PHẦN I: TỔNG QUAN CÁC VẤN ĐỀ CHÍNH LIÊN QUAN TRỰC TIẾP ĐẾN ĐỀ TÀI, HOÀN CẢNH HÌNH THÀNH, MỤC TIÊU VÀ NHIỆM VỤ LUẬN VĂN CHƯƠNG 1: ĐẶC ĐIỂM BỆNH SA SÚT TRÍ TUỆ VÀ ĐẶC ĐIỂM BỆNH ALZHEIMER
1.2 Đặc điểm bệnh Alzheimer
1.2.3 Nguyên nhân gây bệnh Alzheimer
Nhờ tiến bộ trong lĩnh vực hình ảnh học, người ta đã phát hiện người bị Alzheimer có sự mất tế bào thần kinh và giảm thể tích những vùng não chi phối trí nhớ, vùng đảm nhận tâm thần kinh.
Nguyên nhân chủ yếu là do sự tích tụ của mảng bám (do các protein beta-amyloid hợp thành) và đám rối (do các protein TAU hợp thành) quanh tế bào thần kinh noron dẫn đến mất synapse, chết nơron và các phản ứng viêm tổ chức thần kinh... Các tổn thương đặc hiệu này xảy ra ở các khu vực khác nhau ở não đặc biệt là vỏ não thùy trán và hồi hải mã thùy thái dương... Tổn thương các vùng này sẽ dẫn đến sự thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh đặc biệt là Acetylcholine - chất được coi là có vai trò cơ bản, thiếu hụt chất này sẽ gây suy giảm nhận thức và trí nhớ ở bệnh nhân Alzheimer. Sự suy giảm lượng Acetylcholine này tương ứng với mức độ trầm trọng của bệnh trên lâm sàng. Các chất dẫn truyền thần kinh khác cũng thấy có bị rối loạn trong não bệnh nhân Alzheimer (tuy không đặc hiệu) như serotonin, GABA, somatostatine, norepinephine...
Chất dẫn truyền thần kinh (Neurotransmitters) là nhóm chất nước hóa học của tế bào thần kinh dùng để truyền đạt thông tin hay mang tín hiệu từ tế bào thần kinh này đến tế
HVTH: HÀ THANH TUẤN 12 GVHD: PGS.TS TRẦN MINH THÁI bào thần kinh khác trong não. Nó hoạt hóa hầu hết tế bào não (neurons). Khả năng cảm thấy, cảm nhận, suy nghĩ, di động, hành động, và phản ứng đều tùy thuộc vào sự cân bằng hay mất cân bằng của thần kinh dẫn truyền trong hệ thống thần kinh.
Tùy theo cấu trúc chất nước hóa học căn bản bên trong tế bào thần kinh, các nhà não học xếp nhiều loại thần kinh dẫn truyền: Norepinephrine, Epinephrine, Acetylcholine, Dopamine, Serotonin và Histamine. Nhưng phần lớn những cơ quan của cơ thể nhận hai chất acetylcholine và norepinephrine.
Acetylcholine được tiết ra từ nhiều nơi trong cơ thể. Nó là chất tổng hợp của 2 chất choline và acetylcoenzyme A. Nó có trong tế bào não vùng vận động ở vỏ não và đầu dây tận cùng của Đối Giao cảm thần kinh. Đặc biệt, acetylcholine cũng được tiết ra từ Giao cảm thần kinh để nó kích thích tuyến mồ hôi. Ngoài ra, ở giữa não thuộc Đồi Thị, như Hạt nhân Vách Trong (Medial Septal Nucleus), và Dưới Đồi, như Hạt nhân Nền ("basal nucleus"), và Hạch Phức Hợp ở vòm Cầu Não (Pontomecencephalo-tegmental complex) cũng có chứa ACh.
Hình 1.1: Hệ thống Acetylcholine
HVTH: HÀ THANH TUẤN 13 GVHD: PGS.TS TRẦN MINH THÁI
Hình 1.2: Hình ảnh tế bào não bình thường so với tế bào não mắc bệnh Alzheimer
* Chú thích:
- Amyloid plaques: các mảng bám Amyloid.
