• Kết quả BCR-ABL/ G6PDH trung bình của các bệnh nhân còn bệnh tồn dư tối thiểu như sau:
Bảng 3.11: Tỷ lệ trung bình BCR-ABL/ G6PDH Bệnh nhân BCR-ABL/ G6PDH Bệnh nhân 1 0,1070% Bệnh nhân 2 0,0237% Bệnh nhân 3 0,0810% Bệnh nhân 4 0,1110% Trung bình 0,0807% Nhận xét:
Theo kết quả bảng 3.11, tỷ lệ trung bình BCR-ABL/ G6PDH là 0,0807%, thấp nhất là 0,0237% và cao nhất là 0,107%.
Bảng 3.12: Đáp ứng điều trị của 4 bệnh nhân còn bệnh tồn dư tối thiểu
BN Chẩn đoán Điều trị Đạt CCyR
BCR-ABL(-) bằng Nested- RT PCR BCR- ABL/G6PDH (tháng 6/ 2013) BN1 4/2010 6/2010 6/2012 10/2012 0.00107 24 tháng 28 tháng BN2 3/2009 5/2009 11/2009 9/2011 0.000237 6 tháng 28 tháng BN3 5/2012 6/2012 3/2013 5/2013 0.00111 9 tháng 11 tháng BN4 4/2010 5/2010 8/2012 3/2012 0.000801 15 tháng 22 tháng Nhận xét:
Kết quả bảng 3.12 cho thấy những bệnh nhân đã lui bệnh hoàn toàn về tế bào di truyền và lui bệnh một phần về phân tử trong danh sách trên được điều trị khá sớm sau chẩn đoán, từ 1-3 tháng. Các thời điểm đáp ứng về mức độ tế bào di truyền và phân tử cũng khác nhau, cũng như các mức độ tồn dư tối thiểu khác nhau, tuy nhiên số liệu trong nghiên cứu của chúng tôi mẫu khá nhỏ nên chưa đánh giá sự liên quan của các yếu tố trên, đây chỉ là kết quả nghiên cứu bước đầu, cần những nghiên cứu quy mô lớn hơn để đánh giá sự liên quan giữa các yếu tố đến mức độ bệnh tồn dư tối thiểu.
Chương 4 BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu
4.1.1. Đặc điểm về giới
Trong tổng số 109 bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân nam có 60 bệnh nhân, chiếm 55%. Bệnh nhân nữ có 49 bệnh nhân chiếm 45%. Tỷ lệ Nam/Nữ là 1,22/1. Theo Mariana Serpa (Blood Disorder 2010), 91 bệnh nhân CML được nghiên cứu tỷ lệ nam/nữ là 44/47 (0,94/1) [27]. Theo Richard D Press (Blood Journal 2006), 85 bệnh nhân CML nghiên cứu tỷ lệ giới nam chiếm 60% [28]. Các nghiên cứu tại Việt Nam trên bệnh nhân CML cũng cho các tỷ lệ về giới khác nhau, theo Nguyễn Thị Minh An [13], tỷ lệ nam/nữ là 0,7/1. Nguyễn Hà Thanh nghiên cứu tỷ lệ nam/nữ là 2,2/1. Nguyễn Thị Mỹ Hòa nghiên cứu trên bệnh nhân CML tại Bệnh viện Huyết học truyền máu TP Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ nam/nữ là 1,04/1. Như vậy tỷ lệ về giới ở mỗi nghiên cứu có khác nhau, tuy nhiên giới không phải là yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh cũng như kết quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân CML.
