Gen EGFR, nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể số 7, tại locus 7p12, đƣợc xếp vào nhóm gen tiền sinh khối u (proto-oncogen), dài 110 kb và đƣợc chia thành 28 exon. Đột biến gen EGFR xảy ra ở giai đoạn rất sớm và có tỷ lệ cao trong UTPKTBN. Tất cả các đột biến gây hoạt hóa EGFR đều thuộc vùng bám adenosine triphosphate (ATP) của thụ thể tyrosine kinase, cũng đồng thời là vị trí tƣơng tác của các loại thuốc ức chế tyrosine kinase của EGFR (EGFR TKIs) [36], [39]. Các đột biến gen EGFR (Hình 1.3), thuộc bốn exon 18-21, mã hóa vùng tyrosine kinase, khiến cho protein EGFR luôn trong trạng thái hoạt hóa không phụ thuộc vào phối tử, có tác dụng tăng sự nhạy cảm của khối u hoặc giúp kháng lại các EGFR TKIs. Những đột biến này đƣợc chia làm ba nhóm, trong đó, các đột biến làm tăng tính nhạy cảm của khối u với EGFR TKIs chủ yếu thuộc hai nhóm I và II.
- Nhóm I gồm các đột biến xóa đoạn ở exon 19, phổ biến nhất (khoảng 44%) là kiểu đột biến xóa từ vị trí acid amin vị trí 747-leucine tới acid amin vị trí 749-acid glutamic (đột biến LREA).
- Nhóm II gồm các đột biến thay thế một nucleotid làm thay đổi acid amin ở exon 18 và 21. Đột biến điểm thƣờng gặp nhất (khoảng 41%) là đột biến ở exon 21 thay arginine bằng leucine tại codon 858 (đột biến L858R). Một số đột biến khác nhƣ đột biến thay thế glycine ở codon 719 thành serine
(G719S), thành alanine (G719A) hoặc thành cysteine (G719C) chiếm 4%; một số đột biến vô nghĩa khác chiếm 6%.
- Nhóm III (5%) gồm các đột biến lặp đoạn, thêm đoạn và đột biến điểm tại exon 20 gen EGFR. Exon 20 chứa hầu hết là các đột biến làm cho tế bào UTP kháng lại với thuốc điều trị đích nhƣ đột biến điểm T790M, V769L, S768I và các đột biến thêm đoạn. Tuy nhiên, gần đây các nhà khoa học đã phát hiện ra một ngoại lệ, một đột biến thêm 4 acid amin tại exon 20, đột biến A763_Y764insFQEA, lại làm tăng tính nhạy cảm của tế bào UTP với thuốc điều trị đích [40].
Hình 1.3. Các dạng đột biến gen EGFR quyết định tính đáp ứng với EGFR TKIs [38]
Cho đến nay, đã có nhiều bằng chứng cho thấy trạng thái cân bằng ―tắt- mở‖ của hoạt tính tyrosine kinase-EGFR bị ảnh hƣởng mạnh mẽ bởi đột biến gen. Những phân tích động học đã chứng minh đột biến thuộc hai nhóm I và
II làm tăng hệ số phân li Km của ATP với EGFR và giảm hệ số phân li Km của EGFR TKIs so với khi thụ thể ở trạng thái bình thƣờng. Những đột biến này khiến EGFR giảm mạnh ái lực với ATP, giúp EGFR TKIs không phải cạnh tranh tại vị trí tƣơng tác với thụ thể, thụ thể trở nên nhạy cảm một cách đặc biệt với các thuốc này [41], [42].
Khoảng 10 - 60% bệnh nhân UTPKTBN có đột biến ở exon 18-21 của gen EGFR. Các đột biến này tạo ra protein EGFR có ái lực mạnh với thuốc điều trị đích, do đó, bệnh nhân UTPKTBN mang đột biến gen EGFR thƣờng đáp ứng tốt với thuốc điều trị đích [43]. Đột biến gen EGFR chiếm tỷ lệ cao ở nhóm ngƣời không hút thuốc lá, ở nhóm ung thƣ biểu mô tuyến so với các phân nhóm mô bệnh học khác của UTPKTBN, ở nữ giới so với nam giới và ở nhóm bệnh nhân Đông Á so với các chủng tộc khác [44], [45].