- Neurofibrillary tangles: các đám rối sợi thần kinh.
1.2.3.1 Cơ chế hình thành mảng bám (amyloid plaque)
Protein beta-amyloid là một đoạn của một loại protein lớn hơn gọi là protein tiền chất của amyloid (APP), nằm trên bề mặt màng tế bào, đặc biệt rất nhiều trên màng thần kinh, có vai trò trong sự điều hòa sự sống, tăng trưởng và kết hợp các tế bào thần kinh.
Đặc biệt là rất quan trọng cho quá trình phát triển, tồn tại và sửa chữa của noron.
Ở bệnh Alzheimer, APP bị chia cắt thành các đoạn nhỏ hơn bởi enzym secretase trong quá trình phân hủy. Các APP này bình thường, khi được cắt bởi men α-secretase sẽ tạo thành các đoạn hòa tan và không bị kết lại. Nhưng khi APP bị cắt bởi β-secretase và γ-secretase, amyloid β-40 hoặc amyloid β-42 sẽ được tạo thành.
Sản phẩm amyloid β-42 là một chất không hòa tan sẽ kết tụ lại tạo thành mảng bám amyloid (amyloid plaque) quanh tế bào TK. Nhiều mảng amyloid trong khoảng gian bào sẽ kích thích quá trình viêm, lớn lên dần và chèn ép gây nên chết tế bào thần kinh.
HVTH: HÀ THANH TUẤN 14 GVHD: PGS.TS TRẦN MINH THÁI
Hình 1.3: Cơ chế hình thành mảng bám
Hình 1.4: Hình ảnh phóng to của mảng bám
Sự có mặt quá nhiều của beta-amyloid sẽ làm giảm chất trung gian dẫn truyền thần kinh acetylcholine cần thiết cho trí nhớ. Ngoài ra beta-amyloid cũng ngăn chặn sự vận chuyển ion kali, natri, calcium qua màng tế bào (giúp cho quá trình truyền tín hiệu thần kinh).
Nhiều nghiên cứu đã cố gắng đi sâu tìm hiểu tại sao beta-amyloid lại gây tổn thương não trong bệnh Alzheimer và đã phát hiện ra sự xuất hiện của các gốc tự do [37]. Sự xuất hiện nhiều chất này sẽ làm tổn thương tế bào thần kinh. Con người tồn tại được nhờ các phản ứng chuyển hóa liên tục diễn ra trong cơ thể. Các phản ứng này đồng thời cũng sinh
HVTH: HÀ THANH TUẤN 15 GVHD: PGS.TS TRẦN MINH THÁI ra nhiều nguyên tử hay phân tử bị mất đi một điện tử âm được gọi là gốc tự do. Gốc tự do cũng có thể được sinh ra từ các yếu tố bên ngoài như căng thẳng tâm lý, thuốc lá, bia rượu, ô nhiễm, chấn thương, nhiễm trùng, nhiễm phóng xạ... Y học hiện đại xem gốc tự do là nguồn gốc của lão hóa và bệnh tật. Gốc tự do được ví như những “hung thần” bởi sức gây hại mạnh mẽ lên cơ thể con người, đặc biệt là làm tổn thương bộ não. Vì thiếu đi một điện tử mà chúng rất không ổn định, liên tục phá phách và chiếm đoạt điện tử từ xung quanh. Quá trình này khiến những gốc tự do gây hại mới không ngừng được tạo ra theo phản ứng dây chuyền. Cứ thế, các cấu trúc tế bào bị chúng tấn công tổn thương nghiêm trọng, dẫn đến rối loạn chức năng và gây chết tế bào.