4.1.2. Đặc điểm về tuổi
Nghiên cứu 109 bệnh nhân, tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 46,5± 15,9. Tuổi cao nhất là 77 tuổi, thấp nhất là 17 tuổi. Tỷ lệ các nhóm tuổi chiếm chủ yếu là nhóm 30-50 tuổi chiếm 45% và nhóm trên 50 tuổi chiếm 39,4 %. Nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự kết quả một số nghiên cứu trên thế giới, nghiên cứu của Serpa có tuổi trung bình nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 45 (16-75) [27], nghiên cứu của Richard D Press có tuổi trung bình nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 51,8 (20-74) [28]. Theo Talpaz (2002) [29] bệnh nhân CML gặp nhiều nhất ở nhóm tuổi sau 50 tuổi, tuy nhiên
trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh nhân trẻ (<30 tuổi) chiếm tỷ lệ không nhỏ 15,6%. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa 2010 [30] cũng có tuổi trung bình trẻ 37 tuổi. Nghiên cứu của Nguyễn Hà Thanh (2003) nghiên cứu trên 80 bệnh nhân CML cũng có tuổi trung bình là 38,2±1,4 tuổi [7].
4.2. Đặc điểm các mức độ lui bệnh
4.2.1. Đặc điểm lui bệnh về mức độ huyết học.
Theo kết quả nghiên cứu thời gian trung bình từ khi bắt đầu điều trị Imatinib cho đến khi bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt huyết học (CHR) là 1,28 ± 1,25 tháng, thấp nhất là 1 tháng và lâu nhất là 5 tháng. Đặc điểm bệnh nhân chúng tôi nghiên cứu một số đã đạt lui bệnh về mặt huyết học bằng điều trị các thuốc khác (Cytarabin, Hydrea) trước khi bước vào điều trị Imatinib. Số lượng bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt huyết học (CHR) trước khi điều trị Imatinib là 40 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 36,7%. Tỷ lệ bệnh nhân đạt CHR trong vòng 3 tháng là 104/109 bệnh nhân chiếm 95,4%. Theo Kantarjian và nhóm nghiên cứu IRIS tỷ lệ đạt CHR là 95% [32], còn theo Azir tỷ lệ đáp ứng CHR đạt 91%. Còn ở Việt Nam nghiên cứu Nguyễn Thị Mỹ Hòa có tỷ lệ đáp ứng CHR đạt 96%. Như vậy Imatinib đem lại sự đáp ứng cao về mặt huyết học ở các nghiên cứu, điều này cũng đã được khẳng định trong nghiên cứu IRIS, là một nghiên cứu lớn đa trung tâm về điều trị Imatinib. Nghiên cứu của chúng tôi cũng có kết quả tương tự những nghiên cứu trên thế giới và Việt Nam.
Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn vê mặt huyết học trong ba tháng đầu là chỉ số rất quan trọng, đó là một trong các tiêu chí để đánh giá đáp ứng hay thất bại điều trị Imatinib (theo tiêu chuẩn của ELN và NCCN 2009). CHR cũng là chỉ số tiên lượng của các đáp ứng tiếp theo sâu hơn về mặt di truyền tế bào và phân tử của bệnh nhân CML.[20][22][32]
4.2.2 Đặc điểm lui bệnh về mức độ di truyền.
4.2.2.1. Tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn về tế bào di truyền.
Nghiên cứu 109 bệnh nhân với thời gian theo dõi trung bình 34,4 tháng, tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn về tế bào di truyền (đạt CCyR) là 70/109 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 64,2%. 8/109 bệnh nhân đạt lui bệnh phần lớn về di truyền tế bào (MCyR) chiếm 7,4%. Như vậy tỷ lệ đáp ứng tốt với điều trị Imatinib chiếm 71,6%.
