CHUYEN HOA CHAT KHOANG VA XUONG
6. CAC HORMON DIEU HÒA CHUYỂN HOA CHAT KHOANG
PTH va 1,25 dihydroxyvitamin D là những hormon chủ yếu điều hòa chuyển hóa
xương và chất khoáng. Calcitonin có hoạt động dược lý, nhưng vai trò sinh lý thì chưa
được phát hiện ở người trưởng thành.
6.1. Hormon tuyến cận giáp PTH (parathyroid hormon)
PTH được tổng hợp và Dài tiết. bởi tuyến cận giáp; thường bao gồm 2 tuyến trên
và 2 tuyến dưới năm ở 2 bên hoặc ần với vỏ tuyến giáp. Tuyên này được câu tạo bởi
các tế bào chính và tế bào ưa acid; tê bào chính tổng hợp, dự trữ và bài tiết PTH.
6.1.1. Cấu trúc và chức năng
Nông độ PTH huyết tương được xác định bởi sự tổng hợp và bài tiết của tuyến cận .
giáp cùng VỚI Sự chuyển hóa và thanh thải ở gan, thận. PTH hoạt động trực tiếp trên xương
và thận; hoạt động gián tiếp ở ruột giúp điều hòa nồng độ canxi và phosphat máu.
— Tổng hợp và bài tiết
PTH được tông hợp ở dạng tiền chất, PT€-PrO- -PTH gém 115 acid amin. Doan pre
N-tận (ưa nước) gôm 25 aa có chức năng vận chuyên PTH qua màng lưới nội sinh chất
vào bên trong. Cả đoạn pre va N-tan pro (gồm 6aa) được tách đôi dưới tác động. của
enzym trong suốt quá trình vận chuyển vào bên trong tế bào và trước khi đóng gói tới.
thể Golgi. Sau đó, đoạn PTH hoàn chỉnh (84aa) được bài tiết, dự trữ hoặc thoái hóa bên
trong tế bào. Không giống như pro-insulin, pro-PTH không được bài tiết hoặc lưu hành
trong máu.
108
Hoạt động sinh lý tập trung ở 1/3 hoặc đầu N- tận của PTH hoàn chỉnh. Phần giữa của phân tử có tính miễn dịch do tính ưa nước của nó và tính đặc hiệu loài.
Nông độ canxi tự do trong máu hoặc trong dịch ngoại bào điều hòa quá trình tổng hợp, bài tiết, chuyên hóa PTH. Nồng độ canxi tự do được nhận biết bởi receptor nhạy cảm VỚI canxi ở màng bảo tương của tế bào tuyến giáp; receptor này hoạt hóa một loạt quá trình nội bào dẫn tới việc giải phóng canxi tự do từ kho dự trữ bên trong tế bào và
mở kênh canxi ở màng tế bào. Tăng canxi từ ngoài tế bào ức chế tong hợp và bài tiết PTH, tăng cường chuyển hóa PTH. Mỗi quan hệ nghịch đảo gitta PTH và nông độ canxi
tự do luôn tổn tại. Khi nông độ canxi máu hạ sẽ kích thích bài tiết PTH. Khi nồng độ canxi còn bằng 1⁄2 nồng độ canxi tối đa thì PTH sẽ được kích thích bài tiết.
Vitamin D3, phosphat va magie cũng ảnh hưởng tới tổng hợp và bai tiết PTH. Vitamin D3 cùng với receptor vitamin D ở tuyến cận giáp làm giảm sự tổng hợp PTH bằng cách giảm sao chép gen PTH và do đó giảm bài tiết. Tăng phosphat và hạ phosphat máu lân lượt làm tăng và giảm tông hợp, bài tiét PTH.
— Chức năng sinh lý PTH tac dong thong qua receptor PTH/PTHrP cé 6 mang bảo tương của tế bào đích. Tác động này sẽ khởi đầu cho một loạt quá trình xảy ra bên trong tế bảo: tạo ra AMP vòng, hoạt hóa các enzym kinase, phosphoyÌ hóa protein, kích thích kênh canxi làm tăng canxi nội bào, kích thích hoạt động của phospholipase C dé tạo ra điacyglycerol và enzym hoạt hóa phosphoinositid cũng hệ thống vận chuyền, và bài tiết các enzym thủy phân.
