Biểu đồ 3.5: Thời gian tử vong của BN HLH
Nhận xét: Tỷ lệ tử vong tại thời điểm trước khi bắt đầu điều trị theo phác đồ HLH 2004 là 13/53 (24,5%), giai đoạn tấn công từ tuần 1-4 là 11/53 (20,8%) và giai đoạn tấn công từ tuần 4-8 là 7/53 (13,2%).
3.4.3. Nguyên nhân tử vong
Bảng 3.20: Nguyên nhân gây tử vong
Nguyên nhân tử vong Số BN (n) Tỷ lệ %
Suy đa tạng 21 68,8
DIC 5 16,1
Nhiễm khuẩn huyết 5 16,1
Tổng 31 100
Nhận xét: Tỷ lệ tử vong do suy đa tạng cao (68,8%), DIC (16,1%), nhiễm khuẩn huyết (16,1%).
3.4.4. Kết quả điều trị giai đoạn tấn công sau 4 và 8 tuần
Bảng 3.21: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 1-4 tuần Kết quả điều trị giai đoạn
tấn công 1-4 tuần Số BN (n) Tỷ lệ (%)
Có đáp ứng 18 45
Tử vong 11 27.5
Tổng 40 100
Nhận xét: Trong giai đoạn tấn công 4 tuần cú 45% BN đáp ứng với điều trị, 27,5% BN không đáp ứng và 27,5% BN tử vong.
Bảng 3.22: Kết quả điều trị giai đoạn tấn công 4-8 tuần Kết quả điều trị giai đoạn
tấn công 4- 8 tuần Số BN (n) Tỷ lệ (%)
Khỏi 8 27,6
Hoạt động 14 48,3
Tử vong 7 24,1
Tổng 29 100
Nhận xét: Sau điều trị tấn công hết 8 tuần, tỷ lệ khỏi (27,6%), bệnh hoạt động (48,3%), tử vong (24,1%).
3.4.5. Liên quan giữa một số yếu tố với kết quả điều trị
Bảng 3.23: Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với kết quả điều trị
Chỉ số Tử vong (n=31) Sống (n=22) P OR (95% CI) Tuổi ≤ 12 tháng (n=28) 18 10 > 12 tháng (n=25) 13 12 Giới Nam (n=35) 22 13 Nữ (n=18) 9 9 Thời gian chẩn đoán xác định ≥ 28 ngày (n=29) 22 7 < 28 ngày (n=24) 9 15 Biểu hiện thần kinh Có (n=17) 12 5
Không (n=36) 19 17
Suy đa
tạng Có (n=28) 21 7
Không (n=25) 10 15
Nhận xét:
- Nhóm có thời gian chẩn đoán xác định kéo dài ≥ 28 ngày có nguy cơ tử vong cao hơn nhóm được chẩn đoán < 28 ngày, nhóm có suy đa tạng có nguy cơ tử vong cao hơn nhóm không suy đa tạng (p < 0,01).
- Đặc điểm về tuổi, giới, biểu hiện thần kinh không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ tử vong (p > 0,05).
Bảng 3.24: Liên quan giữa xét nghiệm đông máu và kết quả điều trị Chỉ số Tử vong(n=31) (n=22)Sống P OR (95% CI) Fibrinogen ≤ 1.5 19 5 5,4 > 1.5 12 17 APTT (s) Dài 21 6 5,6 Bình thường 10 16 PT (s) Dài 21 5 7,1 Bình thường 10 17
Nhận xét: Rối loạn đông máu với fibrinogen giảm, APTT và PT kéo dài đều là yếu tố nguy cơ tử vong trong HLH, nguy cơ tử vong cao gấp từ 5-7 lần so với nhóm không có rối loạn. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.
Bảng 3.25: Liên quan giữa nhiễm virus EBV, CMV với kết quả điều trị Xét nghiệm vi sinh Tử vong
(n=31) Sống (n=22) P OR (95%CI) Nhiễm EBV Có 24 16 0,695 1,29 Không 7 6 Nhiễm CMV Có 9 7 0,828 0,88 Không 22 15 Nhiễm EBV và CMV Có 8 6 0,905 0,93 Không 23 16
Nhận xét: Không có sự khác biệt về nguy cơ tử vong ở nhóm nhiễm và không nhiễm virus CMV, EBV (p > 0,05).