Theo Kantarjian (2008) nghiên cứu trên 276 bệnh nhân CML, theo dõi trong 48 tháng cho thấy tỷ lệ đáp ứng CCyR là 78%, tỷ lệ đáp ứng lui bệnh phần lớn về di truyền tế bào chiếm 62% [34]. Theo tác giả có sự liên quan chặt chẽ mật thiết giữa mức độ đáp ứng lui bệnh phần lớn về di truyền tế bào đạt được trong vòng 6-12 tháng với thời gian sống toàn thể (OS) và thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS). Sự duy trì mức độ lui bệnh CCyR trên 12 tháng có thời gian PFS dài hơn (khác biệt có ý nghĩa thống kê) so với nhóm bệnh nhân không đạt được. Cũng một nghiên cứu khác của Kantarjian, đăng trên tạp chí N Engl J Med năm 2002, nghiên cứu trên 532 bệnh nhân CML giai đoan muộn, theo dõi trong 60 tháng, kết quả đáp ứng CCyR đạt 95%, đáp ứng MCyR đạt 60% bệnh nhân. Theo dõi 18 tháng có 89% bệnh nhân sống không tiến triển bệnh sang pha tăng tốc hay chuyển cấp và 95% bệnh nhân vẫn còn sống. Tại Việt Nam, Nguyễn Thị Mỹ Hòa trong thời gian theo dõi 18 tháng, tỷ lệ đáp ứng CCyR đạt 50%, tỷ lệ đáp ứng MCyR đạt 12%. Nghiên cứu của Mariana Serpa có tỷ lệ lui bệnh CCyR chiếm 41,9%. So với nghiên cứu của các tác giả trên thế giới kết quả của chúng tôi thấp hơn tác giả Kantarjian, cao hơn tác giả Mariana Serpa về tỷ lệ đáp ứng lui bệnh về di truyền tế bào, và so với nghiên cứu trong nước cao hơn kết quả của Nguyễn Thị Mỹ Hòa. Điều này là do nghiên cứu của chúng tôi có thời gian theo dõi trung bình dài hơn (34 tháng) và thời gian từ chẩn đoán đến điều trị ngắn hơn
nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa do đó thống kê đáp ứng hoàn toàn về mặt di truyền tế bào tính đến thời điểm nghiên cứu là cao hơn của Nguyễn Thị Mỹ Hòa. Còn so sánh với các nghiên cứu trên thế giới thì thời gian theo dõi điều trị và đáp ứng điều trị của chúng tôi ngắn hơn (các nghiên cứu của Kantarjian nghiên cứu trong thời gian 48 tháng, 60 tháng), thời gian các nghiên cứu nói trên được thực hiện dài hơn nên tỷ lệ đáp ứng di truyền cao hơn.
4.2.2.2. Thời gian trung bình đạt được lui bệnh hoàn toàn về mặt di truyền.
Thời gian trung bình từ khi bắt đầu điều trị Imatinib cho đến khi bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt di truyền (CCyR) là 9,1 ± 6,1 tháng. Thấp nhất là 1 tháng và cao nhất là 32 tháng. Theo Richard D Press (2006) nghiên cứu trên 85 bệnh nhân CML, thời gian trung bình đạt CCyR là 9,5 tháng , thấp nhất là 2,4 tháng, lâu nhất là 57 tháng từ khi bắt đầu điều trị. Còn theo nghiên cứu của Mariana Serpa (2010), nghiên cứu trên 91 bệnh nhân CML, thời gian trung bình đạt CCyR là 7 tháng, thấp nhất là 6 tháng và lâu nhất là 50 tháng.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có thời gian trung bình từ lúc điều trị đến lúc đạt CCyR gần giống nghiên cứu của Richard D Press, và cao hơn nghiên cứu của Mariana Serpa. Thời gian đạt CCyR lâu nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là 32 tháng, còn các nghiên cứu khác có thời gian dài hơn (50 và 57 tháng) do chúng tôi chỉ mới tiến hành theo dõi đáp ứng điều trị trong vòng 4 năm, với thời gian theo dõi trung bình là 34,4 tháng nên cần phải có những nghiên cứu nghiên cứu trong thời gian dài hơn để có kết luận tổng thể hơn.
