Chương 2: GIỚI THIỆU SƠ LƯỢC VỀ CÁC HỢP CHẤT PLATINUM
2.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU CÁC PHỨC CHẤT PLATINUM. 11
Các hợp chất phức platinum lần đầu tiên được nghiên cứu bởi M. Peyrone vào năm 1845, sau đó vào năm 1893 Alfred Werner xác định cấu trúc của hợp chất tiêu biểu là phức chất cis-PtCl2(NH3)2. Đến năm 1965, giáo sư Barnett Rosenberg ở tại Đại học Michigan của Mỹ phát hiện ra ion kim loại platinum trong quá trình điện phân dung dịch phức cisplatin. Ông nhận thấy rằng ion này có thể gây ức chế tế bào trong vi khuẩn Escherichia Coli (E. coli). Dưới tác dụng của ion platinum làm cho các vi khuẩn E. coli không thể thực hiện quá trình phân chia tế bào, trong khi chiều dài vi khuẩn vẫn phát triển bình thường, điều này làm cho vi khuẩn phát triển chiều dài 300 lần so với bình thường.
Sau đó Rosenberg tiến hành một loạt các thí nghiệm khác để kiểm tra tác động của các phức chất platinum khác nhau trên tế bào bạch cầu người (L1210) và trên bướu thịt (sarcomas) nhân tạo cấy trên chuột. Các nghiên cứu này cho thấy các hợp chất phức platinum như cis-PtCl2(NH3)2 là tác nhân hiệu quả nhất, bắt đầu từ đó cisplatin được ứng dụng rộng rãi trong y học dùng để điều trị bệnh ung thư.
Việc chấp thuận cho sử dụng lâm sàng các hợp chất platinum như các muối platinum và cisplatin của tổ chức Food and Drug Administration (FDA) Hoa Kỳ vào năm 1978, đã mở ra cuộc cách mạng trong điều trị bệnh ung thư. Các nghiên cứu chi tiết hơn về cơ chế hoạt động của phức platinum được tiến hành bằng nhiều phương pháp quang phổ khác nhau bao gồm cả X-quang, quang phổ NMR, và các phương pháp Lý-Hóa. Kết quả cho thấy các hợp chất phức platinum như cisplatinum và muối platinnum có cấu trúc phân tử giống như cấu trúc ở DNA của người. Vì thế có thể ứng dụng hiệu quả để điều trị bệnh trên cơ thể người.
2.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA CIS-DIAMINEDICHLORO- PLATIN (II) TRÊN DNA TẾ BÀO UNG THƯ.19,13
Góp phần vào sự thành công của các nghiên cứu về kim loại có tác dụng như thuốc chống ung thư. Đầu tiên phải kể đến các hợp chất chứa kim loại platinum như cis-PtCl2(NH3)2 thường được gọi là cisplatin và các muối của platinnum. Mặc dù các hợp chất này lần đầu tiên được mô tả vào năm 1845, nhưng tính chất chống ung thư của nó không được phát hiện. Mãi đến năm 1964, các nhà khoa học mới khám phá được hợp chất tiêu biểu cisplatin là một trong những tác nhân chống ung thư hiệu quả nhất bởi Barnett Rosenberg. Khả năng chống ung thư và các tác dụng phụ của thuốc từ lâu đã gây ra nhiều tranh cãi. Trải qua rất nhiều thí nghiệm kiểm chứng nhận thấy các phức platinum có hiển thị kết quả đáng khích lệ trong điều trị các khối u tinh hoàn, trên một loạt các khối u rắn khác nhau, đặc biệt là khối u buồng trứng, bàng quang, các bệnh lý ác tính, ung thư phổi và ung thư đầu, cổ.
Thông qua các nghiên cứu thử nghiệm, các nhà khoa học nhận định rằng cisplatin được sử dụng bằng cách tiêm vào tĩnh mạch có hiệu lực hơn là điều trị bằng đường uống bởi vì độ tan của cisplatin hơi kém (2mg/mL). Khi tiêm vào máu, cisplatin khuyếch tán qua màng tế bào vào trong tế bào chất. Do có sự chênh lệch về nồng độ giữa cisplatin và màng tế bào nên có một quá trình cân bằng phức tạp được thiết lập. Quá trình thiết lập cân bằng được mô tả qua sơ đồ sau:
Sơ đồ 2.1: Quá trình thiết lập cân bằng của cisplatin trên Oligomers 13
Quá trình thủy phân cisplatin tạo ra các phức cation platinum như [Pt (NH3)2(OH2)Cl]+. Các cation này được tạo thành khi một phân tử nước tấn công vào nguyên tử platinum trung tâm, thay thế một phối tử clorua Cl– hoạt động. Phối tử này liên kết phối trí yếu với nguyên tử platinum trung tâm. Các tế bào chủ yếu bẫy các phân tử cisplatin bằng cách chuyển đổi phân tử cisplatin thành các cation. Sau khi thay thế hai phối tử Cl– thì phân tử cisplatin bị thủy phân hoàn toàn tạo ra các cation hoạt động. Sau đó các cation này tạo liên kết phối trí với các nguyên tử nitơ trong các nhân cơ sở (nucleobase) của cấu trúc DNA trên tế bào ung thư. Như vậy các tác nhân gây ức chế hoạt động trong tế bào là các cation (NH3)2Pt2+ không phải do các phân tử cisplatin.
Các liên kết phối trí của các cation (NH3)2Pt2+ với DNA dẫn đến sự thay đổi bên trong cấu trúc DNA. Các nhà khoa học đã dùng phổ NMR chỉ ra rằng các cation (NH3)2Pt2+ liên kết với nguyên tử N (7) của một cặp guanine (G) cơ bản trong cấu trúc xoắn liền kề của DNA. Sơ đồ liên kết chéo GG của DNA với cisplatin thể hiện ở sơ đồ 2.2.
Sơ đồ 2.2: Quá trình tạo liên kết của cisplatin với DNA trong tế bào ung thư 13 Sơ đồ liên kết chéo của các cation (NH3)2Pt2+ với DNA được giải thích như sau:
Đầu tiên xảy ra sự hydrat hóa các phân tử cisplatin tạo thành các cation hoạt động [Pt (NH3)2(OH2)Cl]+. Các cation này tạo liên kết đơn chức với Guanine (G) trong cấu trúc của DNA và rồi sau đó khép kín tạo vòng macrochelate bằng liên kết hai chức GG. Trong phân tử vòng chelate GG, hai G cơ bản có cấu trúc hình dạng đầu nối với đầu. Cation (NH3)2Pt2+ tạo ra một sợi liên kết bóp méo duy nhất giữa các mạch. Sự liên kết bóp méo cục bộ này đã làm suy yếu khả năng nhân đôi của DNA trong các tế bào ung thư, làm cho tế bào ung thư không phát triển và khối u ung thư được khống chế hoàn toàn.
Liên kết của cisplatin với DNA gây ra một biến dạng đáng kể về cấu trúc xoắn có ảnh hưởng đến sự ức chế tự nhân đôi của DNA và khả năng phiên mã của chúng, làm cho tế bào ung thư chậm phát triển. DNA không thực hiện khả năng phiên mã tạo nên ARN và không tạo được các protein, vì thế tế bào ung thư không tự nhân đôi và số lượng tế bào giảm đi dần trong quá trình điều trị.
2.3 CÁC ỨNG DỤNG LÂM SÀNG TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH