Sự phỏt hiện ra penicilin là một bước ngoặt vĩ đại đầu tiờn trong việc kiểm soỏt cỏc bệnh nhiễm khuẩn. Mặc dự Penicilin notatum được tỡm thấy từ lõu kể từ năm 1929 bởi Fleming nhưng chất này vẫn khụng được ứng dụng trong sản xuất mói cho đến thế chiến thứ 2. Thậm chớ ngay từ giai đoạn đầu này khả năng điều trị của chất này đó bị đe doạ bởi sự khỏng KS của VK. Ngày nay cú khoảng 100 loại KS cú mặt trờn thị trường. Tuy nhiờn cỏc KS này đại diện cho 10 họ KS chủ yếu với sự biến đổi hoỏ học đơn giản của cấu trỳc hiện cú mà cấu trỳc này là mục tiờu của sự đề khỏng chộo. Từ những năm 80 đến nay đó khụng cỳ thờm một họ KS nào được phỏt triển thành cụng.
Theo từng năm, cỏc VK ngày càng đề khỏng với cỏc họ KS cú cấu trỳc đơn giản này. Trong cuộc chạy đua, cỏc VK đang chạy rỳt lờn trước. Khoảng cỏch giữa khả năng VK gõy đột biến trong cỏc chủng khỏng thuốc với khả năng của con người cú thể đối phú với chỳng ngày càng tăng.
- Do sử dụng KS khụng hợp lý: Điều trị cỏc bệnh khụng cú chỉ định, mua khụng theo đơn.
Theo một nghiờn cứu ở Mỹ năm 1998 thỡ cỳ tới 25-45% cỏc trường hợp tại bệnh viện và 20-50% trong cộng đồng sử dụng KS khụng cần thiết.
Trong một khảo sỏt năm 1980 tại Phần Lan người ta nhận thấy rằng: sự tiờu thụ erythromycin tăng gấp 3 lần và tiếp sau đú trong những năm 1990 cú sự tăng nhanh phế cầu khỏng thuốc nhúm A khỏng loại thuốc này. Phũng xột nghiệm của Bộ Y tế Phần lan đó thực hiện một cuộc khảo sỏt và đó phỏt hiện ra rằng mức độ sử dụng erythromycin cú tương quan rừ rệt với mức độ khỏng thuốc và rừ ràng là con đường duy nhất để kiểm soỏt vấn đề này là sẽ phải giảm việc kờ đơn sử dụng macrolid.