Ở thận, PTH kích thích 25- -hydroxyvitamin D-lahydroxylase (1), tăng tạo sản phẩm vitamin D3-kích thích hấp thu canxi và phosphat ở ruột, (2) tăng tái hấp thu canxi
ở ông lượn xa, (3) giảm tái hấp thu phosphat ở ông thận, và (4) ức chế hoạt động của kênh Na”-H”.
Ảnh hưởng của PTH trên xương rất phức tap, sự kích thích của nó đối với sự hình thành xương hoặc tiêu xương phụ thuộc vào nồng độ PTH và thời gian tiếp xúc. Nông -
độ PTH tăng cao kéo đài làm tăng tiêu xương. PTH hoạt động trực tiếp bằng cách thay đổi hoạt động trên tạo cốt bảo hoặc hủy cốt bào. Sự tiêu xương mặc dù là tác dụng phụ,
nhưng rất quan trọng trong việc duy trì sự hăng định canxi.
Tác động trực t;ép của PTH trên xương, thận và tác dụng gián tiếp trên ruột thông qua Vitamin D3 gây ra sự thay đổi nông độ canxi và phosphat trong máu cũng như nước
tiểu. Trong huyết thanh, canxi toàn phân và tự do tăng nhưng nông độ phosphat giảm.
Định lượng nông độ PTH rất cần thiết cho việc chân đoán phân biệt cả tăng canxi máu và hạ canxi máu, đánh giá chức năng của tuyến cận giáp trong suy thận và đánh giá chức năng tuyến cận giáp trong các bệnh lý chuyển hóa xương, chất khoáng.
_6.1.2. Định lượng PTH
Định lượng bằng phương pháp miễn dịch không cạnh tranh được sử dụng rộng rãi
để định lượng PTHÍ hoàn chỉnh. Nông độ thấp của PTH hoàn chỉnh và nồng độ cao của
mảnh C-tận là thách thức đối với phương pháp miễn dịch cạnh tranh.
109
Trong co thé PTH bị pha hủy thành 3 dạng phân tử: phân tử PTH hoàn chỉnh, và
một vài mảnh nhỏ hơn bao gồm 1 amino acid hoặc đầu tận N, 1 phân tử trung gian va |
phân tử carboxyl hoặc đầu C tận. 2 loại xét nghiệm thường được dùng để định lượng
PTH hoàn chỉnh và các mảnh tận của nó. Xét nghiệm PTH đầu C tận được dung dé chan
đoán những rối loạn đang xảy ra trong chuyên hóa PTH (gặp trong cường cận giáp thứ
phát). Xét nghiệm định lượng PTH hoàn chỉnh và mảnh tận N, được định lượng tại cùng
1 thời điểm, chính xác hơn trong việc xác định sự thay đổi nhanh của nồng độ PTH. Vì
vậy, xét nghiệm PTH đầu N tận được dùng để theo dõi đáp ứng điều trị của bệnh nhân.
PTH hoàn chỉnh tăng gặp phần lớn ở những bệnh nhân cường cận giáp nguyên
phát và dưới mức bình thường hoặc chỉ bằng l nửa so với khoảng tham chiếu ở những
bệnh nhân tăng canxi máu không do tuyến cận giáp bao gồm tăng canxi máu liên quan
đến bệnh lý ác tính.
PTH thấp gặp 6 phan lớn bệnh nhân suy tuyến cận giáp; và những bệnh nhân này
có nồng độ canxi máu thấp.
Ở cường cận giáp thứ phát, PTH tăng trước khi canxi máu toàn phần và tự do trở
nên thấp bất thường, do cơ chế duy trì sự hăng định của canxi. Do đó, PTH nhạy hơn
canxi trong việc xác định cường cận giáp thứ phái.
Giá trị tham chiếu của PTH hoàn chỉnh: 1,1-6,8pmol/L đối với thế hệ hóa chất thứ
nhất và 0,6- 4,2pmol/L déi voi thé hệ hóa chất thứ hai.
6.2. Vitamin D
Vitamin D được tạo ra từ sự tiếp xúc của da với ánh nắng mặt trời, và được hap
thu từ thức ăn có chứa hoặc bố sung vitamin D. Vitamin D được chuyên hóa thành dạng
hoạt động 1,25-(OH}; Vitamin D — một hormon điều hòa chuyên hóa canxi và phosphat.
Thiếu hụt vitamin D gây ra giảm tạo xương, thiếu hụt sự tạo khoáng, ở trẻ em gây còi
xương, ở người lớn gây loãng xương.
