Công thức Độ rã (giây; TB ± SD, n=6)
Thời gian thấm ướt (giây; TB ± SD, n=3) A1 143,5 ± 23,4 210 ± 4,1 A2 49,5 ± 0,5 220 ± 6,1 A3 54,5 ± 2,8 160 ± 3,1 A4 60,8 ± 7,4 130 ± 2,7 A5 75,3 ± 11,3 190 ± 3,9 A6 112,3 ± 11,0 310 ± 3,6 A7 96,3 ± 4,3 380 ± 4,5 A8 60 ± 1,8 140 ± 3,1 A9 76,5 ± 5,2 180 ± 5,1 A10 91,5 ± 9,4 240 ± 3,8
Tất cả công thức đều đạt chỉ tiêu độ rã. Bên cạnh, công thức A3, A4, A8 đạt chỉ tiêu thời gian thấm ướt. Khi tăng độ cứng để cải thiện độ mài mịn thì sẽ kéo dài thời gian thấm ướt. Do đó, cơng thức A3 và A8 không cần tăng độ cứng để khảo sát vì thời gian thấm ướt của cơng thức A3 ở độ cứng hiện tại sát với cận trên 180 giây và của cơng thức A8 thì q 180 giây
Viên nén sử dụng natri starch glycolat và crospovidon trong khi rã đều có sự trương nở tạo lớp gel bao quanh viên nên khi tăng tỷ lệ 2 tá dược siêu rã trong các công thức khảo sát làm kéo dài thời gian thấm ướt.
40
Hình 3.7. Thời gian rã và thời gian thấm ướt của công thức khỏa sát
Thời gian rã của viên nén phân tán trong miệng khảo sát khi sử dụng các tá dược rã khác nhau giảm dần theo thứ tự natri starch glycolat - crospovidon - F-melt® type C. Đối với F-melt® type C và crospovidon, việc tăng tỷ lệ sử dụng của tá dược rã làm tăng thời gian rã viên và tăng độ lệch chuẩn của thông số độ rã. Mặt khác, đối với natri starch glycolat, việc tăng tỷ lệ sử dụng của tá dược rã làm giảm độ lệch chuẩn của thông số độ rã
41
Bảng 3.17. Kết quả thử độ hịa tan của cơng thức A4
Công thức
Thời gian (phút)
10 20 30 45
A4 90,09 ± 5,85 93,37 ± 8,46 91,96 ± 8,48 91,96 ± 8,17 Từ kết quả thực nghiệm, viên nén sử dụng F-melt® type C ở cơng thức A4 có độ chảy tốt, độ mài mòn, độ rã, thời gian thấm ướt và độ hịa tan đạt u cầu trong đó thời gian rã là 60,8 giây. Do đó, F-melt® type C với tỷ lệ trong công thức 4 được lựa chọn để tiến hành khảo sát tiếp theo
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn
Tá dược độn đóng vai trị quan trọng trong cơng thức viên nén phân tán trong miệng, đảm bảo tính trơn chảy, tính chịu nén của khối bột trước khi dập viên. Việc sử dụng tá dược độn có độ chảy tốt giúp đảm bảo tính đồng nhất về các chỉ tiêu của viên nén sau khi được bào chế. Bên cạnh, khảo sát tá dược rã cho thấy F-melt® type C với tỷ lệ trọng công thức 4 phù hợp để tiến hành khảo sát lựa chọn tá dược độn tiếp tục. Đề tài tiến hành khảo sát 3 loại tá dược độn bao gồm flowlac® 90, tablettose® 80 và hỗn hợp flowlac® 90 và pharmacel® 112 với các cơng thức được thiết kế như trong bảng 3.18.