Bảng 3.26: Liên quan giữa một số rối loạn sinh hóa và kết quả điều trị Chỉ số Tử vong (n=31) (n=22)Sống p OR (95% CI) Ferritin (μg/l) ≥ 1000 25 17 0.584 1,47 < 1000 5 5 ALT (UI/l) ≥ 100 20 7 0,019 3,89 < 100 11 15 AST (UI/l) ≥ 100 26 15 0,178 2,43 < 100 5 7 LDH (UI/l) ≥ 1000 20 7 0,018 3,9 < 1000 11 15 Natri máu (mmol/l) ≤ 130 14 11 0,728 0,82 > 130 17 11 Nhận xét:
- Nhóm BN có LDH tăng ≥ 1000 UI/l có nguy cơ tử vong cao gấp 4 lần so với nhóm có LDH < 1000 UI/l (p < 0,05).
- Nhóm BN có ALT tăng ≥ 100 UI/l có nguy cơ tử vong cao gấp 4 lần so với nhóm có ALT < 100 (p < 0,05).
- AST ≥ 100 UI/l ở nhóm tử vong có xu hướng cao hơn ở nhóm sống, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p > 0,05.
- Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nguy cơ tử vong ở nhóm có
ferritin ≥ 1000 μg/l so với nhóm có ferritin < 1000 μg/l, nhóm có giảm natri máu so với nhóm có natri máu bình thường (p > 0,05).
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1. Một số đặc điểm chung
4.1.1.Tuổi vào viện
Theo bảng 3.1, tuổi khởi phát bệnh gặp nhiều nhất ở nhóm dưới 1 tuổi (47,2%), nhóm từ 1 - 2 tuổi (37,7%). Ít gặp HLH ở nhóm từ 2 - 5 tuổi (5,7%) và nhóm trên 5 tuổi (9,4%). Như vậy, nhóm dưới 2 tuổi chiếm tỷ lệ rất cao 84,9%. Tuổi trung bình khi khởi phát bệnh là 24 tháng. BN nhỏ tuổi nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là 2 tháng, lớn tuổi nhất là 15 tuổi.
Tuổi khởi phát của HLH là vấn đề được nhắc đến trong nhiều y văn trên toàn thế giới. Tuy nhiên, tuổi khởi phát được tính theo thể HLH tiên phát hay thứ phát. Theo Janka (1983) tỷ lệ khởi phát bệnh của FHL chủ yếu ở độ tuổi dưới 1 tuổi [43], AHL lại có xu hướng xảy ra ở trẻ lớn và thanh thiếu niên [17]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Arico M và cộng sự (2001) khi nghiên cứu về tỷ lệ khởi phát của FHL: khoảng 70% khởi phát bệnh dưới 1 tuổi và 85% trước 2 tuổi [11]. Nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2007) tại bệnh viện Nhi Đồng 1 trên 33 BN được chẩn đoán HLH thì tuổi trung bình khi khởi phát bệnh là 36 tháng [6].
4.1.2. Giới
Trong 53 BN nghiên cứu, có 35 trẻ nam (66%) và 18 trẻ nữ (34%), tỷ lệ nam/nữ là 1,9/1. Như vậy, tỷ lệ mắc bệnh ở nam nhiều hơn nữ. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Đức Toàn trân 30 BN HLH tại BV Nhi đồng 2(2008) tỷ lệ nam/nữ là 1,8/1. Kết quả nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ và cộng sự (2009) trên 33 BN HLH thì tỷ lệ nam/nữ ≈ 1,5/1 [6]. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Kết quả nghiên cứu của Henter và cộng sự (1991) trên 122 BN FLH thì tỷ lệ mắc bệnh của nam và nữ là 1/1[31]. Có sự khác biệt như vậy có thể là do số lượng BN trong nghiên cứu của chúng tôi ít hơn trong nghiên cứu của Henter.
