II. ĐẠI CƯƠNG VỀ CIPROFLOXACIN
13. 2 Dự báo hiệu quả thành công của Ciprofloxacin trên lâm sàng
Ciprofloxacin là kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon – nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ do đó hai chỉ số PK/PD tốt nhất để đánh giá hiệu quả điều trị là Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC. Trong đó chỉ số AUC0-24/MIC được ghi nhận có tương quan chặt chẽ hơn với hiệu quả điều trị của các fluoroquinolon và được dùng làm chỉ số chính trong dự báo tác dụng diệt khuẩn của nhóm này.Tuy nhiên với giá trị Cpeak càng cao nồng độ thuốc tự do trong máu càng cao, tốc độ diệt khuẩn càng lớn . Ngoài liên quan tới hiệu quả diệt khuẩn, hai chỉ số PK/PD của ciprofloxacin còn được sử dụng để hạn chế kháng thuốc của vi khuẩn dựa vào ngưỡng giới hạn của hai chỉ số này.
Mỗi loại vi khuẩn có ngưỡng chỉ số Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC dự báo hiệu quả khác nhau. Do không ưu tiên trên các chủng Gram (+) nên ciprofloxacin thường được nhiên cứu PK/PD trên các chủng Gram (-). Với một số vi khuẩn Gram âm, ngưỡng giá trị AUC0-24/MIC >125 và Cpeak/MIC từ 8- 10 được nhiều nghiên cứu lựa chọn để đánh giá hiệu quả diệt khuẩn của CIP. Tuy nhiên trên nhiễm nặng đã có đề xuất giá trị AUC0-24/MIC cần phải đạt giá trị tối thiểu là 250. Để đạt được các giá trị ngưỡng của chỉ số AUC0-24/MIC và Cpeak/MIC, giải pháp tăng liều CIP được nhiều nghiên cứu khuyến cáo.
Chỉ số PK/PD của CIP ngoài sử dụng như công cụ dự báo hiệu quả điều trị còn là chỉ số quan trọng trong hạn chế sự xuất hiện kháng thuốc của vi khuẩn. Giá trị Cpeak/MIC trong khoảng từ 8-12 cũng ngăn chặn sự gia tăng kháng thuốc của vi khuẩn.
Với vi khuẩn gram dương:
Tác giả Ambrose và cộng sự đã đánh giá mối quan hệ giữa tỷ lệ AUC0- 24/MIC của thuốc dạng tự do của gatifloxacin và levofloxacin trên chủng S.
pneumoniae với sự đáp ứng của bệnh nhân về vi khuẩn học trong hai thủ nghiệm pha ba được thiết kế ngẫu nhiên và mù đôi. Kết quả cho thấy tỷ lệ AUC0-24/MIC của thuốc dạng tự do lớn hơn 33,7 có tương ứng với 100% số bệnh nhân có đáp ứng dương tính với phác đồ điều trị, trong khi các bệnh nhân có tỷ lệ này thấp hơn 33,7 chỉ có 64% đáp ứng với phác đồ. Một nghiên cứu khác được thực hiện trên 121 bệnh nhân nhiễm trùng đường hô hấp được dùng các kháng sinh fluoroquinolon khác nhau. Theo đó, các bệnh nhân có tỷ lệ AUC0-24/MIC của thuốc dạng tự do lớn hơn hoặc bằng 34 có sác xuất thành công trong điều trị cao nhất là (92,6%) trong khi tỷ lệ thấp hơn 34 chỉ có sác xuất là 66,7% Tỷ lệ bệnh nhân có đáp ứng tốt trên lâm sàng với levofloxacin cũng quan sát thấy khi Cpeak/MIC > 12,2.
Với vi khuẩn Gram âm:
Vi khuẩn Gram âm, hiếu khí là phổ tác dụng chính của các fluoroquinolon. Tương tự với vi khuẩn Gram dương, các chỉ số PK/PD của fluoroquinolon cũng liên quan chặt chẽ với hiệu quả diệt nhóm vi khuẩn này. Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) thường được chọn đại diện cho các vi khuẩn trong nhóm Gram âm trong nghiên cứu chỉ số PK/PD của nhóm PK/PD của nhóm fluoroquinolon. Một số kết quả quan trọng trong nghiên cứu với chủng Gram âm invitro là tỷ lệ AUC0-24/MIC của thuốc dạng tự do cần thiết kế để có một tác dụng diệt khuẩn không khác nhau với các MIC khác nhau. Khi đạt được giá trị AUC0- 24/MIC cần thiết, với tốc độ diệt khuẩn trên các vi khuẩn Gram âm lớn hơn Gram dương. Với vi khuẩn Gram âm tỷ lệ AUC0-24/MIC thông thường có 2 điểm gãy (Break – point). Với AUC0-24/MIC < 50, nhóm fluoroquinolon mới chỉ thể hiện tác dụng kìm khuẩn (không thay đổi mật độ vi khuẩn trong nghiên cứu). Tỷ lệ AUC0- 24/MIC trên 100 thì tỷ lệ sống sót của chuột thực nghiệm lớn hơn 90% và giảm 99% mật độ vi khuẩn tại ổ nhiễm khuẩn.
Một trong những dữ liệu đầu tiên về PK/PD của nhóm fluoroquinolon tiến hành trên các bênh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện được A.Forrest và cộng sự công bố năm 1993. Nghiên cứu đã chứng minh AUC0-24/MIC là thông số có tính chất dự báo quan trọng nhất Theo đó, AUC0-24/MIC của toàn bộ lượng thuốc lớn hơn 125 cho hiệu quả lâm sàng rõ rệt. Do Ciprofloxacin gắn protein huyết tương khoảng 40% nên giá trị tương ứng AUC0-24/MIC dạng thuốc tự do là khoảng 75. Giá trị Cpeak/MIC để đạt hiệu quả tối ưu trong khoảng từ 8-12.
Một số nghiên cứu khác trên các bệnh nhân viên phổi bệnh viện điều trị bằng levofloxacin cũng cho thấy tỷ lệ AUC0-24/MIC có tương quan chặt chẽ với đáp ứng điều trị. Kết quả cho thấy, AUC0-24/MIC của toàn bộ lượng thuốc lớn hơn hoặc bằng 87 tương quan với tác dụng diệt khuẩn G(-). Như vậy với tỷ lệ liên kết protein huyết tương khoảng 29%, giá trị AUC0-24/MIC của thuốc dạng tự do là khoảng 62. Có 90% bệnh nhân có đáp ứng vi sinh dương tính với phác đồ điều trị khi tỷ lệ AUC0-24/MIC của thuốc dạng tự do lớn hơn hoặc bằng 62. Trong khi đó, nếu tỷ lệ này dưới 62 chỉ có 43% bệnh nhân đáp ứng với phác đồ.
* Giá trị MIC trong dự đoán lâm sang:
- Nếu MIC thấp thì khả năng thành công cao trong điều trị - Nếu MIC cao thì khả năng thất bại về lâm sàng càng lớn