CHƯƠNG 1. MÔ TẢ TÓM TẮT DỰ ÁN
1.4. Nội dung chủ yếu của dự án
1.4.3. Công nghệ sản xuất, vận hành
1.4.3.1 Kiểm tra, chuẩn bị nguyên liệu, cấp liệu, vệ sinh vô khuẩn cá nhân, bao bì
và máy móc sản xuất
Do đặc thù của ngành sản xuất thuốc thú y yêu cầu cao về việc thực hiện các biện pháp vệ sinh, vô khuẩn ở tất cả các công đoạn liên quan trong toàn bộ quá trình
sản xuất, bao gồm: nhà xưởng, môi trường không khí, thiết bị, hóa chất, bao bì và con người trực tiếp sản xuất với những quy trình vệ sinh, vô khuẩn được quy định cụ thể trong từng quy trình thao tác chuẩn.
Theo quy định của Bộ Y tế, bắt buộc các cơ sở sản xuất thuốc đều phải tiến hành thực hiện sản xuất tốt theo GMP - WHO (Thực hành tốt sản xuất thuốc của Tổ chức Y tế thế giới). Trong đó,
a. Vệ sinh cá nhân công nhân viên:
Thiết lập và điều chỉnh các chương trình vệ sinh chi tiết tùy theo yêu cầu khác nhau trong nhà máy. Chương trình cần bao gồm các quy trình liên quan đến sức khỏe, thực hành vệ sinh và trang phục của nhân viên. Tất cả những người có nhiệm vụ làm việc trong khu vực sản xuất và kiểm nghiệm phải hiểu và tuân thủ nghiêm ngặt các quy trình này. Chương trình vệ sinh cần được ban quản lý khuyến khích và được thảo luận rộng rãi trong các khóa đào tạo.
Tất cả nhân viên cần được kiểm tra sức khỏe khi tuyển dụng. Trách nhiệm của nhà sản xuất là phải có hướng dẫn đảm bảo điều kiện sức khỏe, nhà sản xuất phải nhận thức rằng điều kiện sức khỏe có thể liên quan đến chất lượng sản phẩm. Sau lần kiểm tra sức khỏe ban đầu, cần thực hiện khám sức khỏe khi cần thiết.
Có các biện pháp để đảm bảo một cách khả thi là không người nào bị bệnh nhiễm trùng hoặc có vết thương hở trên cơ thể được tham gia trong sản xuất dược phẩm.
Những người tham gia trực tiếp trong dây chuyền sản xuất phải được huấn luyện các biện pháp vệ sinh cá nhân và phải tuân thủ các quy trình vệ sinh cá nhân đối với mọi người có liên quan đến các công đoạn sản xuất như : rửa tay, thay quần chuyên dụng kể cả mũ, mạng, bọc giấy, găng tay cao su… đã được xử lý vô khuẩn. Việc ra vào khu vực sản xuất vô khuẩn đang hoạt động cũng phải tuân ttheo những quy định cụ thể. ấm ăn, uống, nhai, hút thuốc, hoặc giữ thực phẩm, thức uống, thuốc hút hoặc thuốc chữa bệnh cá nhân trong khu vực sản xuất và bảo quản. Nói chung, cần phải cấm mọi hành động không hợp vệ sinh trong khu vực sản xuất hoặc các khu vực khác mà có thể ảnh hưởng bất lợi đến sản phẩm.
Nhân viên vận hành phải tránh tiếp xúc bằng tay với sản phẩm hở cũng như bất
kỳ bộ phận nào của thiết bị có tiếp xúc với sản phẩm
b. Trang thiết bị
Thiết bị sản xuất được thiết kế, bố trí và bảo trì phù hợp với mục đích dự định. Thiết bị được làm sạch theo các quy trình chi tiết bằng văn bản quy định của công ty và chỉ được bảo quản trong điều kiện sạch và khô.Thiết bị rửa và làm vệ sinh được lựa chọn và sử dụng hợp lý để không là nguồn tạp nhiễm. Các thao tác sửa chữa
và bảo trì không được gây ra bất kỳ nguy hại nào đến chất lượng sản phẩm.