4.1.3 Địa dư
BN đến từ Hà Nội chiếm tỷ lệ cao nhất (22,6%). Còn lại đa số BN đến từ nhiều tỉnh khác nhau (77,4%). Bệnh cảnh lâm sàng của HLH rất đa dạng, chẩn đoán rất khó khăn và cần làm được một số xét nghiệm chuyên sâu để chẩn đoán. Do vậy, đa phần các BN đều được chuyến từ tuyến tỉnh lên. HLH có thể gặp ở mọi chủng tộc khác nhau, đã có rất nhiều trường hợp bệnh được báo cáo trên toàn thế giới. Ở Việt Nam, bệnh gặp ở rải rác khắp các tỉnh/thành phố. Tỷ lệ BN ở Hà Nội cao hơn các tỉnh khác vì Hà Nội là nơi dân cư tập trung đông đúc nhất miền Bắc, hầu hết các BN nặng đều được chuyển lên tuyến trến rất sớm. Trong khi ở các tỉnh khác, có những BN nặng có thể đã tử vong tại tuyến dưới khi chưa được chẩn đoán xác định HLH.
4.1.4. Tiền sử
Trong số 53 BN HLH được nghiên cứu: chỉ có 1 BN có tiền sử gia đình có 1 anh trai và một chị gái tử vong với bệnh cảnh tương tự (1,9%); 1 BN có tiền sử bản thân được chẩn đoán và điều trị LCH (1,9%). Kết quả nghiên cứu này phù hợp với nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ trong số 33 BN HLH thì chỉ có 1 BN có tiền sử gia đình có 1 anh ruột tử vong [6]. BN có tiền sử gia đình bất thường chiếm tỷ lệ thấp như vậy có thể giải thích là do HLH di truyền chủ yếu theo gen lặn.
4.1.5. Chẩn đoán của tuyến dưới và chẩn đoán lúc nhập viện
Theo bảng 3.4, BN HLH được chuyển từ tuyến dưới lên với rất nhiều chẩn đoán khác nhau, trong đó hay gặp nhất là chẩn đoán sốt kéo dài (37,7%), nhiễm khuẩn huyết (22,6%), các chẩn đoán ít gặp khác như bạch cầu cấp, suy tủy (7,6%). Đặc biệt, không có BN nào được chẩn đoán HLH. Nguyên nhân của tình trạng này có thể do kiến thức về HLH còn chưa được các bác sỹ tuyến tỉnh biết đến nhiều, triệu chứng lâm sàng của HLH đa dạng và không đặc hiệu nên dễ nhầm với rất nhiều bệnh lý.
Theo bảng 3.5, chẩn đoán lúc nhập BV Nhi Trung ương đã có những thay đổi so với chẩn đoán ở tuyến dưới: có 7 BN đã được chẩn đoán HLH (13,2%). Như vậy, kiến thức về HLH cũng đã được cập nhật hơn, đã có những quan tâm hơn trong chẩn đoán HLH. Tuy nhiên, tỷ lệ BN được chẩn đoán sốt kéo dài và nhiễm khuẩn huyết vẫn còn cao (22,6% và 35,8%), nguyên nhân có thể do ở giai đoạn nhập viện trẻ chưa có đầy đủ các triệu chứng lâm sàng và cũng chưa thực hiện được các xét nghiệm cần thiết để chẩn đoán HLH, triệu chứng của HLH rất giống nhiễm khuẩn huyết với các biểu hiện như sốt, gan lách to, giảm bạch cầu...
4.1.6. Thời gian khởi phát và chẩn đoán xác định
Theo bảng 3.6, thời gian trung bình từ khi BN xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập BV Nhi Trung ương là 17 ngày. BN được nhập viện sớm nhất là 5 ngày và muộn nhất là 90 ngày. Thời gian nhập viện muộn vì đa số BN được chuyển đến BV Nhi Trung ương sau một thời gian điều trị tại tuyến dưới, tình trạng bệnh thường không cải thiện cũng như những khó khăn về mặt chẩn đoán và điều trị nên được chuyển lên tuyến trên.
