Gen CYP19A1 và ung thư vú

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.3. Gen CYP19A1 và ung thư vú

1.3.1. Gen CYP19A1

CYP19A1 nằm trên cánh dài của nhiễm sắc thể sớ 15 ở người (15q21),

kích thước khoảng 123 kb. Vùng mã hoá (exon 2 đến exon 10) dài khoảng 34,3 kb, trong khi vùng điều hoà dài hơn ba lần (khoảng 95 kb). Vùng điều hoà nằm trong vùng 5' của gen và bao gồm ít nhất 10 promoter khác nhau [9].

Gen CYP19A1 mã hố cho enzyme aromatase, cịn được gọi là enzyme tổng hợp estrogen. Các nghiên cứu đã cho thấy sự biểu hiện của gen aromatase trong sự phụ thuộc estrogen ở các mô ung thư vú, ung thư nội mạc tử cung, ung thư ruột kết, dạ dày, gan, phổi, buồng trứng, tụy và ung thư tuyến tiền liệt [26, 58]. Sự biểu hiện của aromatase ở các tế bào cụ thể xác định hoạt tính aromatase trong mơ và do đó xác định được lượng estrogen.

Hình 5. Cấu trúc và vị trí gen CYP19A1 trên NST 15

Quy trình phiên mã của aromatase đã được nghiên cứu rộng rãi từ những năm 1980. Nhiều cơ chế đã được đề xuất để giải thích sự kiểm sốt cơ bản của biểu hiện gen CYP19A1, nhằm mục đích làm sáng tỏ vai trò sinh lý của

aromatase trong quá trình phát triển của ung thư [58]. Một số cơ chế ở mức phiên mã, sau phiên dịch đã được cơng bớ. Ngồi các cơ chế này, các biến thể di truyền rộng rãi của gen CYP19A1 đã được xác định có ảnh hưởng đến hoạt động của aromatase và có thể được coi là các yếu tố tiên lượng nguy cơ mắc ung thư [15, 66].

1.3.2. Enzyme aromatase và quá trình sinh tổng hợp estrogen

Gen CYP19A1 mã hố cho enzyme aromatase, cịn được gọi là enzyme tổng hợp estrogen, là một thành viên quan trọng của cytochrome p450, phân họ 19. Trong quá trình tởng hợp estrogen, biến đổi androgen thành estrogen là bước biến đổi cuối cùng và được xúc tác bởi enzyme aromatase thực hiện chức năng oxi hố nhóm methyl. Estrone (E1) được tạo thành từ androstenedion và estradiol (E2) được tạo thành từ testosterone sau phản ứng tạo nhóm OH (hydroxylation) từ các tiền chất tương ứng (Hình 6) [60].

Hình 6. Vai trị của aromatase trong q trình tởng hợp estrogen

Estrogen hoạt động trong suốt giai đoạn tăng trưởng và phát triển quan trọng của vú, có vai trị trong việc kích thích phân chia tế bào vú, hỗ trợ sự tăng trưởng của các khới u [27]. Do đó, bất kỳ thay đởi nào trong q trình tởng hợp estrogen đều có thể thay đởi hàm lượng estrogen được sản xuất, nhưng đặc hiệu hơn cả là tác động vào q trình biến đởi từ androgen thành estrogen dưới sự xúc tác của enzyme aromatase.

Các thay đổi di truyền của gen CYP19A1 có thể làm thay đởi hoạt tính của aromatase [7, 42], dẫn đến thay đởi hàm lượng estrogen được sản xuất. Tuy nhiên, cơ chế phân tử của chúng không rõ ràng.

1.3.3. Estrogen và ung thư vú

Estrogen là một loại hormone mang bản chất là steroid, có thể tan trong chất béo. Trong máu, estrogen thường tồn tại dưới dạng tự do và một ít tồn tại dưới dạng liên kết với protein nhưng phức hợp protein-hormone này thường khơng có hoạt tính. Nồng độ estrogen trong huyết tương rất thấp so với các hợp chất khác, chỉ khoảng 10–15pmol/l (ở phụ nữ khơng mang thai). Tuy hàm lượng estrogen có rất ít trong cơ thể nhưng các tế bào mô chuyên biệt vẫn có sự đáp ứng với estrogen do có các thụ thể của nó (ER). Các thụ thể này cho phép quy tụ các estrogen bên trong tế bào và quan trọng hơn là giúp khơi mào cho các đáp ứng của tế bào.

Estrogen nằm rải rác bên ngoài tế bào, ER cư trú trên màng nhân tế bào. Khi khơng có mặt estrogen, các thụ thể của nó (ER) bị bất hoạt. Khi có mặt estrogen, chúng đến tế bào đích và do có bản chất là steroid nên có thể dễ dàng xuyên qua màng tế bào để vào trong tế bào chất và tương tác với thụ thể của nó (ER), cho phép sự trùng hóa, biến đởi hình dạng và cấu trúc từ bất hoạt sang dạng hoạt động và nhờ vùng DBD (DNA Binding Domain) của ER gắn với ADN tại yếu tố đáp ứng estrogen (ERE) và mang hormone vào nhân tế bào. Khi phức hệ estrogen–ER được gắn với ERE trên ADN, ERE sẽ gắn với protein đồng hoạt hóa hay protein đồng ức chế để kích thích hay kìm hãm sự phiên mã của nhiều gen liên tiếp (Hình 7). ERE kích hoạt hay kìm hãm sự phiên mã gen ảnh hưởng đến nhiều protein khác nhau tùy thuộc vào loại tế bào có liên quan. Các gen này liên quan đến hoạt động của enzyme protease, ubiquitin ligase, ATPase, kinase và protein Cyclin D1 (sản phẩm của gen CCND1 có tác dụng điều hịa chu kỳ tế bào). Trong điều trị và tiên lượng ung thư vú, hàm lượng estrogen và thụ thể ER được xem là thông sớ quan trọng liên quan chặt chẽ với sự hình thành khối u và phát triển ung thư xâm lấn [19].

Ứng dụng và triển vọng của SNP

Tách ADN từ mẫu máu