Cân và thiết bị đo lường có khoảng và độ chính xác phù hợp cho hoạt động sản xuất và kiểm tra chất lượng. Thiết bị đo lường, cân, ghi chép và kiểm tra được hiệu chuẩn và kiểm tra định kỳ bằng các phương pháp thích hợp. Lưu giữ đầy đủ hồ sơ kiểm tra.
Các đường ống cố định được dán nhãn rõ ràng chỉ rõ nội dung bên trong và hướng dòng chảy. Các đường ống nước cất, nước khử khoáng và nước khác, nếu cần,
sẽ được làm vệ sinh theo các quy trình bằng văn bản trong đó trình bày chi tiết giới hạn hành động đối với nhiễm vi sinh vật và các biện pháp sẽ được thực hiện.
Trang thiết bị hư hỏng được đưa ra khỏi khu vực sản xuất và kiểm tra chất lượng, nếu có thể, hoặc ít nhất phải được dán nhãn rõ ràng là đã hỏng.
Chuẩn bị cơ sở, thiết bị, bao bì ngay trước khi tiến hành pha chế, hòa tan, phối trộn (tùy tùng cách bách bào chế và loại thuốc mà có các loại bao bì phù hợp), các phòng sản xuất và các thiết bị sẽ sử dụng trong quá trình sản xuất phải được làm vệ sinh, lau rửa sạch, tiệt khuẩn đạt yêu cầu sạch và vô khuẩn.
Đối với phòng pha chế vô khuẩn xử lý theo các bước sau:
- Lau rửa sạch tường, sàn, trần nhà bằng nước;
- Lau tiếp bằng các dung dịch chất sát khuẩn thích hợp như cloramin B hoặc cloramin T 2% hoặc dung dịch phenol 0,5%
- Tiệt khuẩn không khí bằng đèn UV.
- Cho hệ thống cấp lọc khí hoạt động
Chuẩn bị hóa chất
Các hóa chất dung môi có trong thành phần công thức của mỗi loại thuốc sẽ được pha chế - sản xuất phải được kiểm nghiệm đủ 100% và chỉ được đưa vào sản xuất nguyên liệu đạt yêu cầu chất lượng như đã công bố trong quy trình sản xuất (có thể theo tiêu chuẩn Dược điển hoặc tiêu chuẩn của Nhà sản xuất)
Chuẩn bị bao bì
Với các dây chuyền sản xuất thuốc tiêm, bao bì được sản xuất biệt lập thì phải được xử lý theo những quy trình nhất định và phải đạt yêu cầu sạch, vô khuẩn để đóng thuốc tiêm, thuốc tiêm truyền hay thuốc nhỏ mắt.
+ Bao bì thủy tinh: Rửa sạch bằng nước, rửa sạch bằng dung dịch xà phòng, rửa sạch xà phòng bằng nước (tốt nhất là dùng nước khử khoáng), tráng lại 2-3 lần bằng nước cất để pha thuốc tiờm (tốt nhất là dựng nước đó qua màng lọc 0,45 àm để trỏng), tiệt khuẩn bằng nhiệt khô ở 1800C trong ít nhất 2 giờ. Trong những trường hợp cần phải loại chất gây sốc một cách triệt để, sau khi rửa sạch xà phòng, có thể tráng bằng dung dịch acid hydrochloric 10%.
+ Bao bì chất dẻo: bao bì đựng thuốc tiêm bằng chất dẻo cũng được xử lý tương
tự như bao bì thủy tinh, nhưng chất dẻo có nhiệt độ nóng chảy thấp và dễ bị biến dạng dưới tác động của nhiệt, do vậy phải lựa chọn các phương pháp tiệt khuẩn thích hợp
với từng loại chất dẻo. Bao bì bằng polypropylene hoặc polyethylene tỷ trọng cao có thể tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm. Bao bì bằng các chất dẻo khác thường được tiệt khuẩn bằng khí ethylene oxyd
+ Nút cao su: Rửa sạch bằng nước, luộc sôi với nước để loại parafin hoặc sáo trên bề mặt nút, rửa bằng dung dịch chất tẩy rửa ( dùng tetranatri pyrophotsphat hoặc trinatri phosphate), rửa sạch bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm, tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm trong nồi hấp ở 1210C trong 30 phút. Không tiệt khuẩn bằng nhiệt khí vì làm hỏng nút cao su và không tiệt khuẩn bằng khí ethylene oxyd vì không loại hết khí
đã hấp phụ sâu trong khối cao su.
+ Quy trình rửa bao bì đóng thuốc thường được thực hiện bằng các máy rửa thích hợp với kiểu dáng và các loại bao bì. Bao bì sau khi rửa và tiệt khuẩn đạt yêu cầu, chỉ được dùng trong khoảng thời gian quy định. Nếu để quá thời gian quy định thì phải xử lý lại.
c. Kiểm tra nguyên liệu
Hình 1. 3. Quy trình kiểm tra nguyên liệu
Khi nguyên liệu được nhà cung cấp chuyển đến công ty, bộ phận kiểm tra chất lượng
sẽ lấy mẫu và phân tích chất lượng nguyên liệu có đạt yêu cầu hay không. Nếu nguyên liệu đạt chất lượng sẽ được chuyển vào kho và tiến hành đưa vào quy trình sản xuất. Nếu nguyên liệu không đạt yêu cầu hoặc bị lỗi, sẽ được trả về đơn vị cung cấp và đổi lại lô hàng mới tương ứng.
d. Quy trình cấp liệu:
Nguyên liệu sau khi được kiểm tra, đạt tiêu chuẩn chất lượng sẽ được chuyển vào kho
và tiến hành cấp liệu cho quy trình sản xuất. Quá trình cung cấp nguyên liệu đầu vào được sử dụng bằng máy cấp liệu chân không.
Máy cấp liệu chân không cho phép vận chuyển bằng khí một cách liên tục, khép kín các loại nguyên vật liệu trên băng chuyền sản xuất mà không hề làm suy giảm chất lượng của nguyên vật liệu cũng như không phát sinh bụi ra ngoài môi trường. Máy cấp liệu chân không cho phép hút vật liệu từ nhiều điểm cấp liệu hoặc cấp liệu cho nhiều điểm khác nhau trên dây chuyền sản xuất. Được tích hợp hệ thống cảm biến định lượng, hệ thống vận chuyển bằng khí này cho phép cấp liệu với số lượng được kiểm
Nhà cung cấp nguyên
liệu
Nguyên liệu không đạt chất lượng
Kiểm tra chất lượng
Phân tích chất lượng
Nguyên liệu đạt chất lượng Kho nguyên liệu
Hoàn trả NCC
Chuyển đến
soát các loại nguyên liệu dạng rời, dạng bụi, dạng hạt. Do vậy, quá trình cấp liệu không phát sinh bụi, mùi vào không khí xung quanh khu vực sản xuất.
e. Hoạt động phòng thí nghiệm
Nhiệm vụ: + Kiểm tra chất lượng nguyên liệu đầu vào
+ Kiểm tra chất lượng sản phẩm đầu ra
Tiêu chuẩn kiểm tra, đối chiếu:
Các nguyên liệu ban đầu, thành phẩm phải có đầy đủ tiêu chuẩn và phương pháp phân tích. Các nguyên liệu ban đầu phải có tiêu chuẩn phù hợp với Dược điển Việt Nam, tiêu chuẩn cơ sở và quy định về chất lượng, vệ sinh của Bộ Y tế.
Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu và nguyên liệu bao gói
Tiêu chuẩn đối với nguyên liệu ban đầu, bao bì sơ cấp và bao bì có in ấn nếu thích hợp cần có mô tả đối với nguyên vật liệu, trong đó có:
- Tên được đặt (nếu có thể nêu cả tên INN) và mã số nội bộ. Đối với dược liệu phải có các thông tin tối thiểu như tên và nguồn gốc (tên dược liệu, tên khoa học, phần được
sử dụng), mô tả cảm quan.
- Tham chiếu đến chuyên luận của Dược điển, nếu có.
- Các yêu cầu về định tính và định lượng, giới hạn cho phép.
Nguyên vật liệu bao gói phải đạt tiêu chuẩn, và phải tương thích với nguyên liệu và/hoặc sản phẩm chứa trong đó. Nguyên vật liệu cần được kiểm tra về tiêu chuẩn chất lượng, các sai hỏng và tính chính xác của các dấu hiệu nhận dạng.
Hồ sơ tài liệu mô tả quy trình kiểm nghiệm phải nêu rõ tần suất quy định đối với việc định lượng lại mỗi nguyên liệu ban đầu, tuỳ thuộc vào tuổi thọ của chúng..
Tiêu chuẩn thành phẩm
Tiêu chuẩn thành phẩm cần có:
- Tên sản phẩm và mã tham khảo nếu có;
- Tên thành phần/hoạt chất;
- Công thức hoặc tham chiếu công thức;
- Mô tả dạng bào chế và chi tiết đóng gói;
- Hướng dẫn lấy mẫu và kiểm nghiệm, hoặc tham chiếu đến quy trình thực hiện;
- Yêu cầu về định tính và định lượng, với giới hạn cho phép;
- Điều kiện bảo quản và các thận trọng nếu có;
- Hạn dùng.
Phải thực hiện các phép thử kiểm tra chất lượng các thành phần hoạt chất có thể định tính và định lượng được trong thành phẩm.
Ngoài ra phải thực hiện các phép thử cho các chỉ tiêu liên quan khác như: Hình thức bên ngoài như màu sắc, mùi vị, kích thước và kết cấu; Độ đồng đều khối lượng, thời gian tan rã, độ cứng (đối với thuốc viên), độ trong, độ nhớt (đối với dung dịch), đ; Mất khối lượng do sấy khô hay hàm lượng nước; Độ nhiễm khuẩn.
Hoạt động tại phòng thí nghiệm chủ yếu phát sinh chất thải rắn (các mẫu kiểm nghiệm, bao bì, mẫu hỏng…) và nước thải
f. Nhân sự, đào tạo
Nhân sự
Phải có đủ nhân viên có đủ bằng cấp chuyên môn, trình độ, được đào tạo chuyên sâu
về chế biến, sản xuất dược liệu và kinh nghiệm phù hợp cho các bộ phận. Phụ trách các bộ phận sản xuất, kiểm tra chất lượng, kho phải có kiến thức, chuyên môn dược đặc biệt là về dược liệu.
Các cá nhân chịu trách nhiệm giám sát phải được đào tạo và có đủ trình độ chuyên môn, kinh nghiệm trong các lĩnh vực được phân công
Đào tạo
Nhân viên phải được đào tạo và đào tạo lại. Phải có chương trình đào tạo định kỳ, hàng năm được phê duyệt. Nhân viên phải có hồ sơ nhân sự thể hiện trình độ và việc đào tạo cá nhân.
1.4.3.2. Quy trình sản xuất thuốc dung dịch, sản phẩm bổ sung dinh dưỡng cho vật
nuôi, thủy hải sản dạng dung dịch
Hình 1. 4. Quy trình sản xuất thuốc dung dịch
Thuyết minh quy trình công nghệ:
Nguyên liệu bao gồm các hoạt chất, tá dược được nhập về và kiểm tra theo quy trình được nêu tại mục 1.4.3.1. Quá trình này sẽ phát sinh ra các chất thải rắn, các mẫu thử và mẫu nguyên liệu lỗi.
