Trong HLH tiên phát, yếu tố tiên lương quan trọng đó là chẩn đoán sớm. Nguyên nhân tử vong do sai lầm trong chẩn đoán dẫn đến thiếu điều trị thích hợp. Hơn thế nữa, chẩn đoán và điều trị muộn sẽ làm tăng nguy cơ và mức độ nặng của các biến chứng. Biến chứng thần kinh thứ phát do thâm nhiễm mô bào vào hệ thần kinh [31]. Hóa trị liệu trước ghép tế bào gốc là rất cần thiết, đáp ứng tốt trong 8 tuần đầu có tiên lượng sống tốt hơn. Ghép tế bào gốc với người cho phù hợp sẽ có tiên lượng tốt có thể chữa khỏi bệnh. Nhiễm EBV liên quan đến HLH nếu được điều trị sớm với etoposid sẽ có tiên lượng tốt [41].
Tổng quan về Epstein Barr virus 1.1. Lịch sử
Epstein Barr virus (EBV) được phát hiện vào năm 1964 khi phân tích một mẩu sinh thiết của khối u bằng kính hiển vi điện tử. Virus này được đặt tên để vinh danh của Michael Anthony Epstein và học trò của mình Yvone Barr. Mối quan hệ nhân quả giữa EBV và tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn lần đầu tiên được quan sát vào năm 1968 khi tiến sỹ Henle và nhóm nghiên cứu của ông thành lập trung tâm các bệnh truyền nhiễm và virus Epstein Barr. Họ quan sát thấy nhân viên phòng thì nghiệm của họ có tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng và chuyển đổi huyết thanh virus. Các nghiên cứu về sau đã chứng minh EBV là nguyên nhân gây tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn.
1.2. Cấu trúc
EBV là một Gamma herpesvirus trong họ Herpes vividae cấu trúc ADN sợi kép, đường kính từ 150 – 200nm. EBV có 192.000 cặp base, chứa 85 gen. Nhiễm EBV là rất phổ biến và thường xảy ra ở trẻ em hoặc tuổi trưởng thành. Thực tế có 95% người dân Mỹ đã từng nhiễm EBV. EBV gây nhiễm trùng tăng bạch cầu đơn nhân (bạch cầu mono) và gây nên các triệu chứng lâm sàng: sốt, đau họng, hạch to, lách to...
Nặng hơn EBV đóng vai trị quan trọng trong một số bệnh ung thư: ung thư mũi họng, u lympho Hogkin và có thể gây nên HLH.
1.3. Đường lây lan
Triệu chứng của nhiễm EBV thường nhẹ và bị giới hạn nhưng virus tồn tại trong cơ thể suốt đời, nó có thể kích hoạt lặng lẽ vì vậy những người khỏe mạnh có thể lây lan virus qua tiếp xúc, âu yếm con cái, qua hơn, chơi cùng đồ chơi, qua quan hệ tình dục và truyền máu.
1.4. Chẩn đoán
Trước đây người ta sử dụng 3 tiêu chuẩn phòng thí nghiệm: Lymphocytosis: 10% hoặc nhiều tế bào Lympho không điển hình ở lam máu
ngoại vi và một xét nghiệm dương tính huyết thanh học cho EBV cùng với triệu chứng lâm sàng điển hình thì chẩn đoán nhiễm EBV cấp tính. Hiện nay phương pháp cận lâm sàng chủ yếu chứng minh EBV là PCR (EBV). Nhiễm trùng cấp tính EBV DNA phát hiện trong máu bằng kỹ thuật PCR và có mối tương quan giữa mức độ lây bệnh và độ nghiêm trọng của bệnh. Chẩn đoán xác định khi lượng copy của EBV > 103 copies/ml.
1.5. Tại sao EBV lại gây HLH
EBV là loại virus truyền nhiễm lây lan từ người này sang người khác, virus chứa ADN sợi kép và nhân lên trong tế bào lympho và các tế bào khác (niêm mạc miệng, lưỡi, mũi). Hệ thống miễn dịch của con người có khả năng khống chế virus hiệu quả nhưng không loại được virus. Virus sống và tồn tại trong một dòng tế bào lympho. Thỉnh thoảng virus lại nhân lên (kích hoạt) nhưng điều này không gây ra triệu chứng từ khi hệ thống miễn dịch của con người hoạt động không đúng. Tế bào lympho B đóng vai trị quan trọng trong lây nhiễm. Nhiễm EBV lần đầu, 20% lympho B lưu thông có thể bị lây nhiễm, nhiều tế bào lympho B bị nhiễm EBV sẽ bất tử và EBV DNA hiện diện trong hạt nhân của những tế bào này. Hầu hết các tế bào lympho không điển hình đặc trưng bởi nhiễm trùng tăng bạch cầu mono được kích hoạt cụ thể là EBV - T gây độc. Tại thời điểm nhiễm EBV cấp tính các tế bào này có thể chiếm đến 30% các tế bào +CD8 trong máu. Những kháng nguyên bạch cầu người (HLA) hạn chế T gây độc tiêu diệt tế bào lympho B nhiễm EBV do đó ức chế sự bài tiết các globulin miễn dịch. Tế bào diệt tự nhiên (NK) sẽ gây ra dung giải các lympho nhiễm EBV.
Khi nhiễm EBV. EBV sẽ kích hoạt tế bào lympho T và đại thực bào một cách bất thường làm tăng sản xuất cytokin tiền viêm dẫn đến viêm hệ thống.
Điều trị HLH có nhiễm EBV hay không đều như nhau nhưng người ta khuyến cáo dựng Etoposid sớm (cơ chế Etoposid làm giảm kích hoạt đại thực bào nên điều hòa miễn dịch). Ở các nước tiên tiến người ta điều trị HLH có liên
quan EBV bằng thuốc Rituximab. Cơ chế là Rituximab làm phá hủy các tế bào B bị nhiễm EBV.
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu:
Đối tượng nghiên cứu: gồm tất cả BN được chẩn đoán HLH theo tiêu chuẩn của hiệp hội mô bào (Henter 2004) điều trị tại bệnh viện Nhi Trung ương trong thời gian từ tháng 8 năm 2010 đến tháng 7 năm 2011 và từ tháng 11/2012 đến tháng 7/2013.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn BN:
Tất cả các BN có đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HLH theo tiêu chuẩn của hiệp hội mô bào (Henter 2004) [35]
Chẩn đoán HLH khi có một trong hai tiêu chuẩn dưới đây:
A. Sinh học phân tử chẩn đoán HLH
B. Chẩn đoán HLH khi có ít nhất 5 trong 8 tiêu chuẩn dưới đây: Lâm sàng:
- Sốt - Lách to Cận lâm sàng:
- Giảm các dòng tế bào máu (≥2/3 dòng tế bào máu)
Hemoglobin < 9 g/dL; tiểu cầu < 100 G/L; bạch cầu trung tính < 1 G/L (ở trẻ nhỏ dưới 4 tuần: Hemoglobin < 10 g/dL)
- Tăng triglyceride máu và/hoặc giảm fibrinogen máu (triglyceride máu ≥ 3,0mmol/L, fibrinogen ≤ 1,5 g/L) - Mô bệnh học:
Có hiện tượng thực bào máu trong tủy xương, lách hoặc hạch lympho Không có bằng chứng của bệnh lý ác tính
Tiêu chuẩn mới
- Ferritin ≥ 500μg/L
- CD25 hòa tan (solube IL-2 receptor) ≥ 2400 U/mL