- Phổ khối lượng (MS)
126 được chứng minh bằng phương pháp 1H-NMR.
3.5.1. Tổng hợp Weinreb amit của L-Boc-valin
Các phương pháp tổng hợp toàn phần hemiasterlin hiện nay, nhóm
E-olefin của block 3 được tổng hợp nhờ phản ứng Wittig của andehit với tác nhân Wittig. Do đó người ta chuyển hóa nguyên liệu đầu amino axit
L-Boc-valin thành andehit tương ứng nhờ chuyển qua trạng thái Weinreb amit sau đó khử hóa nhận được các andehit [6, 8, 38-41,45-46]. Mặt khác, theo lý thuyết để chuyển hóa các axit thành andehit người ta có nhiều phương pháp như chuyển hóa thành este hoặc amit sau đó khử hóa nhận được andehit. Tuy nhiên con đường chuyển hóa các amino axit thành anhdehit thì con đường qua hợp chất Weinreb amit cho hiệu quả cao [31, 46, 72-73]. Do đo chúng tôi áp dụng phương pháp này để tổng hợp block 3.
Nguyên liệu đầu L-Boc-valin phản ứng với 1,1 đương lượng
N,O-dimetylhydroxylamin (NH(Me)OMe) trong sự có mặt của các tác nhân hoạt hóa EDC, HOBt và tác nhân kiềm i-PrNHEt, phản ứng được thực hiện trong dung môi DMF ở nhiệt độ phòng trong khoảng 12h nhận được Weinreb amit 136a với hiệu suất phản ứng cao đạt 86% [39].
Sơđồ 3.21
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 136a thể hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng đặc trưng. Tín hiệu của một proton cộng hưởng tại 4,54 ppm là đặc trưng của nhóm metin (H-2). Tín hiệu cộng hưởng của nhóm metoxy trên phân tử Weinreb amit tại 3,73 ppm, nhóm N-metyl cộng hưởng tại 3,17 ppm. Trên phổ 1H-NMR của chất 136a thể hiện rõ tín hiệu đặc trưng của nhóm isopropyl của valin bao gồm tín hiệu của một proton multiplet cộng hưởng tại 1,95 ppm (H-3) và hai nhóm metyl cộng hưởng tại 0,92 và
108
0,87 ppm. Tín hiệu cộng hưởng của nhóm bảo vệ Boc cộng hưởng tại 1,39 ppm (9H,s). Từ kết quả phân tích 1H-NMR đã cho phép khẳng định cấu trúc của Weinreb amit 136a.
Hình 3.16. Phổ1H-NMR của chất 136a
Cơ chế hình thành hợp chất 136a được giải thích như sau: đầu tiên
nguyên liệu 135 phản ứng với EDC tạo thành chất trung gian hoạt hóa và phản ứng tiếp với HOBt tạo thành chất trung gian tiếp theo, chất trung gian này phản ứng với N,O-dimetylhydroxylamin nhận được Weinred amit 136a [44, 73, 84]. Cơ chế được tóm tắt như sơ đồ sau đây:
Sơđồ 3.22 O BocHN NMe OMe 136a 1 2 3 4 5
109