Cân, đong chính xác, để đảm bảo hàm lượng thuốc theo quy định của Dược điển. Trong phòng bào chế, khi pha chế các dung dịch có nồng độ % khối lượng
Nguyên liệu
Kiểm tra
Hòa tan
Kiểm tra
Chiết rót vào chai
CTR
CTR
Nhập kho
Lọc
Nước RO hoặc
dung môi Bụi, CTR
Đóng gói Bao bì thải
Chai,lọ
Bao bì
trên thể tích, thường dùng hệ thống buret. Phương pháp này sử dụng các dung dịch gốc, thường có nồng độ cao hơn dung dịch cần pha 5-10 lần, đã được pha sẵn, làm tăng hiệu suất và giảm sai số cân, thuận tiện cho việc pha chế theo đơn. Quá trình này phát sinh bụi, chất thải rắn.
Sau đó, toàn bộ nguyên liệu sẽ được đưa tới quá trình hòa tan. Quá trình này xảy
ra theo nguyên lý nhiệt động học, trong điều kiện khi biến thiên thế đẳng áp nhỏ hơn không. Dung dịch thuốc nước (gọi tắt là thuốc nước) là dạng thuốc được điều chế bằng cách hòa tan một hoặc nhiều dược chất trong dung môi nước hoặc dung môi Propylene Glycol. Phương pháp hòa tan thông thường được áp dụng khi điều chế các dung dịch thuốc có dược chất dễ tan, chất ít tan, có thể đun nóng nước để hòa tan nhanh.
Lọc dung dịch: Thuốc được hòa tan sẽ chuyển qua quá trình lọc để thu được dung dịch trong. (Lọc là quá trình loại tiểu phân chất rắn không tan trong dung dịch, bằng cách cho dung dịch đi qua vật liệu lọc để thu được dung dịch trong). Tại đõy sử dụng thiết bị lọc 0.45àm và 0.2àm. Thiết bị này trang bị vải lọc theo kích thước yêu cầu. Khi hiệu quả lọc của vải không còn sẽ tiến hành rửa và thay mới, định kỳ hàng ngày tiến hành rửa lọc và hàng tuần tiến hành thay vải lọc này. Khối lượng vải lọc này rất thấp, khoảng 1 – 2 kg/tháng.
Hoàn chỉnh, đóng gói và kiểm nghiệm thành phẩm: Dung dịch thuốc trước khi đóng gói thành phẩm, được kiểm tra chất lượng, phải đạt tiêu chuẩn chất lượng
đề ra về các chỉ tiêu lý hóa như độ trong, tỉ trọng, định tính, định lượng các thành phần dược chất dung môi…
Dung dịch thuốc thường được đóng lọ thủy tinh hoặc lọ chất dẻo (polyethylene, polyvinylclorid, polystyrene). Lọ thủy tinh, chất dẻo cần đạt yêu cầu chất lượng theo Dược điển như về độ trung tính, không tương kỵ với dược chất, dung môi…
Các nắp cao su không được hấp thụ dược chất cũng như đưa tạp chất (có trong thành phần cao su) vào dung dịch thuốc
1.4.3.3 Quy trình sản xuất thuốc tiêm
Thuốc tiêm dung dịch: Khi pha chế thuốc tiêm hay thuốc tiêm truyền dạng dung dịch và sản phẩm thuốc được tiệt khuẩn bằng nhiệt sau khi đóng ống (chai) thì thực hiện theo quy trình tự pha chế như sau:
Hình 1. 5. Sơ đồ quy trình công nghệ sản xuất thuốc nước dạng tiêm
Thuyết minh quy trình công nghệ sản xuất:
- Nguyên liệu được nhập về và kiểm tra theo quy trình được nêu tại mục 1.4.3.1. Quá trình này sẽ phát sinh ra các chất thải rắn, các mẫu thử và mẫu nguyên liện lỗi.