6.2.1. Cầu trúc và chức năng
Vitamin D và chuyên hóa của nó có thể chia thành 2 loại: vitamin D2 (ergocanxiferol) và
vitamin D3 (cholecalciferol). Vitamin D3 được tạo ra ở da từ 7-dehydrocholesterol dưới
sự tiếp xúc của tia tử ngoại B của ánh nắng mặt trời. Vitamin D2 được tạo ra bởi sự
chiếu xạ tỉa X tới ergosterol được tạo ra bởi nắm men.
Vitamin D3 giúp cho sự duy trì nồng độ canxi và phosphat máu bởi tác động trên
ruột, xương, thận và tuyên cận giáp.
Ở ruột non, vitamin D3 kích thích sự hấp thu canxi, chủ yếu ở tá trang va hap thu
phosphat. Ở nồng độ cao, vitamin D3 làm tăng sự tiêu xương bởi sự kích thích hủy cốt
bảo và ức chế tạo cốt bào.
Ở thận, vitamin D3 ức chế sự tổng hợp và kích thích chuyển hóa của nó. Vitamin
D3 tác động trực tiệp lên tuyên cận giáp đề ức chê quá trình tông hợp va bai tiét PTH.
“110
_ 6.2.2. Chuyến hóa, điều hòa và vận chuyển
Vitamin D2 va D3 được chuyển hóa thành 25(OH)D bởi 25-hydroxylase, một enzym của cytochrom P450 tồn tại trong gan. Nông độ của 25(OH)D ở huyết thanh xấp
xi 25-162nmol/L với thời gian bán hủy 2-3 tuần. Ở nồng độ sinh lý, 25(OH)D là dạng không hoạt động.
25(OH)D2 va 25(OH)D3 được chuyển hóa thành 1,25(OH)2D, là hormon có hoạt tính sinh học, bởi enzym 25(OH)D-Iohydroxylase, là enzym thuộc cytochrom P450, có
ở gan và nhau thai. Nồng độ lưu hành trong máu trung bình 36- 144pmol/L.
Nông độ 1,25(OH);D được điều hòa chặt chẽ chủ yêu bởi PTH, phosphat, canxi. PTH và tình trạng hạ phosphat máu làm tăng tông hợp 1,25(OH)};D bởi sự tăng tông hợp 25(OH)D-lahydroxylase. Tang canxi máu, phosphat máu và 1,25(OH);D làm giảm 25(OH)D-1ahydroxylase.
Vitamin D, 25(OH)D và I1,25(OH);D lưu hành trong máu dưới dạng gắn với protein gắn vitamin D, một protein vận chuyên đặc hiệu (DBP). DBP được tong hop 6 gan và lưu hành trong máu với nông độ lớn (400mg/L), thường chỉ có dưới 5% là gắn với vitamin D.
6.2.3. Hoạt động chức năng của 1,25 dihydroxyvitamin D
1,25(OH);D giúp duy trì nông độ canxi và phosphat huyết thanh bởi hoạt động của nó ở ruột, xương thận và tuyến cận giáp. Ở ruột non, 1,25(OH);D kích thích hấp thu canxi, chủ yếu là ở tỏ tràng và hấp thu Phosphat. Ở nồng độ cao, 1 ,23(OH)ằD tăng hủy xưởng bởi kích thích biệt hóa tế bào mầm ở tủy xương thành hủy cốt bảo để sản xuất ra cytokin và những yếu tố khác ảnh hưởng tới hoạt động của hủy cốt bào. Với sự kích thớch tạo cốt bào, nú cũng tăng nồng độ ALP lưu hành trong mỏu. Ở thận, 1 ,25(OH}ằD.
ức chế Sự tổng hợp và kích thích sự chuyển hóa. 1,25(OH);D tác động trực tiếp lên tuyến cận giỏp để ức chế tổng hợp và bài tiết PTH. 1,25(OH}ằD hoạt động như vậy là nhờ có những receptor vitamin D đặc hiệu ở nhân tế bào.
6.2.4. Ý nghĩa lâm sang
Định lượng vitamin D rất hữu ích cho các chẩn đoán phân biệt của hạ canxi máu, tăng canxi máu hoặc tăng canxi niệu và đánh giá tình trạng vitamin D ở người khỏe mạnh cũng như trong các rối loạn chuyển hóa xương và chất khoáng. Thông thường định lượng 25(OH)D và 1,25(OH)2D 1a cé gia trị lâm sàng.
