1.2. Tổng quan về hải miên thuộc giống Rhabdastrella
1.2.2. Tình hình nghiên cứu về hải miên giống Rhabdastrella trên thế giới
1.2.2.3. Các nghiên cứu về hoạt tính sinh học của hải miên giống
Trong m t nghiên cứu của Guo và c ng sự đánh giá tác dụng g y đ c tế bào ung thư của cặn chiết CH2Cl2 và cặn nước loài Rhabdastrella globostellata trên các dòng tế bào ung thư ở người bao gồm A-549, BGC-823, HCT-8, Bel-7402 và A-2780 nhận thấy cặn chiết CH2Cl2 thể hiện tác dụng g y đ c đối với dòng tế bào A-2780, trong khi phân đo n nước thể hiện ho t tính gây đ c tế bào yếu trên các dòng tế bào thử nghiệm [19].
Tương tự các hợp chất triterpenoid nói chung, ho t tính sinh học của các hợp chất isomalabaricane được công bố n i bật với tác dụng g y đ c tế bào ung thư.
Rhabdastrellic acid-A (1), m t hợp chất đầu ti n được tìm thấy t giống Rhabdastrella, có tác dụng ức chế sự phát triển của dòng tế bào ung thư HL-60 rất triển vọng với giỏ tr IC50 là 0,68 àg/ml. Cơ chế g y đ c tế bào ung thư của hợp chất này được giải thích theo con đường apoptosis. Nghiên cứu s u hơn ở mức đ phân tử cho thấy, rhabdastrellic acid-A kích ho t ho t đ ng của enzyme caspase-3 là m t trong các yếu tố làm tăng cường quá trình apoptosis. Bên c nh đ tác giả còn nhận thấy rằng rhabdastrellic acid-A ức chế đường dẫn PI3K/Akt (là m t trong những con đường chính đi u hòa tăng trưởng tế bào, sinh sôi nảy nở, chuyển hóa, sống sót và t o m ch) và kích ho t enzyme caspase-3 trong các tế bào ung thư b ch cầu ở người HL-60 [19].
Trong m t nghiên cứu khác, hợp chất 1 cũng được đ nh gi ho t tính g y đ c tế bào trên m t số dòng tế bào ung thư ở người như: A-549, BGC-823, HCT-8, Bel-7402 và A-2780. Kết quả cho thấy hợp chất 1 có tác dụng ức chế m nh sự phát triển của dòng tế bào ung thư c tử cung A-2780 với giỏ tr IC50 4,23 àM. Ngoài ra, rhabdastrellic acid-A (1) cho thấy ức chế m nh mẽ chống l i các tế bào HL-60 và nó gây ra apoptosis của tế bào HL-60 theo m t cơ chế khác trong pha G2/M [10].
Các hợp chất 2-9 cũng được thử ho t tính g y đ c tế bào đối với dòng tế bào ung thư biểu mô KB, kết quả cho thấy h n hợp c c đồng phân 13E/13Z auroral 2-3 và jaspiferal 6-7 thể hiện ho t tính g y đ c tế bào với giá tr IC50 lần lượt là 0,2 và 5,5 μg/ml. Các hợp chất auroral 4-5 thể hiện ho t tính g y đ c trung bình đối với dòng tế bào KB với giá tr IC50 là 8 μg/ml trong khi jaspiferal 8-9 không thể hiện ho t tính [12]. Hợp chất 17 thể hiện ho t tính g y đ c tế bào đối với ba dòng tế bào HL-60, PC- 3MIE8, BGC-823 với giá tr IC50 ở nồng đ cỡ ng (130, 70, 470 ng/mL) đã cho thấy đ y là m t tác nhân rất có triển vọng cho phát triển các thuốc có tác dụng đi u tr ung
thư. Tuy vậy đ nh gi t c dụng g y đ c tế bào ung thư của hợp chất 18 (d ng đồng phân hình học 13E của 17) l i không nhận thấy thể hiện ho t tính g y đ c tế bào. Với kết quả này tác giả đã đ xuất d ng đồng phân hình học 13Z là yếu tố quyết đ nh tới tác dụng g y đ c tế bào. Khi so sánh mức đ g y đ c tế bào của hợp chất 20 với hợp chất stellettin B (13) tác giả cũng cho thấy liên kết đôi giữa C-23/C-24 trong vòng δ- lactone đ ng m t vai trò quan trọng [7].