- Nguyên liệu đạt yêu cầu được đưa vào phòng pha chế trong điều kiện vô khuẩn (quy trình xử lý phòng vô khuẩn nêu tại mục 1.4.3.1)
- Trong phòng vô khuẩn:
Nguyên liệu
Kiểm tra
Pha chế
Kiểm tra
Chiết rót, đóng thuốc
chai(lọ chai
Chất thải rắn
Tiệt trùng
Chất thải rắn
Kiểm tra, đóng gói Chất thải rắn
Nhập kho
Lọc
Nước RO CTR, nước thải
Soi cặn
Chai, lọ, ống
thuốc, túi
Bao bì
+ Tiến hành các công đoạn: cân hóa chất, đong dung môi, hòa tan các chất tan ( chú ý trình tự hòa tan), điều chỉnh pH, điều chỉnh thể tích, kiểm soát quá trình, kiểm nghiểm bán thành phẩm.
+ Lọc trong dung dịch qua màng cú lỗ lọc 0,45àm. Phải kiểm tra sự nguyờn vẹn của màng trước khi lọc và độ trong của dung dịch lọc
+ Vô khuẩn bằng cách lọc: các dung dịch thuốc tiêm có thành phần không bền với nhiệt, không tiệt khuẩn được bằng nhiệt thì thực hiện vô khuẩn bằng cách lọc qua màng cú lỗ lọc 0,22àm. Dịch lọc vổ khuẩn được đúng ngày vào ống (lọ)
vô khuẩn và hàn kín
( Sử dụng thiết bị lọc 0.45àm và 0.2àm. Thiết bị này trang bị vải lọc theo kớch thước yêu cầu. Khi hiệu quả lọc của vải không còn sẽ tiến hành rửa và thay mới, định kỳ hàng ngày tiến hành rửa lọc và hàng tuần tiến hành thay vải lọc này. Khối lượng vải lọc này rất thấp, khoảng 1 – 2 kg/tháng)
- Hỗn hợp dung dịch lỏng sau khi qua pha chế sẽ được lấy mẫu để phân tích chất lượng theo các yêu cầu của từng loại thuốc. Nếu đạt yêu cầu sẽ qua hệ thống bồn lọc áp suất đến khu vực chiết rót. Dung tích chai sử dụng trong công đoạn này có thể tích 10ml, 20ml, 50ml, 100ml, 500ml, 1000ml,… tùy theo yêu cầu của từng loại sản phẩm. Sản phẩm không đạt yêu cầu sẽ tùy mức độ mà được đưa đi xử lý bằng cách pha chế lại, rồi sẽ được quay lại công đoạn chiết rót vào chai hoặc hủy
cả lô sản xuất. Tại công đoạn này phát sinh chất thải rắn sản xuất (chai lọ vỡ, hỏng…), lô hàng bị hủy (nếu có).
- Đóng thuốc (đóng hàn ống với thuốc tiêm, đóng ống hoặc đóng chai hay túi với thuốc tiêm truyền): phải thường xuyên kiểm tra thể tích thuốc đã đóng vào ống (chai) để điều chỉnh kịp thời trong quá trình động thuốc, đảm bảo đủ thể tích quy định.
- Tiệt trùng: thuốc sau khi đóng ống, chai, lọ và đã được hàn hay đậy nắp kín sẽ chuyển sang phòng tiệt trùng.
+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt (áp dụng với cá thuốc tiêm bền với nhiệt;)
+ Tiệt khuẩn dung dịch thuốc tiêm dầu bằng nhiệt khô ở 1800C trong 30 phút + Tiệt khuẩn các dung dịch thuốc tiêm nước bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ 1210C trong thời gian 15-30 phút
- Soi cặn: Sản phẩm tiệt trùng xong được chuyển qua quá trình soi cặn, đảm bảo độ trong của sản phẩm. Loại bỏ các sản phẩm có cặn, hoặc có xuất hiện thành phần lạ. Sản phẩm đạt yêu cầu sẽ được chuyển sang công đoạn đóng gói.
- Các công đoạn tiếp theo là ghi nhãn, kiểm nghiệm và đóng gói thành phẩm và nhập kho (chỉ nhập kho thành phẩm khi kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn chất lượng)