Theo khuyến cáo của Tổ chức Leukemia Châu Âu (ELN) 2009, thời gian đáp ứng tối ưu của bệnh nhân CML là đạt CHR trong vòng ba tháng sau điều trị, đạt CCyR trong vòng 12 tháng và đạt CMR trong vòng 24 tháng. Những bệnh nhân không đáp ứng được lui bệnh theo tiêu chuẩn của ELN nêu trên có nguy cơ cao của không đáp ứng hoặc tái phát hoặc tiến triển bệnh
[26]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sự đáp ứng khá tốt của bệnh nhân, trong 109 bênh nhân có 104 bệnh nhân (94,5%) đạt CHR trong vòng 3 tháng đầu. Trong 70 bệnh nhân đã đạt lui bệnh CCyR, 33 bệnh nhân đạt CCyR trong vòng 6 tháng đầu chiếm 47,1%, 20 bệnh nhân đạt CCyR trong thời gian 6 đến 12 tháng, chiếm tỷ lệ 28,6%, như vậy số bệnh nhân đạt CCyR trong vòng 1 năm chiếm 75,7%. Nghiên cứu của Tim P Hughes đăng trên tạp chí The new England Journal of Medicine năm 2003 cho thấy tỷ lệ lui bệnh CCyR trong 6 tháng chiếm 50%, thời điểm 12 tháng tỷ lệ đạt CCyR chiếm 68% [37]. So sánh với nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2010) bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn về tế bào di truyền tại thời điểm 12 tháng chiếm 20%, tại thời điểm 18 tháng chiếm 50%, tại thời điểm 24 tháng chiếm 63% [35]. Như vậy kết quả đáp ứng hoàn toàn về tế bào di truyền của chúng tôi đạt được gần tương tự kết quả của Tim P Hughes và cao hơn nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa trong cùng thời điểm sau điều trị. Kết quả này có được do nghiên cứu của chúng tôi bao gồm những bệnh nhân mới được chẩn đoán, được điều trị sớm Imatinib nên kết quả đáp ứng điều trị về mặt tế bào di truyền đạt được trong thời gian ngắn, đáp ứng được tiêu chuẩn đáp ứng tối ưu của ELN. Còn bệnh nhân trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa [35] có thời gian từ chẩn đoán đến điều trị khác xa nhau, tỷ lệ bệnh nhân được điều trị 2-3 năm sau chẩn đoán còn chiếm tỷ lệ cao 30%, do đó tỷ lệ đáp ứng về tế bào di truyền so sánh trong cùng thời điểm là thấp hơn. Điều này có thể giải thích do thời gian bị bệnh càng lâu trước khi điều trị IM sẽ có các biến đổi nhiễm sắc thể khác thêm vào bên cạnh nhiễm sắc thể Ph1- theo cơ chế tiến triển bệnh của CML. Khi bệnh nhân mang nhiều đột biến gen phức tạp sẽ dẫn đến đáp ứng di truyền tế bào kém và dễ bị kháng thuốc hơn. Khi bệnh nhân được điều trị sớm bằng thuốc nhắm đích IM, tỷ lệ đáp ứng CCyR cao hơn và các bệnh nhân này đạt được đáp ứng bền vững hơn và ít bị kháng thuốc hơn.
Kết quả đáp ứng lui bệnh hoàn toàn về tế bào di truyền tại thời điểm 12 tháng có giá trị tiên lượng rất quan trọng, không những đó là một tiêu chuẩn của đáp ứng lui bệnh tối ưu của ELN, mà còn được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Theo Brian J Drucker, 97% bệnh nhân có đáp ứng lui bệnh hoàn toàn về tế bào di truyền trong vòng 12 tháng sau khi bắt đầu dùng thuốc Imatinib không tiến triển sang giai đoạn tăng tốc hoặc chuyển cấp theo dõi trong vòng 60 tháng [38].
