỉ lệ tái phát và xâm lấn từ 2-4 lần so với phẫu thuật cắt u qua nội soi đơn thuần trong cùng thời gian theo dõị
Các tác giả (Pagano và cộng sự, 1990; Somogyi và cộng sự, 1993; Pansadoro V.A và cộng sự, 2003) đs nghiên cứu thêm sau phẫu thuật nội soi và điều trị bổ trợ có điều trị duy trì thì kết quả thu đ−ợc tốt hơn hẳn so với điều trị không duy trì.
Tác giả Witjes J.A và cộng sự (1998); Bohle A và cộng sự (2004); Shelley và cộng sự (2004); Chiwai Cheng và cộng sự (2005) … đs làm nghiên cứu so sánh giữa nhóm điều trị bổ trợ bằng BCG với nhóm điều trị bổ trợ hoá chất (Mitomycin C, Epirubicin(E) cho kết luận: Điều trị bổ trợ BCG có hiệu quả cao hơn về giảm tái phát xâm lấn.
ở Việt Nam cũng đs có một số tác giả quan tâm đến lĩnh vực nàỵ
Nguyễn Bửu triều và cộng sự qua tổng kết 374 tr−ờng hợp ung th− bàng quang điều trị trong 14 năm (1982-1995) đs đ−a ra kết luận: “ Để góp phần chẩn đoán sớm bệnh ta có thể dựa vào đặc điểm dịch tễ và lâm sàng của bệnh. Kết hợp với chẩn đoán siêu âm, tìm tế bào u trong n−ớc tiểu, soi bàng quang và làm sinh thiết.”[15].
Theo tác giả Nguyễn Ngọc Hiền và cộng sự nghiên cứu điều trị bổ sung bằng BCG tại chỗ sau phẫu thuật kết quả cho thấy nhóm đ−ợc điều trị bổ trợ có thể kéo dài thời gian tái phát. Tuy nhiên để chống tái phát triệt để UTBQN sau phẫu thuật cần duy trì các đợt trị liệu bổ sung sau mỗi 6 tháng.
Nguyễn Tr−ờng Thành đs nghiên cứu: “ Kết quả điều trị phẫu thuật ung th− bàng quang tại bệnh viện Việt Đức trong 3 năm 2000-2003” thấy rằng số l−ợng bệnh nhân ung th− bàng quang tăng lên rõ rệt, ở n−ớc ta bệnh nhân th−ờng đến viện khi bệnh ở giai đoạn muộn vì vậy ảnh h−ởng đến kết quả điều trị và thời gian sống thêm vì vậy vấn đề đặt ra cần phát hiện sớm bệnh thì kết quả điều trị sẽ khả quan hơn rất nhiềụ
Tác giả Vũ Văn Lại và cộng sự đs nghiên cứu so sánh kết quả điều trị giữa nhóm ung th− bàng quang nông đ−ợc phẫu thuật cắt u qua nội soi kết hợp với điều trị bổ trợ bằng BCG với nhóm điều trị phẫu thuật nội soi đơn thuần trong thời gian 2002-2005 cho thấy nhóm điều trị phẫu thuật nội soi kết hợp BCG cho kết quả tốt hơn, làm giảm tỉ lệ, thời gian và tần số tái phát, xâm lấn hơn nhóm điều trị phẫu thuật nội soi đơn thuần [17].
Ch−ơng 2
đối t−ợng và ph−ơng pháp nghiên cứu 2.1. Đối t−ợng nghiên cứu
Gồm 49 bệnh nhân đ−ợc chẩn đoán xác định UTBQ nông đ−ợc điều trị phẫu thuật qua nội soi kết hợp điều trị bổ trợ bằng BCG vào bàng quang tại Bệnh viện K từ năm 2006 đến 2008.