Não chỉ chiếm khoảng 2% trọng lượng cơ thể nhưng lại tiêu thụ đến 20%–25% nhu cầu oxy và năng lượng của toàn cơ thể. Bên cạnh đó, não còn là cơ quan béo nhất với hơn 60% thành phần là các axit béo chưa bão hòa rất dễ bị oxy hóa. Chính vì vậy, quá trình chuyển hóa các chất tại não diễn ra rất mạnh mẽ, làm sản sinh ra nhiều gốc tự do. Tuy là nơi tập kết nhiều gốc tự do nhưng hệ thống chống gốc tự do tại não lại kém hơn nhiều so với các cơ quan khác, ví dụ chỉ bằng 1/10 so với gan. Do vậy, não rất nhạy cảm và dễ bị tổn thương bởi sự tấn công của gốc tự do, gây ra hai nhóm bệnh thường gặp là thoái hóa tế bào thần kinh và bệnh lý mạch máu não. Tại mô não, gốc tự do làm xơ hóa các bao myelin và các đầu sợi trục tế bào thần kinh, khiến liên kết giữa các tế bào này với nhau bị giảm cả về số lượng lẫn chất lượng và các chức năng não dần rối loạn, gây suy giảm trí nhớ. Nhiều bằng chứng đã chỉ ra, các gốc tự do là tác nhân quan trọng trong quá trình sinh bệnh Alzheimer. Trong đó, gốc tự do thúc đẩy sự tạo thành búi tơ thần kinh và các mảng lão hóa, làm não teo dần, ảnh hưởng đến gần như toàn bộ cấu trúc và chức năng của não.
1.2.3.2 Cơ chế hình thành đám rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangle)
Do sự tích tụ bất thường của các protein tau. Mỗi tế bào nơ-ron đều có một bộ khung xương tế bào, một cấu trúc đỡ bên trong góp phần tạo nên cấu trúc tế bào gọi là vi ống (microtubule). Các vi ống này hoạt động như các loại đường ống dẫn cho các chất dinh dưỡng nuôi tế bào thần kinh. Một protein gọi là TAU giúp ổn định cấu trúc vi ống khi được photphorylate hóa. Ở bệnh Alzheimer, TAU bị thay đổi về mặt hóa học khi quá trình photphorylate hóa bất thường (photphorylate hóa quá nhiều), các protein này bắt cặp với nhau tạo thành các đám rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangle) trong thân tế bào và phần gốc của sợi trục thần kinh và làm tan rã hệ thống vận chuyển của nơ-ron và cấu trúc vi ống. Quá trình này đã làm phá vỡ chức năng tế bào và gây chết tế bào.
HVTH: HÀ THANH TUẤN 16 GVHD: PGS.TS TRẦN MINH THÁI
Hình 1.5: Cơ chế hình thành đám rối sợi thần kinh
* Chú thích:
- Heathy Neuron: tế bào nơron khỏe mạnh.
- Diseased Neuron: tế bào nơron bị tổn thương.
- Microtubules: vi ống.
- Stabilizing - Molecules: phân tử protein TAU ổn định cấu trúc vi ống.
- Disintegrating Microtubules: sự phá vỡ cấu trúc vi ống.
- Microtubules Subunits Fall Apart: các đơn vị cấu thành nên cấu trúc vi ống tách rời nhau ra.
- Neurofibrillary tangled (NFT) Clumps of - Protein: các mảng protein TAU tạo nên đám rối sợi thần kinh.
HVTH: HÀ THANH TUẤN 17 GVHD: PGS.TS TRẦN MINH THÁI
Hình 1.6: Hình ảnh hiển vi vùng bình thường và vùng có đám xơ rối
Hình ảnh từ kính hiển vi điện tử này cho thấy một tế bào có vài vùng còn bình thường và các vùng khác có các đám xơ rối đang được tạo thành.
Trong các vùng bình thường: Hệ thống dẫn truyền được tổ chức thành những sợi song song một cách ngay ngắn có phần giống như đường ray tàu hỏa. Các phân tử dưõng chất, các bộ phận tế bào và các nguyên liệu chủ chốt khác dẫn truyền dọc theo “các đường dẫn”. Protein TAU giúp các đường dẫn được thẳng.
Trong các vùng có đám xơ rối: Các đường dẫn không còn thẳng nữa. Chúng tách rời nhau ra và tan rã. Các dưỡng chất và các chất thiết yếu khác không còn di chuyển qua các tế bào được nữa, và cuối cùng nó sẽ chết.