Thời gian từ khi BN nhập viện đến khi được chẩn đoán xác định trung bình
là 9 ngày, BN được chẩn đoán xác định HLH sớm nhất là sau nhập viện 1 ngày
và muộn nhất là sau nhập viện 40 ngày. Nguyên nhân chẩn đoán muộn có thể do
HLH là bệnh lý có các biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm thay đổi theo từng giai
đoạn và có thể trong giai đoạn đầu của bệnh thì BN vẫn chưa có đầy đủ các tiêu
chuẩn để chẩn đoán, dễ bị chẩn đoán nhầm với một số bệnh lý khác. Nguyên
nhân thứ hai có thể do các xét nghiệm cận lâm sàng đặc hiệu cho chẩn đoán
HLH như xét nghiệm CD25 hòa tan, sinh học phân tử tìm đột biến gen trong
FHL, định lượng các cytokine…vẫn chưa được áp dụng rộng rãi tại BV Nhi
Trung ương.
4.2. Đặc điểm lâm sàng
4.2.1. Đặc điểm sốt: [6], [11], [31]
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các BN đều có triệu chứng sốt trước khi vào viện (100%). Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ (100%), Henter JI (100%) và cao hơn nghiên cứu của Arico M (93%). Về tính chất của sốt thì sốt liên tục chiếm tỷ lệ cao hơn sốt thất thường (64,2% và 35,8%). Thời gian sốt dưới 7 ngày chiếm tỷ lệ thấp (11,3%), sốt từ 7 – 14 ngày (41,5%), sốt trên 14 ngày chiếm tỷ lệ khá cao (47,2%). Như vậy, thời gian sốt trên 7 ngày chiếm tỷ lệ cao (89,7%). Thời gian sốt trung bình là 17 ngày. Thời gian sốt trước vào viện thay đổi từ 3-90 ngày. Nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ tại BV Nhi đồng 1 thì thời gian sốt trung bình trước vào viện là 14 ngày, dao động từ 6-90 ngày. Sốt là triệu chứng không đặc hiệu, gặp trong nhiều tình trạng bệnh lý khác nhau. Tuy nhiên, khi biểu hiện sốt kéo dài trên 7 ngày thì cần phải nghĩ đến và loại trừ HLH. Nguyên nhân gây sốt kéo dài là do gia tăng nồng độ các cytokin IL-1, IL-6 và TNF α.
4.2.2. Lách to
Trong 53 BN HLH được nghiên cứu, có 51 BN có biểu hiện lách to (96,2%). Trong đó, lách to ≥ 3 cm dưới bờ sườn chiếm tỷ lệ cao (62,7%). Kết quả nghiên cứu này phù hợp với nghiên cứu của Henter JI (1991) tỷ lệ BN có lách to là 98%, Arico M (1996) tỷ lệ BN có lách to là 97%. Lách là một trong những cơ quan quan trọng nhất của hệ thống liên võng nội mô. Ở những BN có biểu hiện viêm nhiễm, các tế bào liên võng nội mô sẽ tăng sinh để chống lại các tác nhân gây bệnh dẫn đến lách to, đặc biệt trong giai đoạn cấp tính. Trong HLH, lách to là do sự kích hoạt không kiểm soát được của tế bào lympho T, tế bào đơn nhân, đặc biệt là các đại thực bào tại lách. Ngoài ra, lách to còn do sự thâm nhiễm của các tế bào lympho, mô bào vào lách. Nếu sau điều trị kích thước lách nhỏ dần là một trong những tiêu chuẩn để đánh giá BN có đáp ứng với điều trị và ngược lại sau điều trị lách vẫn tiếp tục to ra chứng tỏ BN không đáp ứng
với điều trị; khi kích thước lách nhỏ lại sau đó lại tăng lên chứng tỏ bệnh tái phát [35].
4.2.3. Gan to
Gan to không phải là một tiêu chuẩn để chẩn đoán HLH theo phác đồ 2004. Tuy nhiên, biểu hiện gan to rất thường gặp trong HLH. Trong nghiên cứu của chúng tôi biểu hiện gan to gặp ở 52/53 BN (98,1%). Kết quả này cao hơn nghiên cứu của Henter JI (1991) là 90%, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Gan to là do sự thâm nhiễm của các tế bào miễn dịch hoạt động vào gan [15].
