- Phổ khối lượng (MS)
126 được chứng minh bằng phương pháp 1H-NMR.
3.4.2. Tổng hợp axit (Z)-2-axetamido-3-arylacrylic
Từ sự thành công tổng hợp block 1 có chứa α,β-cacbonyl-N-axetyl là hợp chất 134b, chúng tôi tiêp tục tổng hợp các block 1 khác có chứa hệ
1' 2' 2' 3' 4' 5' 1 2 3 O OH NHCOCH3 O 134b
106
này. Từ nguyên liệu đầu là các azlacton 130a-g, thực hiện phản ứng thủy phân liên tiếp trong dung dịch NaOH 1N ở 100oC trong 1h, sau đó tiếp tục được đun trong dung dịch HCl 5N trong 4h ở nhiệt độ 100oC nhận được các hợp chất 134a-g với hiệu suất cao (75-88%) (sơ đồ 3.20).
130aAr = naphthan-2-yl 130cAr = thiophen-3-yl 130dAr = 3-methoxyphenyl 130eAr = 4-methoxyphenyl 130fAr = 3-bromophenyl 130gAr = 4-bromophenyl NaOH 1N, 100oC, 1h HCl 5N, 100oC, 4 h 134a, 75% 134c, 65% 134d, 85% 134e, 83% 134f, 87% 134g, 88% N O Ar O CH3 Ar CO2H NHAc Sơđồ 3.20
Cấu trúc của các hợp chất được chứng minh bằng các phương pháp phổ hiện đại như IR, 1H-NMR và 13C-NMR.
Như vậy, nhờ phản ứng thủy phân liên tiếp các azlacton 130a-g trong dung dịch NaOH 1N và HCl 5N chúng tôi đã tổng hợp thành công được 7 block 1 có chứa hệ α,β-cacbonyl-N-axetyl liên hợp 134a-g.
3.5. TỔNG HỢP BLOCK 3
Như phân tích chiến lược tổng hợp hemiasterlin ở sơ đồ 3.1 và sơ đồ 3.2, block 3 được tổng hợp từ nguyên liệu đầu là L-Boc-valin. Các tài liệu công bố đều điểu khiển cấu hình E-olefin của block 3 nhờ phản ứng chọn lọc Wittig [4, 7, 8, 74-77], do đó chúng tôi áp dụng phản ứng này để tổng hợp nhóm E-olefin của block 3. Mặt khác, nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc hoạt tính đã khẳng định nhóm N-metyl trên block 3 không có ảnh hưởng lớn đến hoạt tính sinh học của hemiasterlin nhưng ảnh hưởng đến khả năng tương tác [6, 8]. Như vậy, nhằm đa dạng hóa các cấu trúc của hemiasterlin chúng tôi tiếp tục có sự thay đổi trong cấu trúc của block 3 nhờ việc tổng hợp block 3 có chứa nhóm N-metyl và block 3 có sự thay thế nhóm N- metyl bằng NH.
107