CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.2. All-transretinoic acid (ATRA)
1.2.3. Retinoids trong điều trị
Retinoids (vitamin A cùng các chất tự nhiên và tổng hợp của vitamin A) được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh về thị giác và da liễu [22]. Retinoids đã được chứng minh là có thể ức chế sự phát triển của một số dòng tế bào ung thư [30]. Retinoids có tác dụng ức chế quá trình gây ung thư vì chúng ức chế sự tăng trưởng, gây ra sự biệt hóa và gây chết tế bào ở nhiều loại tế bào ung thư khác nhau [30], [69]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy rằng, lượng vitamin A thấp hơn dẫn đến nguy cơ phát triển ung thư cao hơn, phù hợp với các quan sát về động vật thiếu vitamin A. Thay đổi biểu hiện của thụ thể RAR cũng liên quan đến sự biến đổi ác tính của các mơ động vật hoặc tế bào ni cấy. Hơn nữa, retinoids ức chế q trình gây ung thư trong các mơ hình động vật ở da, miệng, phổi, vú, bàng quang, buồng trứng và tuyến tiền liệt [30]. Ở người, retinoids đảo ngược các tổn thương biểu mô ở giai đoạn tiền ung thư, gây ra sự biệt hóa của các tế bào tủy và ngăn ngừa ung thư phổi, gan và ung thư vú [30].
ATRA là retinoid tự nhiên đã được nghiên cứu rộng rãi trong nhiều năm. ATRA hiện đang được thử nghiệm lâm sàng để điều trị ung thư hạch, ung thư bạch cầu, ung thư da, ung thư phổi, ung thư cổ tử cung, ung thư thận, u nguyên bào thần kinh và u nguyên bào thần kinh đệm [68]. Tuy nhiên, ở mức độ phân tử, tác động của ATRA lên các tế bào ung thư chưa được hiểu rõ. Ở một hướng nghiên cứu khác, tác động của ATRA lên sự biểu hiện của các gen thông qua điều chỉnh các miRNA cũng được chỉ ra [53].
Tác động của ATRA lên ung thư được nghiên cứu trước tiên ở ung thư bạch cầu (Acute promyelocytic leukemia- APL). Breitman và cộng sự đã nhận thấy sự biệt hóa của dịng tế bào APL HL-60 khi sử dụng butyrate, dimethyl sulfoxide và ATRA [12]. Hiện nay, ATRA được sử dụng trong điều trị APL.
Việc điều trị kết hợp ATRA với các chất ức chế HDAC SL142 hoặc SL325 có khả năng chống khối u đáng kể và là một phương pháp trị liệu đầy
hứa hẹn để điều trị ung thư phổi ở người. Biểu hiện thúc đẩy apoptosis và hoạt tính caspase-3 đã tăng lên sau khi điều trị kết hợp. Sự kết hợp của ATRA và một số các chất chất ức chế HDAC cho thấy tác dụng chống khối u trong u nguyên bào thần kinh. Liệu pháp kết hợp ATRA với chất ức chế HDAC có thể cải thiện hiệu quả đồng thời giảm tác dụng phụ [26]. Hơn nữa, ATRA là chất điều biến mạnh của sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào biểu mơ có thể có tiềm năng để điều trị loạn sản cổ tử cung (CIN) [39].
ATRA đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh sự biểu hiệu của HbsAg (kháng nguyên bề mặt của virus viêm gan B) và ức chế sự biểu hiện của topoisomerase II, là một loại enzyme có khả năng thúc đẩy sự phân ly của nhiễm sắc thế (NST), ở tế bào gan và một số dòng tế bào ung thư gan được nghiên cứu. Như vậy, ATRA là một chất tiền năng ngăn chặn sự phát triển của ung thư gan, có thể sử dụng để kết hợp với các chất chống ung thư khác trong điều trị ung thư gan [41]. Ở ung thư vú, ATRA có khả năng gây ra sự biệt hóa của các tế bào biểu mô vú biến đổi sớm, qua đó có tác dụng trong phịng ngừa và làm giảm sự phát triển của ung thư vú [4].
Ở ung thư dạ dày, bằng cách sử dụng các dịng tế bào ung thư dạ dày có sự biểu hiện RAR khác nhau, Su Liu và cộng sự đã chứng minh được tác động của ATRA lên tế bào ung thư dạ dày thông qua thụ thể RAR [82]. Trong nhiều nghiên cứu về ung thư dạ dày đã chỉ ra ATRA cũng có tác dụng ức chế sự tiến triển của chu kỳ tế bào qua cảm ứng p21WAF1/ CIP1; ức chế sự tăng sinh tế bào bằng sự ức chế yếu tố phiên mã AP1; ức chế giảm hoạt động của con đường ERK/MAPK; cảm ứng biểu hiện các dấu hiệu phân biệt tế bào gốc ung thư dạ dày; ức chế sự tăng sinh tế bào; cảm ứng apoptosis và ức chế tính chất của tế bào gốc ung thư [23], [69]. Gần đây, tác dụng của ATRA ức chế sự phát triển của các tế bào gốc ung thư dạ dày có nguồn gốc từ bệnh nhân đã được ghi nhận. ATRA ức chế sự khởi đầu và tăng trưởng của khối u trong ống nghiệm, cũng như ức chế sự tiến triển của khối u dạ dày in vivo. Cùng với
đó, việc giảm thiểu các gen CD44, ALDH1, Ki67, PCNA cũng được ghi nhận. ATRA là một tác nhân mạnh mẽ ức chế hiệu quả sự phát triển của khối u và quan trọng hơn nữa là nhắm đích tế bào gốc ung thư dạ dày [69].