4.2.4. Biểu hiện xuất huyết
Trong nghiên cứu của chúng tôi có 41,5% BN có biểu hiện xuất huyết. Trong đó, xuất huyết dưới da (37,7%), xuất huyết niêm mạc mũi miệng (30,2%), xuất huyết tiêu hóa (22,6%). Đặc biệt, có 4 BN xuất huyết não (7,5%) và 4 BN xuất huyết phổi (7,5%). Như vậy, tỷ lệ xuất huyết nội tạng (tiêu hóa, não, phổi) khá cao (37,6%). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Thanh Liêm và cộng sự (2007) tỷ lệ xuất huyết (45,4%) và cao hơn so với nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ và cộng sự (12,1%). Cơ chế gây xuất huyết trong HLH là do rối loạn quá trình đông cầm máu ở nhiều giai đoạn khác nhau. Rối loạn đông máu biểu hiện bằng giảm fibrinogen, thời gian PT và APTT kéo dài. Rối loạn quá trình cầm máu biểu hiện bằng giảm số lượng tiểu cầu. Sự kết hợp của các rối loạn đông cầm máu dẫn đến biểu hiện xuất huyết thường rất nặng nề trong HLH. Xuất huyết là một trong những nguyên nhân gây tử vong trong HLH. Tử vong thường do xuất huyết tiêu hóa nặng, xuất huyết não và xuất huyết phổi.
4.2.5. Các biểu hiện lâm sàng khác:
- Hạch to: có 15/53 BN có hạch to, chiếm tỷ lệ 28,3%. Kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu của các tác giả khác, hạch to chiếm tỷ lệ từ 15-52% [6], [11], [31]. Hạch to là biểu hiện phản ứng của hệ thống miễn dịch khi đáp
ứng với các tác nhân kích thích khác nhau. Hạch to không phải là triệu chứng đặc hiệu trong HLH. Tuy nhiên, nếu sinh thiết hạch có hình ảnh thực bào tế bào máu thì đây sẽ là một tiêu chuẩn quan trọng giúp ích rất nhiều cho chẩn đoán HLH, đặc biệt trong trường hợp không thấy hình ảnh thực bào máu trên tủy đồ hoặc sinh thiết tủy xương, sinh thiết gan, lách.
- Thiếu máu: Triệu chứng thiếu máu khá thường gặp trong HLH, thiếu máu có thể do hiện tượng thực bào hồng cầu trong tủy xương hoặc do xuất huyết gây mất máu. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 36/53 (67,9%) BN có biểu hiện thiếu máu qua thăm khám lâm sàng. Theo nghiên cứu của Nguyễn Đức Toàn và Trần Thị Mộng Hiệp tại Bệnh viện Nhi đồng 2 thì tỷ lệ BN có thiếu máu là 87% [7].
- Ban trên da: Có 20,8% BN có ban trên da. Ban đỏ dạng dát, sẩn xuất hiện ở nhiều vị trí khác nhau. Ban xuất hiện thoáng qua, thường có liên quan với sốt cao hoặc nhiễm virus, đặc biệt trong trường hợp nhiễm EBV. Tỷ lệ xuất hiện ban trên da trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của Lâm Thị Mỹ (39,1%). Sự khác biệt này có thể do ban thường xuất hiện thoáng qua và gia đình BN không để ý nên dễ bỏ qua triệu chứng [33].
- Vàng da: Vàng da trong HLH là do suy gan, bilirubin toàn phần tăng cao. Tỷ lệ vàng da trong nghiên cứu của chúng tôi là 39,6%. Tỷ lệ này thấp hơn nghiên cứu của Henter JI (72%), tương tự nghiên cứu của Nguyễn Đức Toàn và Trần Thị Mộng Hiệp tại BV Nhi đồng 2 (45%) [7], [31].
- Biểu hiện thần kinh: là biểu hiện rất quan trọng của HLH, được chứng minh là một trong những yếu tố tiên lượng bệnh [7]. Sự thâm nhiễm của các mô bào vào hệ thống thần kinh trung ương và hiện tượng thực bào tại hệ thống thần kinh trung ương dẫn đến các biểu hiện thần kinh rất đa dạng như thay đổi tri