42
Bảng 3.18. Công thức khảo sát tá dược độn
Thành phần (% kl/kl) CT1 CT2 CT3 Cefixim trihydrat 111,92 111,92 111,92 Flowlac® 90 585,66 - 501,99 Tablettose® 80 - 585,66 - Pharmacel® 112 - - 83,67 F-melt® type C 257,42 257,42 257,42 Aspartam 20 20 20 Hương cam 15 15 15 Magnesi stearat 10 10 10 Tổng 1000 1000 1000
43
Bảng 3.19. Các chỉ tiêu đánh giá của bột trước khi dập viên
Chỉ tiêu CT1 CT2 CT3
Tỷ trọng khối 0,65 0,63 0,60
Tỷ trọng gõ 0,73 0,75 0,69
Carr’s index (%) 0,11 0,16 0,12
Tỷ số Hausner 1,13 1,19 1,14
Công thức CT1, CT3 cho độ chảy tốt còn CT2 cho độ chảy khá. Tỷ trọng khối của khối bột giảm dần theo thứ tự CT1 - CT2 - CT3. Tỷ trọng gõ của khối bột giảm dần theo thứ tự CT2 - CT1 - CT3. Chỉ số nén của khối bột giảm dần theo thứ tự CT2 - CT3 - CT1 Khả năng chịu nén của flowlac® 90 tốt hơn tablettose® 80 có thể được giải thích do kích thước hạt của flowlac® 90 nhỏ hơn dẫn tới diện tích tiếp xúc và khả năng liên kết giữa các hạt lớn hơn.
Nhận xét: Phương pháp dập thẳng khá quan tâm đến độ chảy của khối bột trước khi viên
nên CT1 và CT3 được ưu tiên lựa chọn hơn CT2. CT1 cho tỷ trọng cao hơn và chỉ số nén thấp hơn so với CT3. Do đó, viên nén được sử dụng tá dược độn flowlac® 90 với tỷ lệ trong cơng thức CT1 được lựa chọn làm tá dược độn để tiến hành khảo sát tiếp theo
3.2.3. Công thức viên nén phân tán trong miệng cefixim 100 mg
Quá trình khảo sát tá dược độn cho thấy flowlac® 90 có ưu điểm về tính trơn chảy cũng như khả năng chịu nén so với tablettose® 80 và hỗn hợp flowlac® 90 và Pharmacel® 112. Do đó, flowlac® 90 được lựa chọn để làm tá dược độn trong phạm vi đề tài này Dựa trên kết quả khảo sát tá dược rã. viên nén tạo thành từ công thức A4 cho độ rã cà các chỉ tiêu chất lượng khác đạt yêu cầu đề ra. Như vậy, viên nén phân tán trong miệng sử dụng F-melt® type C ở tỷ lệ 58,57% làm tá dược rã trong phạm vi đề tài này
Từ kết quả trên, công thức viên nén phân tán trong miệng hồn chỉnh được trình bày trong bảng 3.20.
44
Bảng 3.20. Công thức viên nén phân tán trong miệng cefixim 100 mg
Thành phần 1 viên Tỷ lệ % Khối lượng (mg)
Cefixim trihydrat 11,19 111,92 Flowlac® 90 58,57 585,66 F-melt® type C 25,74 257,42 Aspartam 20 20 Hương cam 15 15 Magnesi stearat 10 10 Tổng 100,00 1000,00
Quy trình bào chế viên nén phân tán trong miệng cefixim 100 mg được đề nghị như sau: - Cân, rây Cefixim trihydrat, Flowlac® 90, F-melt® type C, aspartam và hương cam qua rây 0,5 mm
- Trộn cefixim trihydrat, Flowlac® 90 trong 5 phút (Hỗn hợp 1) - Trộn hỗn hợp 1 với F-melt® type C trong 5 phút (hỗn hợp 2)
- Trộn hỗn hợp 2 với aspartam và hương cam trong 5 phút (hỗn hợp 3) - Cân, rây Magnesi stearat qua rây 0,3 mm
- Trộn hỗn hợp 3 với Magnesi stearat trong 3 phút (hỗn hợp 4)
- Dập viên bằng máy dập viên xoay trịn, khối lượng 1000 mg ± 5%, đường kính aaa. Độ cứng khoảng 50 ± 10 N
Quy trình điều chế được đề nghị cho viên nén phân tán trong miệng chứa cefixim 100 mg được trình bày trong hình 3.8.
45
Hình 3.8. Quy trình điều chế được đề nghị cho viên nén phân tán trong miệng chứa
cefixim 100 mg
3.3. Đánh giá tương đương độ hòa tan với chế phẩm trên thị trường
Hiện nay chưa có viên nén phân tán trong miệng lưu hành trên thị trường. Viên nén phân tán trong miệng khi phân tán trong miệng sẽ cho hỗn dịch. Do đó, đề tài tiến hành thử tương đương hòa tan với Crocin Kid-100
46
Kết quả thử độ hòa tan của viên nén thử và Crocin Kid-100 được trình bày trong bảng 3.21.
