- Phổ khối lượng (MS)
2.9.1. Tổng hợp các Weinreb amit
2.9.1.1. Tổng hợp Weinreb amit 136a [6,8,38-41]
Hỗn hợp dung dịch của L-Boc-valin 135 (2,00 g; 9,94 mmol), EDC (2,08g; 10,92 mmol), HOBT (1,57g; 10,92 mmol) và i-PrNHEt (1,68ml; 19,90 mmol) được hòa tan trong DMF, khuấy trong 15 phút. Sau đó, hỗn hợp phản ứng được bổ sung thêm N,O-dimetylhydroxyl amoniclorua (1,16g; 10,82 mmol) và khuấy tại nhiệt độ phòng trong khoảng 12h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cho thêm nước và chiết bằng EtOAc, sau đó cô quay chân không để loại dung môi thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silica gel thu được sản phẩm sạch 136a (2,08 g) với hiệu suất 86%.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 4,54 (1H, bs, H-2); 3,73 (3H, s, CH3O); 3,17 (3H, s, CH3-NO); 1,95 (1H, m, H-3); 1,39 (9H, s, 3CH3 Boc); 0,92 (3H, d, J = 7,0 Hz, H-4); 0,87 (3H, d, J = 6,5 Hz, H-5).
2.9.1.2. Tổng hợp Weinreb amit 136b [6,8,38-41]
Dung dịch của Weinreb amit 136a (1,00, 3,85 mmol) trong 3 ml DMF được làm lạnh về 0oC, sau đó cho từ từ NaH (277 mg, 11,55 mmol) và MeI (2,73 g, 19,25mmol). Hỗn hợp phản ứng được duy trì ở nhiệt độ phòng trong khoảng 12h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được làm lạnh và cho từ từ nước lạnh để loại bỏ NaH dư, sau đó chiết 3 lần bằng EtOAc. Dịch
50
hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4 sau đó cô đuổi dung môi ở áp suất thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch trên cột sắc ký silica gel hệ dung môi n-hexan/etyl axetat (93/7) thu được sản phẩm sạch 136b (845 mg, 80%).
1H-NMR (CDCl3, 500MHz) δ ppm: 4,70 (1H, dd, J = 6,5, 11,0 Hz, N-CH-CO); 3,7 (3H, s, OCH3); 3,19 (3H, s, CH3-NOCH3); 2,87 (3H, s, CH3-N); 2,16-2,18 (1H, m, H-3); 1,44 (9H, s, 3CH3 của Boc); 0,87 (6H, t, J = 10 Hz, H-4, H-5). 2.9.2. Tổng hợp các andehit 2.9.2.1. Tổng hợp andehit 137a O BocHN H 137a 1 3 4 5 2
Hòa tan 136a (1,00 g; 3,80 mmol) trong THF (5 ml), hỗn hợp được làm lạnh ở 0 oC đồng thời sục khí N2 và sử dụng CaCl2 để làm khan. Sau đó LiAlH4 (577 mg; 15,2 mmol) được thêm từ từ vào hỗn hợp trên, phản ứng được khuấy ở nhiệt độ 0 oC trong 0,5h và nâng dần lên nhiệt độ phòng trong 1h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được làm lạnh và cho từ từ nước đá để loại LiAlH4 dư, sau đó được chiết bằng EtOAc, cô quay dung môi dưới áp suất giảm thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silica gel thu được sản phẩm sạch 137a (596 mg), hiệu suất 78%.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 9,64 (1H, s, H-1); 4,25 (1H, m, H-2); 2,29 (1H, m, H-3); 1,45 (9H, s, 3CH3 của Boc); 1,03 (3H, d, J = 7,0 Hz, H-4); 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz, H-5).
2.9.2.2. Tổng hợp andehit 137b
Andehit 137b được tổng hợp tương tự như hợp chất 137a từ nguyên
51 O Boc N H 137b 1 3 4 5 H3C 2 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 9,60 (1H, s, H-1); 4,09 (1H, d, J = 10,0 Hz, H-2); 2,87 (1H, s, CH3-N); 2,26 (1H, t, J = 6,5 Hz, H-3); 1,43 (9H, s, 3CH3 của Boc); 1,09 (3H, d, J = 6,5 Hz, H-4); 0,84 (3H, d, J = 7,0 Hz, H-5). 2.9.3. Tổng hợp các E-olefin 2.9.3.1. Tổng hợp olefin 138a
Dung dịch của chất 137a (590 mg; 2,94 mmol) trong CH2Cl2 (5 ml) được làm lạnh ở 0 oC trong môi trường khí N2, sau đó hỗn hợp được thêm este etyl-2-phenyltriphotphin propanat (2,24 g; 6,17 mmol). Tiếp theo, hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 6h, kết thúc phản ứng, sản phẩm được chiết bằng EtOAc thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải là n-hexan/EtOAc: 8/2 thu được sản phẩm sạch 138a (721 mg, 86%).