Tình trạng dinh dưỡng của vitamin D được xác định tốt nhất bằng định lượng 25(OH)D hơn là vitamin D bởi vì 25(OH)D là dạng chính của vitamin D lưu hành trong máu. 25(OH)D thay đổi ít qua ngày do thời gian bán hủy của nó dài và việc định lượng 25(OH)D dễ dàng hơn là định lượng vitamin D. Nhóm có nguy cơ cao thiếu hụt vitamin
D bao gôm: trẻ bú mẹ, người ăn chay, người già, người da màu.
25(0H)D thường được trong đánh giá hạ canxi máu, tình trạng vitamin D, bệnh xương và các rỗi loạn chuyên hóa chất khoáng. Nông độ 25(OH)D co thé giảm do: giảm vitamin D, thiếu hụt sự chuyên đổi từ vitamin D sang 25(OH)D, rối loạn chuyên hóa 25(OH)D và mất quá nhiều qua nước tiểu với protein vận chuyền.
111
Định lượng 1,25(OH);D được dùng để phát hiện sự sản xuất thiếu hụt hoặc quá _. của hormon trong đánh giá tăng canxi máu, tăng canxi niệu, hạ canxi máu, và các
rối loạn chuyển hóa xương và chất khoáng.
Calcitonin
Calcitonin duge bai t tiết bởi tế bào C của tuyến giáp. Sự giải phóng của calciionin được kích thích bởi nồng độ canxi tăng. Tác dụng sinh lý của calcitonin chưa được hiểu
biết đầy đủ tuy nhiên tăng canxi máu làm tang bai tiết calcitonin. Calcitonin cé vai trd &
xương ức chế hoạt động của hủy cốt bào, ở thận calcitonin làm giảm tái hấp thu canxi
_ và phosphat do đó làm giảm canxi và phosphat máu.
Calcitonin là một peptid gồm 32 aa có trọng lượng phân tử 3454.93 Dalton. Cấu trúc gồm một chuỗi đơn xoắn alpha. Vai trò của calcitonin tham gia vào quá trình
chuyên hóa canxi và phospho. Calcitonin receptor, tim thay trén hay cốt bào, là một
receptor gan véi tiéu don vi alpha của protein G. Phức hợp này bị thủy phân bởi
adenylate cyclase va tao ra cAMP vòng, gay ra tac dung cta calcitonin trên té bao dich
(xương, buông trứng và tỉnh hoản). :
Trên lâm sảng người ta sử dụng calcitonin của cá hồi để điều trị loãng xương Ở phụ nữ tiền mãn kinh, canxi máu cao, bệnh paget, ung thư xương di căn
Calcitonin có thé được sử dụng như một dấu ấn ung thư cho chan doan ung thu tuyến giáp thể tủy. Nông độ cao calcitonin có thể xuất hiện sau
mô ung thu tuyén giáp thể tủy có thể là yếu tô chỉ điểm cho sự tái phát của
tế bào ung thư.
Giá trị ngưỡng của calcitonin để phân biệt các trường hợp nghi ngờ ung thư tuyến giáp thể tủy khi có nồng độ cao hơn: 5 ng/L hoặc pgímL ( ở phụ nữ), 12 ng/L hoặc
pg/mL (ở nam), 40 ng/L hoặc pg/mL (ở trẻ dưới 6 thang) , 15 ng/L hoặc pg/mL (ở trẻ từ
6 tháng đến 3 năm). Sau 3 năm có thé dùng giá trị ngưỡng của người trưởng thành.
CÂU HỎI ÔN TẬP
Trình bày chuyển hóa canxi: hấp thu, chuyển hóa và thải trừ Trình bày phương pháp định lượng canxi và ý nghĩa lâm sàng Trình bày chuyên hóa magie: hấp thu, chuyển hóa và thải trừ Trình bày phương pháp định lượng magie và ý nghĩa lâm sàng
“Trình bày chuyển hóa phospho: hap thu, chuyén hóa và thải trừ Trinh bay phương pháp định lượng phospho va ý nghĩa lâm sàng Noo
PF 0 to
Trình bày câu trúc, nguôn gốc và vai trò điêu hòa chuyên hóa xương và chất khoáng của hormone PTH, Canxitonin, Vitamin D3
112
Chương 6