Bảng 3.21. Kết quả thử độ hòa tan của viên nén thử và Crocin Kid-100
Công thức Thời gian (phút) 10 20 30 45 Viên nén thử 90,09 ± 5,85 93,37 ± 8,46 91,96 ± 8,48 91,96 ± 8,17 Crocin Kid- 100 76,78 ± 5,95 94,98 ± 1,49 94,88 ± 0,62 91,97 ± 8,48
Từ kết quả trên, hệ số tương đồng f2 có giá trị 57,95. Viên nén phân tán trong miệng tương đương độ hòa tan với Crocin Kid-100 do f2 nằm trong giới hạn 50 – 100
47
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 4.1. KẾT LUẬN 4.1. KẾT LUẬN
Qua quá trình thực hiện, đề tài “Xây dựng công thức viên nén phân tán trong miệng cefixim 100 mg” đã đạt được mục tiêu đã đề ra, cụ thể:
- Đã xây dựng và thẩm định quy trình định lượng cefixim bằng phương pháp UV đạt tính đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác, độ đùng trong khoảng nồng độ 2 – 20 µg/mL - Xây dựng công thức viên nén phân tán trong miệng cefixim 100 mg. Việc sử dụng flowlac® 90 làm tá dược độn tạo thuận lợi trong q trình dập viên do tính chất chịu nén và tính trơn chảy tốt của tá dược. Viên nén phân tán trong miệng sử dụng f-melt® type C ở tỷ lệ 25,74% làm tá dược rã trong phạm vi đề tài này. Mặt khác, đề tài đã bước đầu xây dựng quy trình điều chế viên nén phân tán bằng phương pháp dập thẳng với việc thiết lập các thơng số quy trình bao gồm thời gian trộn, khối lượng và độ cứng viên tạo thành
- Viên nén phân tán trong miệng thành phẩm đã được đánh giá tương đương độ hòa tan với bột pha hỗn dịch Crocin Kid-100
4.2. ĐỀ NGHỊ
Do thời gian thực đề tài có hạn, để đề tài hoàn thiện hơn, đề nghị tiếp tục thực hiện các nội dung sau:
- Nâng cấp cỡ lô và thiết lập các thơng số quy trình ở quy mô lớn - Nghiên cứu độ ổn định của chế phẩm thu được
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1] National Library of Medicine, Cefixim, Pubchem database, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Cefixime, Ngày truy cập 16/06/2021.
[2] Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V, NXB Y học, Hà Nội, tr. 215-216
[3] Cefixime Trihydrate, Drugbank database,
https://go.drugbank.com/salts/DBSALT001818, Ngày truy cập 16/06/2021. [4] Emc, Suprax 200 mg Tablets, Datapharm Database,
https://www.medicines.org.uk/emc/product/5534#gref, Ngày truy cập 26/06/2021.
[5] Cục quản lý dược - Bộ Y Tế, Cefdyvax-200, Drugbank database,
https://drugbank.vn/thuoc/Cefdyvax-200&VN-17752-14, Ngày truy cập 16/06/2021.
[6] Cục quản lý dược - Bộ Y Tế, Cefixim 100, Drugbank database,
https://drugbank.vn/thuoc/Cefixim-100&VD-20251-13, Ngày truy cập 16/06/2021.
[7] Al-Obaidi Z. (2015), "Preparation and Evaluation of Cefixime Dispersible Tablets Using Co- Processed Excipients", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL RESEARCH, 4, 424-436.
[8] Bộ Y Tế (2017), Dược điển Việt Nam V, NXB Y học, Hà Nội, tr. PL-29
[9] Krishna Pr., Mohanachandran Ps., Fels S. et al. (2010), "Formulation and evaluation of mouth dispersible tablets of Amlodipine Besylate", International Journal of Applied Pharmaceutics, 2, 1-6.
[10] Yapar E. (2014), "Orally disintegrating tablets: An overview", Journal of Applied
Pharmaceutical Science, 4, 118-125.