4.2.2.3 Các mức độ lui bệnh về tế bào di truyền.
Qua kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng tốt về tế bào di truyền (gồm đáp ứng lui bệnh hoàn toàn và đáp ứng lui bệnh một phần về tế bào di truyền ) chiếm tỷ lệ cao (71,6%). Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng kém và đáp ứng tối thiểu chiếm tỷ lệ 18,3%. 10,1% (11/109) bệnh nhân không đạt đáp ứng về tế bào di truyền. Theo nghiên cứu của Mariana Serpa (2010), tỷ lệ không đạt lui bệnh về tế bào di truyền chiếm tỷ lệ 10%. Theo nghiên cứu của Drucker nghiên cứu trên 553 bệnh nhân theo dõi trong 60 tháng, tỷ lệ bệnh nhân điều trị Imatinib không đáp ứng là 9% [38]. Nghiên cứu Nguyễn Thị Mỹ Hòa nghiên cứu trên 14 bệnh nhân CML giai đoạn tiến triển có kết quả không đạt được lui bệnh chiếm tỷ lệ 35%, tỷ lệ đáp ứng kém và tối thiểu chiếm 29% [39]. Như vậy tỷ lệ đáp ứng không lui bệnh về tế bào di truyền trong nghiên cứu của chúng tôi tương tự nghiên cứu của Druker và Mariana Serpa và thấp hơn nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa. Các kết quả về đáp ứng kém và đáp ứng tối thiểu của nghiên cứu chúng tôi cũng thấp hơn nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa, điều này có thể giải thích bệnh nhân nghiên cứu của Nguyễn Thị Mỹ Hòa chọn là những bệnh nhân trong giai đoan tiến triển, nên đáp ứng kém hơn bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi ở giai đoạn mạn tính. Tỷ lệ các đáp ứng trong giai đoạn tiến triển thấp hơn nhiều so với tỷ lệ đáp ứng trong giai đoạn mạn tính, tuy nhiên hiệu quả điều trị của IM vẫn cao hơn so với
điều trị Interferon alpha hoặc các thuốc khác khi điều trị bệnh nhân CML trong cùng giai đoạn bệnh. Các phương pháp khác điều trị CML ở giai đoạn tiến triển có đáp ứng di truyền tế bào ít hơn 5%. Khi so sánh hiệu quả điều trị CML giai đoạn tiến triển với các phương pháp điều trị khác, Kantarjian nhận thấy tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về tế bào di truyền của IM là 43% và của phương pháp điều trị khác là 0-6% [40], tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn về huyết học của IM chiếm 82% còn của phương pháp khác không quá 50% [40]. Như vậy bệnh nhân CML càng được điều trị sớm bởi Imatinib thì càng có đáp ứng lui bệnh tốt không những về mặt huyết học mà còn đáp ứng tốt về tế bào di truyền , đem lại cho bệnh nhân sự ổn định lui bệnh lâu dài nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
4.2.3. Đặc điểm lui bệnh về mức độ phân tử
Theo tiêu chuẩn của ELN và NCCN 2009, bệnh nhân được xác định lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử là hai lần xét nghiệm BCR-ABL âm tính liên tiếp bằng kỹ thuật Nested-PCR và/ hoặc RQ-PCR. Theo tiêu chuẩn mới nhất của NCCN 2013 định nghĩa : tiêu chuẩn lui bệnh hoàn toàn về mặt phân tử là không định lượng được bản sao BCR-ABL bằng kỹ thuật RQ- PCR. Như đã trình bày ở phần tổng quan, xét nghiệm BCR-ABL bằng phương pháp RQ- PCR là độ nhạy và chính xác cao nhất hiện nay trong đánh giá các mức độ đáp ứng lui bệnh về mặt phân tử (có thể phát hiện một tế bào ung thư trong 106 tế bào), tuy nhiên đây là một xét nghiệm rất đắt tiền và cần sự chuẩn hóa rất cao giữa các Labo xét nghiệm mới đem lại kết quả chính xác cho nên hiện tại ở Việt Nam việc triển khai xét nghiệm xác định bản sao đột biến gen BCR-