Đa hình đơn nucleotide của gen CYP19A1 và ung thư- 123docz.net

CHƯƠNG I : TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.4. Đa hình đơn nucleotide của gen CYP19A1 và ung thư vú

Ung thư vú là ung thư thường gặp nhất ở tất cả các chủng tộc và mọi nhóm dân tộc. Estrogen làm tăng sinh và phát triển tế bào ở vú. Do đó, đa hình của các gen liên quan đến q trình sinh tởng hợp estrogen và sự trao đổi chất đã được coi là các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư vú. Các nghiên cứu được thực hiện từ những năm đầu thập kỷ 70 cho thấy nguy cơ chính và tiền nhân tớ gây nên bệnh ung thư vú là tăng tiếp xúc với estrogen và progesterone [22]. Hơn nữa, sản xuất estrogen ở mơ vú đã cho thấy vai trị chính trong việc gia tăng hàm lượng các hocmon trong mơ ngực, do đó đẩy nhanh sự phát triển

và tăng trưởng của tế bào và sự chuyển đởi ác tính [46]. Các ́u tớ di trùn làm tăng khả năng phát triển ung thư vú, và trong những năm 1990, từ việc xác định hai gen nhạy cảm với ung thư vú, BRCA1 và BRCA2, đã dẫn đến những nghiên cứu về ung thư vú hiện nay thường tập trung vào hướng tìm kiếm các marker di trùn có thể nhạy cảm với ung thư vú. Nghiên cứu mở rộng đã dẫn đến sự tích lũy thơng tin về các biến đởi di truyền trong các gen khác nhau, bao gồm gen CYP19A1, do sản phẩm gen của nó là enzyme aromatase có vai trị quan trọng trong q trình sinh tởng hợp estrogen.

Bảng 3 tóm tắt một sớ nghiên cứu đã được thực hiện về các SNP của gen CYP19A1 từ nhiều q̀n thể khác nhau. Một sớ SNP có liên quan đến nguy cơ ung thư vú, trong khi một sớ khác thì khơng. Một sớ ảnh hưởng đến sự biểu hiện lâm sàng của bệnh, tiên lượng bệnh, trong khi số khác lại điều chỉnh hiệu quả của quá trình điều trị và các biến chứng liên quan.

Thực tế cho thấy, có một sớ nghiên cứu kết luận rằng khơng có mới liên hệ nào giữa nguy cơ ung thư vú và các SNP phổ biến của gen CYP19A1, mặc dù sự biến đổi gen ở CYP19A1 tạo ra sự khác biệt trong mức estrogen. Tuy nhiên, theo một nghiên cứu khác của các nhà khoa học Hoa Kỳ ở phụ nữ Caucasian, đã chỉ ra rằng sự khác biệt có ý nghĩa về sự biến đổi ở intron 4 của gen CYP19A1 ở người giữa nhóm mắc bệnh và nhóm đới chứng (phụ nữ

Causian) và một alen có nguy cơ cao ở locus này. Họ kết luận rằng gen

CYP19A1 liên quan đến tăng nguy cơ phát triển ung thư vú [12]. Các nghiên

cứu khác của các nhà khoa học ở Trung Q́c cho thấy các đa hình trong gen

CYP19A1 có thể có tác động đến tiên lượng ung thư vú [16]. Các đa hình do

thay thế đồng nghĩa (G/A tại Val80) trong exon 3 đã được mô tả trước đây có liên quan tới nguy cơ mắc ung thư vú [12]. Santa–Maria và cs gần đây đã báo cáo rằng một vài SNP ảnh hưởng đến mức lipid huyết tương ở bệnh nhân điều trị với letrozole, ở đó rs4646, rs10046, rs700518, rs749292, rs2289106, rs3759811 và rs4775936 làm giảm mức triglyceride [57].

Bảng 3: Một số nghiên cứu về mối liên hệ giữa các SNP trên gen CYP19A1

và bệnh ung thư vú

SNP của gen

CYP19A1 Quần thể Mối liên hệ lâm sàng

Tài liệu tham khảo

rs10046 Phụ nữ

Inuit Có liên hệ với ung thư vú [23] rs10046 Iran Liên hệ với ung thư vú [21] rs762551

rs4646 Thụy Điển

Dấu hiệu dự đoán ung thư vú giai

đoạn sớm [59] rs4646 rs10046 rs700518 rs749292 rs2289106 rs3759811 rs4775936 Mĩ

Liên quan tới việc làm giảm lượng triglycerides trong điều trị với letrozole

[26]

rs10046 Thiên Tân

Kiểu gen TC và sự phá thai có thể làm giảm nguy cơ mắc ung thư vú [69] rs934635 rs60271534 rs700518 Meta-

analysis Phản ứng điều trị [5]

rs700518 Ý Phản ứng điều trị [44]

rs4646

Trung quốc

Liên quan đến DFS (disease-free survival) trong giai đoạn sớm của ung thư vú

[62]

rs700518 rs11856927

Mỹ và Mexico

Liên quan tới làm tăng nguy cơ

mắc ung thư vú [9]