Ở m t nghiên cứu khác, các hợp chất 37-40 cũng được đ nh gi ho t tính gây đ c tế bào đối với dòng tế bào ung thư c tử cung A2780. Tất cả các hợp chất đ u thể hiện ho t tính g y đ c tế bào đối với dòng tế bào A2780. Đ ng chú là c c hợp chất có m ch nhánh không bão hòa như hợp chất 37 và 38 có khả năng thúc đẩy quá trình n đ nh DNA-polymerase. Clement và c ng sự lí giải sự quay tự do của m ch nhánh do không có các liên kết đôi sẽ cho phép tương t c hiệu quả hơn với phức hợp nh phân enzyme – DNA. Mặc d chưa c kết luận rõ ràng v cơ chế g y đ c tế bào của 37-40, nhưng c c nghi n cứu đã cho thấy c c hợp chất stellettin có ho t tính g y đ c tế bào rất m nh đối với nhi u dòng tế bào ung thư trong danh mục NCI 60 (m t danh mục gồm 60 dòng tế bào ung thư ở người được Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ sử dụng để sàng lọc các hợp chất chống ung thư ti m năng) [8]. Trong m t nghiên cứu của Jason và c ng sự v tác dụng chống ung thư của các hợp chất isomalabariane phân lập t loài R. globostellata thông qua tác dụng tăng cường sự sửa chữa DNA. Kết quả đã cho thấy các hợp chất này làm tăng khả năng li n kết giữa DNA và enzyme DNA- polymerase β (m t enzyme thúc đẩy quá trình phục hồi DNA) do đ làm tăng khả năng phục hồi của DNA b l i. Cụ thể, ở nồng đ 28 àg/mL cỏc hợp chất stelliferin riboside (37) và 3-epi-29-acetoxystelliferin E (38) và hợp chất mới stellettin J (39) làm tăng cường n đ nh tương t c giữa DNA và enzyme DNA-polymerase β lên 29%, 23%, 5%. Hợp chất stellettin K (40) không nhận thấy có ảnh hưởng đến tương t c DNA và enzyme DNA-polymerase β [8]. Ho t tính g y đ c tế bào của các hợp chất rhabdastrellin A-F (48-53) đã được thể hiện trong thử nghiệm trên m t số dòng tế bào ung thư ở người bao gồm HL-60, BGC-823 và MDAMB-435. Kết quả cho thấy hợp chất 48 có ho t tính ức chế v a phải đối với HL-60 với giá tr IC50 là 4 2 μg/mL, trong khi các hợp chất 49-53 không thể hiện ho t tính g y đ c tế bào đối với các dòng tế bào ung thư thử nghiệm với giá tr IC50> 10 μg/mL [9]. Ho t tính g y đ c tế bào của các hợp chất (54-60) đối với dòng tế bào ung thư b ch cầu HL-60 được đ nh gi bằng
phương ph p MTT. Các hợp chất 57, 58, 60 có vòng cyclopentane ở m ch nhánh thể hiện ho t tính với giá tr IC50 là 21, 29, 44 và 11 μM trong khi c c hợp chất không có vòng cyclopentane ở m ch nhánh (54, 55 và 56) không thể hiện ho t tính [16].
Các hợp chất 61-71 đã được thử ho t tính g y đ c tế bào đối với các dòng tế bào ung thư ở người (A-549, BGC-823, HCT-8, Bel-7402 và A-2780). Hầu hết trong số chúng cho thấy các ho t đ ng ức chế chọn lọc chống l i dòng tế bào ung thư c tử cung ở người A2780 và tùy thu c vào chi u dài của m ch nhánh mà các hợp chất thể hiện khả năng ức chế khác nhau. Các hợp chất 1 và 71 với năm li n kết đôi cho thấy ho t đ ng ức chế m nh đối với dòng tế bào ung thư c tử cung A2780 với giá tr IC50 lần lượt là 4,23 àM và nhỏ hơn 0,5 àM. Và tỷ lệ ức chế giảm đ ng kể khi số lượng cỏc liên kết đôi trong m ch nhánh giảm như trong trường hợp 62, 65 và 66 thể hiện khả năng ức chế yếu. Ngoài ra, 13Z-isomalabaricane (69-71) có ho t tính ức chế m nh hơn so với c c đồng phân 13E (1, 67-68). Đối với c c đồng phân hình học stellettin C và D (14, 15), cấu trúc 13Z cũng cho thấy các tác dụng ức chế sự phát triển của tế bào HL- 60 (IC50 = 0,01 àM) và cỏc tế bào HeLa (IC50 = 7,5 àM) m nh hơn nhi u so với đồng phõn 13E (IC50 = 3,6l àM đối với HL-60 và 16 àM đối với HeLa). So sỏnh tỏc dụng g y đ c tế bào của các hợp chất 63/ 64 với các hợp chất 65/ 66 cho thấy phần m ch nhánh chứa nhóm aldehyde thể hiện ho t tính g y đ c tế bào m nh hơn so với nhóm carboxylic [10]. Trong m t nghiên cứu khác các hợp chất stelliferins L (73) và N (75) cú ho t tớnh khỏng khuẩn chống l i Bacillus subtilis (với giỏ tr IC50 = 8 àg/mL). Cỏc hợp chất stelliferin J-N (71-75) không thể hiện ho t tính g y đ c tế bào đối với dòng tế bào b ch cầu lympho L-1210 (IC50> 10 àg/mL) [17].
Như vậy c thể thấy cho đến nay c khoảng 84 hợp chất isomalabaricane và isomalabaricane analog đã được phân lập t giống Rhabdastrella và các hợp chất này đ u được đ nh gi t c dụng g y đ c tế bào ung thư. Tùy thu c vào sự thay đ i v cấu trúc mà các hợp chất này thể hiện khả năng g y đ c tế bào khác nhau: các hợp chất với phần cấu trúc m ch nhánh chứa nhi u liên kết đôi c t c dụng g y đ c tế bào ung thư m nh hơn hẳn so với các hợp chất có ít liên kết đôi hơn hay c c đồng phân cấu hình 13Z thể hiện khả năng ức chế sự phát triển của tế bào ung thư m nh hơn c c đồng phân 13E. Nhi u hợp chất được phát hiện là các hợp chất dẫn đường ti m năng trong việc nghiên cứu phát triển thành thuốc đi u tr ung thư điển hình là hợp chất 1 với tác dụng gây ra apoptosis theo nhi u cơ chế kh c nhau như ức chế đương dẫn PI3K/Akt,
kích ho t ho t đ ng enzyme caspase-3 hay ảnh hưởng đến sự phát triển của tế bào HL- 60 trong pha G2/M. Vì vậy trong tương lai cần có thêm những nghiên cứu s u hơn v thành phần hóa học và ho t tính sinh học của các loài hải miên giống Rhabdastrella nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có ho t tính m nh làm sáng tỏ mối quan hệ cấu trúc – ho t tính của các ho t chất, phục vụ công tác nghiên cứu dược phẩm.