[11] Ozyilmaz D. E., Pozharani L. B., Alhadi M. et al. (2018), "Orally disintrgrating tablets: a short review", EMU Journal of Pharmaceutical Sciences, 1 (1), 76-81. [12] Udupa N., Venkatesh, Srinivas M. et al. (2001), "Nimesulide dispersible tablets
from 'direct compression' method", Indian Drugs, 38, 208-210.
[13] Dahiya M. (2016), "Oral Disintegrating Tablets: A Review", International Journal of Pharma Research & Review, 5, 2016.
[14] Desu P. K., Bonthagarala B. , Rao P. V. (2015), "Formulation and evaluation of Nateglinide dispersible tablet by direct compression method", International Journal of Advances in Scientific Research, 1 (1), 51-56.
[15] Mangal S., Meiser F., Morton D. et al. (2015), "Particle Engineering of Excipients for Direct Compression: Understanding the Role of Material Properties", Curr Pharm Des, 21 (40), 5877-5889.
[16] Shanmugam S. (2015), "Granulation techniques and technologies: recent progresses", BioImpacts : BI, 5 (1), 55-63.
[17] Kleinebudde P. (2004), "Roll compaction/dry granulation: pharmaceutical applications", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58 (2),
317-326.
[18] Bansal A. K., Balwani G. , Sheokand S. (2019), "Chapter 12 - Critical Material Attributes in Wet Granulation", trong Ajit S. Narang,Sherif I. F. Badawy, chủ biên, Handbook of Pharmaceutical Wet Granulation, Academic Press, pp. 421- 453.
[19] Patel M. (2013), "Oral Dispersible Tablet: A Popular Growing Technology". [20] Kalász H. , Antal I. (2006), "Drug excipients", Curr Med Chem, 13 (21), 2535-
2563.
[21] Kar M., Chourasiya Y., Maheshwari R. et al. (2019), "Chapter 2 - Current Developments in Excipient Science: Implication of Quantitative Selection of Each Excipient in Product Development", trong Rakesh K. Tekade, chủ biên,
Basic Fundamentals of Drug Delivery, Academic Press, pp. 29-83.
[22] Sunada H. , Bi Y. (2002), "Preparation, evaluation and optimization of rapidly disintegrating tablets", Powder Technology, 122 (2), 188-198.
[23] Narazaki R., Harada T., Takami N. et al. (2004), "A new method for disintegration studies of rapid disintegrating tablet", Chem Pharm Bull (Tokyo),
52 (6), 704-707.
[24] Karpe M., Mali N. , Kadam V. (2012), "Formulation development and evaluation of acyclovir orally disintegrating tablets", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2, 101-105.
[25] Paul Y., Tyagi S. , Singh B. (2011), "Formulation and Evaluation Oral Dispersible Tablets of Zidovudine with Different Superdisintegrants", International Journal
of Pharmaceutical and Clinical Research, 2, 81-91.
[26] Shahi S., Agrawal G., Shinde N. et al. (2008), "Formulation and in vitro evaluation of oro-dispersible tablets of etoricoxib with emphasis on comparative functionality evaluation of three classes of superdisintegrants", Rasayan Journal
[27] Furtado S., Raja D., Bharath S. et al. (2008), "Development and characterization of orodispersible tablets of famotidine containing a subliming agent", Tropical Journal of Pharmaceutical Research (ISSN: 1596-5996) Vol 7 Num 4, 7.
[28] Singh J. , Singh R. (2009), "Optimization and Formulation of Orodispersible Tablets of Meloxicam", Tropical Journal of Pharmaceutical Research (ISSN: 1596-5996) Vol 7 Num 4, 8 (2), 153-159.
[29] Gandhi S. P. , Rajput S. J. (2009), "Study of degradation profile and development of stability indicating methods for cefixime trihydrate", Indian journal of pharmaceutical sciences, 71 (4), 438-442.
[30] Zhang T., Zhou R., Wang P. et al. (2021), "Degradation of cefixime antibiotic in water by atmospheric plasma bubbles: Performance, degradation pathways and toxicity evaluation", Chemical Engineering Journal, 421, 127730.
[31] FDA, Cefixime,
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/CDER/dissolution/index.cfm, Ngày truy cập 16/06/2021.