SNP của gen

CYP19 Quần thể Mối liên hệ lâm sàng

Tài liệu tham khảo

rs700519 Ấn Độ Có thể sử dụng như marker phân

tử để dự đoán ung thư vú [13]

rs10046 Úc

Liên quan đến các biểu hiện lâm sàng: tuổi, cân nặng, sự mãn kinh, loại khới u, kích thước khới u, giai đoạn ung thư…

[73]

rs10046 Tây Ban Nha

Liên quan tới lượng estradiol và

tỷ lệ estradiol/testosterone [52] rs4646

rs1065779 rs1870050

Đài Loan

Liên quan tới giảm sức khoẻ ở phụ nữ tiền mãn kinh nhưng lại không ảnh hưởng đến phụ nữa sau mãn kinh

[37]

rs4646 Mĩ Dấu hiệu để dự đoán phản ứng

với anastrozole ở bệnh nhân [28] rs10046 rs4646 rs2830 rs9926298 rs9939609 Trung

Q́c Có liên hệ với ung thư vú [39]

rs700518 rs10459592 rs4775936

Hàn Quốc Liên quan tới ảnh hưởng lâm

sàng [49] rs10046 rs4646 rs74929 rs727479 Ý

Đa hình gen CYP19 khơng ảnh

hưởng đến chức năng của enzyme aromatase ở bệnh nhân mắc ung thư vú (sau mãn kinh)

[40]

rs4646

rs7167936 Thụy Điển

Liên quan đến nguy cơ và dự

đoán ung thư vú [18]

Arg264Cys Trung

SNP của gen

CYP19 Quần thể Mối liên hệ lâm sàng

Tài liệu tham khảo

Arg264Cys Hàn Quốc Tăng nguy cơ mắc ung thư vú [38] Arg264Cys Trung

Quốc Khơng có mới liên hệ [63] rs1008805 Mĩ Alen G liên quan tới ung thư vú [66] rs2236722 Nhật Bản Tăng nguy cơ mắc ung thư vú ở

phụ nữ sau mãn kinh [24] rs1870049 rs1004982 rs28566535 rs936306 rs11636639 rs767199 rs4775936 rs11575899 rs10046 rs4646 Trung

Quốc Trp phổ biến hơn ở ER

+ [16]

rs2236722 Ấn Độ Khơng có mới liên hệ [64] rs2236722 Thổ Nhĩ

Kỳ

Alen T có thể là alen bảo vệ với

ung thư vú [10]

rs2236722 Nhật Bản

Khơng có mới liên quan tới nguy cơ mắc ung thư vú tuy nhiên kiểu gen TC và CC liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư vú ở phụ nữ tiền mãn kinh (mang thai lần 1 và chỉ số khối cơ thể cao)

[29]

rs2236722 Úc Khơng có mới liên hệ với nguy

Với mong ḿn tiếp tục tìm hiểu về mới liên hệ giữa các đa hình của gen CYP19A1 với nguy cơ mắc ung thư vú ở phụ nữ Việt Nam nói riêng và thế giới nói chung để phần nào giúp chẩn đoán và đưa ra phác đồ điều trị, chúng tôi đã thực hiện đề tài nghiên cứu này, tập trung phân tích 2 vị trí đa hình đơn nucleotide cụ thể trên gen CYP19A1 là SNP rs2236722 (Trp39Arg) và SNP rs10046 (Hình 8).

Hình 8. Vị trí SNP rs2236722 và SNP rs10046 trên gen CYP19A1

Trên gen CYP19A1, vị trí SNP rs10046 thuộc vùng 3’UTR của gen

CYP19A1, có sự thay đổi một nucleotide C thành T, đã được phân loại như một

biến thể lành tính, và gần đây được chứng minh là liên quan đến sự thiếu hụt enzyme aromatase [71]. Vị trí SNP rs2236722 (Trp39Arg) tại nucleotide 115 thuộc exon thứ 2 của gen CYP19A1, là một SNP hiếm, chỉ xuất hiện ở một sớ ít người. SNP rs2236722 có sự thay đởi một nucleotide T thành C làm thay đổi bộ ba quy định axit amin Tryptophan (TGG) thành bộ ba quy định axit amin Arginine (CGG).

Đa hình đơn nucleotide của gen CYP19A1 và ung thư vú

Ứng dụng và triển vọng của SNP

Gen CYP19A1 và ung thư vú