1.2.1. Enzyme α-glucosidase
1.2.1.1. Sơ lược về enzyme [19]
Enzyme là chất xúc tác sinh học có thành phần cơ bản là protein và có trong mọi tế bào sinh vật. Trong cuộc sống, nhờ có enzyme mà xảy ra rất nhiều phản ứng hóa học với một hiệu suất rất cao mặc dù ở điều kiện bình thường về nhiệt độ, áp suất, pH.
Như vậy, enzyme là một loại protein xúc tác các phản ứng hóa học. Trong các phản ứng này, các phân tử lúc bắt đầu của quá trình được gọi là chất nền, enzyme sẽ biến đổi chúng thành các phân tử khác nhau. Tất cả các quá trình trong tế bào đều cần enzyme.
Enzyme có tính chọn lọc rất cao đối với chất nền của nó. Hầu hết phản ứng được xúc tác bởi enzyme đều có tốc độ cao hơn nhiều so với khi không được xúc tác. Có trên 4000 phản ứng sinh hóa được xúc tác bởi enzyme.
Hoạt tính của enzyme chịu tác động bởi nhiều yếu tố. Tác nhân kìm hãm là các phân tử làm giảm hoạt tính của enzyme, trong khi yếu tố hoạt hóa là những phân tử làm tăng hoạt tính của enzyme.
1.2.1.2. Giới thiệu về enzyme α - glucosidase
Enzyme α-glucosidase với những tên khác như maltase, glucoinvertase, glucosidoinvertase, glucosidosucrase, maltase-glucoamylase, nitrophenyl α–D-glucosidase, transglucosidase, α-glucopyranosidase, glucosidoinvertase, α-D-glucosidase, α-glucosidase
hydrolase, α-1,4-glucosidase, thuộc nhóm hydrolase (nhóm enzyme xúc tác các phản ứng thủy phân).
Enzyme glucosidase là enzyme thủy phân thuộc nhóm glucosidase (α-, β- và α-1,3- glucosidase) là enzyme exohydrolysis có chức năng thủy phân từ đầu khử đến đầu không khử của oligosaccharide chứa các α-D-glucose nối với nhau bằng liên kết 1-4 glycosides.
Enzyme glucosidase có thể có nhiều nguồn gốc khác nhau: Từ vi khuẩn, nấm mốc, đường tiêu hóa động vật... việc khác nhau về nguồn gốc α-glucosidase có thể dẫn đến sự khác biệt về pH hoạt động, khoảng nhiệt độ hoạt động, hoạt độ của enzyme...những thông số này chỉ có thể thu nhận được qua thực nghiệm trên một α-glucosidase cụ thể enzyme α-glucosidase được phân chia theo cấu trúc chính gồm có gen mã hóa lysosomal α-glucosidase dài khoảng 20 kb. Enzyme α-glucosidase hoạt động ở pH tối ưu từ là 4 - 4,5. α-glucosidase có khả năng phân cắt các liên kết α -1 →4, α-1 →3 và α-1 →2 D glucoside có thể hấp thụ trực tiếp vào máu [62]. α-glucosidase có tác dụng xúc tác thủy phân đường maltose và đường sucrose.
Khi thức ăn được hấp thụ vào cơ thể thì các carbohydrate trong thức ăn được thủy phân thành những phân tử đường nhỏ hơn bởi những enzyme trong ruột non. Tiến trình thủy phân này đòi hỏi tụy tạng phải tiết ra enzyme α-amylase dùng để thủy phân các phân tử carbohydrate lớn thành oligosaccharide. Enzyme α-glucosidase ở màng ruột non lại tiếp tục phân hoá các oligosaccharide thành các phân tử đường nhỏ hơn nữa rồi mới thẩm thấu vào máu. Bằng cách kiềm chế hoạt động của enzyme α-glucosidase có thể làm giảm sự thủy phân của carbohydrate và làm chậm sự thẩm thấu glucose vào mạch máu [73].
1.2.2. Cơ sở khoa học sử dụng AGIs để điều trị bệnh ĐTĐ
Cho đến nay, ĐTĐ vẫn là bệnh chưa thể chữa khỏi hoàn toàn. Thuốc chữa bệnh ĐTĐ được chia thành nhóm: Biguanides, Sulphonylurea, Glinidines, Thiazolidinediones, chất kìm hãm dipeptidyl peptidase IV và AGIs.
Hiện nay, rất nhiều AGIs được nghiên cứu và sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh ĐTĐ như voglibose (U.S. Pat. No. 6,200,958), acarbose (U.S. Pat. No. 5,643,874), miglitol (U.S.
Pat. No. 4,639,436)...
Các nghiên cứu trên thế giới đã làm sáng tỏ cơ sở khoa học về sử dụng AGIs để điều trị bệnh ĐTĐ như: Tinh bột hoặc đường (sucrose), còn được gọi là carbohydrate. Cấu tạo
carbohydrate gồm hai hay nhiều monosaccharide (glucose hoặc fructose). Để cơ thể hấp thụ được, carbohydrate sẽ phân cắt hoàn toàn thành các monosaccharide nhờ hệ thống enzyme tiêu hóa. Dưới tác dụng của amylase, tinh bột phân cắt thành maltose. Maltose và sucrose là các disaccharide, dưới tác dụng của α-glucosidase các disaccharide sẽ phân cắt thành các monosaccharide ở ruột non. AGIs có thể kìm hãm hoạt tính α-glucosidase nên ngăn cản sự tạo thành monosaccharide từ disaccharide làm cho quá trình tổng hợp insullin diễn ra dễ dàng hơn [129].
Hình 1.1 Mô phỏng tiêu hóa Carbohydrate (tinh bột và đường sucrose) trong cơ thể [53]
AGIs có tác dụng làm tăng nồng độ peptide -1 dạng glucagon (GLP-1) và peptide -2 dạng glucagon (GLP-2) trong huyết tương. GLP-1 và GLP-2 là các hormon được sinh ra từ tế bào L nội tiết nằm trong vùng ngoại biên của ruột non và ruột kết. GLP-1 kích thích sự tiết insulin phụ thuộc glucose và sự sinh tế bào beta. GLP-2 cải thiện cấu trúc và chức năng của ruột non bằng cách tăng cường cấu trúc của lông nhung và tăng hoạt tính vận chuyển
thích thần kinh, hormon hoặc các yếu tố dinh dưỡng. AGIs có khả năng ngăn cả sự phân cắt carbohydrate nên kéo dài thời gian có mặt carbohydrate trong ruột. Vì vậy một lượng lớn carbohydrate sẽ đến vùng ngoại biên của ruột non và tương tác với tế bào L làm tăng sự tiết GLP-1 và GLP-2. Cho rằng khi có mặt glucose ở ngoại biên ruột non, glucose sẽ bị lên men tạo thành các axit chuỗi ngắn kích thích sự sản xuất và tiết GLP-1 và GLP-2 hoặc quá trình vận chuyển glucose phụ thuộc vào Na khi qua màng tế bào L sẽ kích thích tiết GLP-1 và GLP-2. Nồng độ GLP-1 trong huyết tương tăng sẽ thúc đẩy quá trình kiểm soát glycemic và cản trở sự có mặt glucose trong máu [34].