2.1.1.Tiêu chuẩn lựa chọn
− Đ−ợc chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là ung th− biểu mô bàng
quang sau phẫu thuật nội soi lấy ụ
− Chẩn đoán giai đoạn (T1, Ta, Tis, No, Mo)
− Đ−ợc điều trị bổ trợ bằng bơm BCG vào bàng quang theo đúng liệu
trình.
− Đối với bệnh nhân tái phát đ−ợc chẩn đoán xác định UTBQN tại thời
điểm tái phát ch−a đ−ợc điều trị bổ trợ bằng BCG hay thời gian điều trị BCG tr−ớc đó > 6 tháng và không quá 2 lần điều trị bổ trợ bằng BCG.
− Đồng ý tham gia nghiên cứụ
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
− Các bệnh nhân ung th− bàng quang giai đoạn muộn khi u đs xâm lấn
hoặc di căn
− Không đ−ợc soi bàng quang hoặc không có phiếu ghi kết quả nội soi
mô tả tổn th−ơng ung th− bàng quang theo mẫu bệnh án thống nhất.
− Không có kết quả mô bệnh học sau soi và sau khi mổ
− Bệnh nhân mắc các bệnh khác không thể điều trị bằng phẫu thuật nội
soi: Bệnh nhân già yếu, u tiền liệt tuyến, hẹp niệu đạọ
− Kết quả mô bệnh học sau mổ không phải là ung th− bàng quang nông
2.2. Ph−ơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Ph−ơng pháp nghiên cứu là nghiên cứu mô tả tiến cứụ - Công thức tính cỡ mẫu
Trong đó :
p : tỷ lệ mắc UTBQ nông dự kiến = 0,48
2 2 ) 2 / 1 ( ) 1 .( d p p Z n = − −α
d: sai số −ớc l−ợng = 0,05
α : mức ý nghĩa thống kê = 0,05
Z: giá trị thu đ−ợc từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05
Dự kiến cỡ mẫu: 45 bệnh nhân
2.2.1. Thu thập thông tin
− Tác giả trực tiếp thăm khám bệnh nhân tr−ớc khi điều trị, thu thập
thông tin theo mẫu bệnh án in sẵn.
− Trực tiếp tham gia nội soi bàng quang, đánh giá th−ơng tổn và sinh
thiết qua nội soị Tham gia phẫu thuật, ghi nhận các tổn th−ơng trong mổ, ph−ơng pháp phẫu thuật, các tai biến và biến chứng nếu có.
− Ghi nhận các thông tin bơm BCG qua hồ sơ bệnh án.
2.2.2. Các b−ớc tiến hành
2.2.2.1. Đánhgiá lâm sàng tr−ớc điều trị
* Đặc điểm lâm sàng
- Tuổi: Phân thành các nhóm tuổi - Giới: Tính tỷ lệ theo giới
- Nghề nghiệp
- Thời gian bệnh: Tính theo tháng - Khai thác tiền sử bản thân:
+ Tiền sử hút thuốc lá: thời gian hút, số l−ợng điếu trong 1 ngàỵ + Tiền sử bệnh: mắc các bệnh khác phối hợp
+ Tiền sử u: lần đầu hay tái phát (tái phát lần 1, tái phát lần 2…)
- Tiền sử gia đình: Có ai bị mắc bệnh ung th− bàng quang hay không, hay mắc bệnh ung th− khác.
- Cơ năng
+ Đái ra máu
+ Đái nhiều lần, đái khó
+ Đau bụng
- Thực thể : Sờ thấy u vùng hạ vị hay không - Toàn thân :
+ Thiếu máu : Da, niêm mạc
+ Gầy sút: Kg/ tháng
+ Sốt : có - không
+ Bệnh lý của các bộ phận khác
2.2.2.2. Cận lâm sàng tr−ớc điều trị
* Siêu âm: + Xác định có u hay không + Đánh giá kích th−ớc u
* Chụp cắt lớp vi tính và chụp cộng h−ởng từ hạt nhân: xác định vị trí u,