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 6,51 (1H, dd, J = 1,5; 9,5 Hz, H-3); 4,21 (2H, q, CH2CH3); 4,25 (1H, m, H-4); 1,92 (3H, s, CH3C=CH); 1,76 (1H, m, H-5); 1,43 (9H, s, 3CH3 của Boc); 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3CH2); 0,96 (3H, d, J = 7,0 Hz, H-6); 0,91 (3H, d, J = 7,0 Hz, H-7).
2.9.3.2. Tổng hợp olefin 138b
Dung dịch của chất 137b (500 mg; 2,33 mmol) trong CH2Cl2 (5 ml) được làm lạnh ở 0 oC trong môi trường khí N2 được cho thêm este etyl-2-
52
phenyltriphotphin propanat (1,04 g; 2,88 mmol). Sau đó hỗn hợp phản ứng được được đun hồi lưu trong 6h, kết thúc phản ứng, sản phẩm được chiết bằng EtOAc thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được làm sạch bằng sắc ký cột silica gel với hệ dung môi rửa giải là n-hexan/EtOAc: 8/2 thu được sản phẩm sạch 138b (613 mg, 88%). 3 4 5 O Boc N OEt 1 6 7 138b H3C 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 6,65 (1H, d, J = 9,0 Hz, H-3); 4,30 (1H, m, H-4); 4,19 (2H, q, CH2CH3); 2,72 (3H, s, CH3-N); 1,90 (3H, s, CH3-C=CH); 1,88-1,89 (1H, m, H-5); 1,45 (9H, s, 3CH3 của Boc); 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3CH2); 0,90 (3H, d, J = 6,5 Hz, H-6); 0,85 (3H, d, J = 6,0 Hz, H-7). 2.9.4. Tổng hợp muối trifloaxetat của block 3 2.9.4.1. Tổng hợp muối trifloaxetat của block 3 chứa nhóm NH
Dung dịch của hợp chất 138a (720 mg; 2,53 mmol) trong CH2Cl2 (5 ml) được cho thêm CF3COOH (5 ml). Phản ứng được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 0,5h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp thu được muối 139a (681 mg, 90%).
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 6,56 (1H, d, J = 9,0 Hz, H-3); 4,17 (2H, q, CH2CH3); 3,36 (1H, dd, J = 7,0; 10,0 Hz, H-4); 1,84 (3H, s, CH3C=CH); 1,64 (1H, m, H-5); 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3CH2); 0,95 (3H, d, J = 7,0 Hz, H-6); 0,87 (3H, d, J = 7,0 Hz, H-7).
53
2.9.4.2. Tổng hợp muối trifloaxetat của block 3 chứa nhóm N-metyl
Dung dịch của chất 138b (600 mg; 2,01 mmol) trong CH2Cl2 (5 ml), được thêm CF3COOH (4 ml) và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 0,5h. Kết thúc phản ứng, hỗn hợp được cô đuổi dung môi ở áp suất thấp thu được muối 139b (597 mg, 95%). IR (KBr): 3449; 2966; 2873; 1716; 1693; 1654; 1596; 1473; 1439; 1388; 1366; 1330; 1260; 1239; 1177; 1149; 1125; 872; 770 cm-1 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 6,60 (1H, dd, J = 1,5, 9,5 Hz, H-3); 4,22 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2CH3); 3,58 (1H, q, H-4); 2,50 (3H, s, CH3-N); 2,11-2,13 (1H, m, H-5); 1,91 (3H, s, CH3-C=CH); 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH2); 0,98 (6H, d, J = 6,5 Hz, H-6, H-7). 2.10. TỔNG HỢP DIPEPTIT BLOCK 2-3 2.10.1 Tổng hợp block 2-3 chứa nhóm NH
Dung dịch của L-Boc-leuxin (140) (470 mg, 2,03 mmol), EDC (428 mg; 2,23 mmol), HOBt (342 mg; 2,23 mol) và i-PrNHEt (524 mg; 4,06 mol) trong dung môi DMF (5 ml) được khấy ở nhiệt độ phòng tong thời gian 15 phút, sau đó được cho thêm chất 139a (607 mg; 2,03 mmol). Hỗn
hợp phản ứng tiếp tục được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 12h, kết thúc phản ứng, hỗn hợp được được cho thêm nước và chiết bằng CH2Cl2. Dịch hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4 khan sau đó loại bỏ dung môi ở áp suất thấp thu được sản phẩm thô. Sản phẩm thô được tinh chế bằng sắc ký
54
cột silica gel với hệ dung môi rửa giải là n-hexan/EtOAc: 8/2 thu được hợp chất 141a (590 mg) với hiệu suất phản ứng 73%,
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 6,56 (1H, dd, J = 1,5, 9,0 Hz, H-3); 4,56 (1H, m, H-10); 4,18 (2H, m, CH2CH3); 3,76 (1H, J = 9,5 Hz, H- 4); 1,93 (3H, s CH3C=CH); 1,81 (1H, m, H-5); 1,42 (9H, s, CH3 của Boc); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz, CH3CH2); 0,99-0,87 (15H, m, H-12, H-6, H-7).