Bệnh nhân được đánh giá thất bại điều trị gửi tới từ các phịng khám ngoại trú. Do xét nghiệm đo nồng độ virút trong máu chưa được triển khai rộng rãi ở nước ta, đánh giá thất bại điều trị chủ yếu dựa trên các tiêu chí miễn dịch học (75,1%) và/hoặc kết hợp với chỉ tiêu lâm sàng (10,4%). Tuy nhiên, trên những bệnh nhân này lại cĩ tới 38,2% cĩ nồng độ virút tự do trong máu thấp dưới 3logbản sao/mL. Như vậy, khơng phải tất cả các bệnh nhân cĩ biểu hiện thất bại lâm sàng và miễn dịch đều thất bại về virút. Một nghiên cứu tại Nigeria[50]
cũng cho thấy 48% bệnh nhân cĩ biểu hiện thất bại lâm sàng và miễn dịch nhưng vẫn đáp ứng về mặt virút học. Piketty 1998, Genaud 1999, Gabrar 2000 và Piketty 2001 đã nhận định: một số bệnh nhân đạt được thành cơng về virút học (tải lượng virút dưới ngưỡng phát hiện) mà vẫn khơng cĩ sự cải thiện về miễn dịch (TCD4 duy trì ở mức thấp)[14]. Nhiều yếu tố ảnh hưởng lên sự phục hồi của đáp ứng miễn dịch ở những người điều trị ARV. Tuổi tác cũng là một yếu tố quan trọng, ở những bệnh nhân cao tuổi, đáp ứng miễn dịch chỉ ở mức trung bình so với đáp ứng virút. Những bệnh nhân dùng ma túy đường tĩnh mạch cũng cĩ mức tăng TCD4 kém hơn so với những bệnh nhân khác (Dragstedt 2004). Những căn nguyên khác gây đáp ứng miễn dịch kém mặc dù ức chế virút tốt cĩ thể là dùng thuốc ức chế tủy xương hoặc thuốc ức chế miễn dịch như Ganciclovir, Cotrimoxazole hay Azathioprine đồng thời với điều trị ARV. Các
bệnh kèm theo khác như bệnh tự miễn hoặc xơ gan cũng tác động khơng cĩ lợi đối với đáp ứng miễn dịch[14].
Hơn nữa, phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu này được bắt đầu điều trị trong tình trạng miễn dịch đã suy kiệt (61,8% cĩ TCD4 <100 tế bào/mm3), vì vậy cải thiện và phục hồi miễn dịch địi hỏi thời gian. Tổ Chức Y Tế Thế Giới khơng khuyến cáo cho các nước đang phát triển theo dõi tải lượng virút cho bệnh nhân điều trị ARV mà chỉ dựa trên theo dõi diễn tiến số lượng TCD4 và lâm sàng. Tuy nhiên nếu đánh giá thất bại điều trị chỉ dựa vào số lượng TCD4 và lâm sàng thì sẽ cao hơn con số thất bại thực tế về virút học do đĩ dẫn đến việc chuyển đổi phác đồ thuốc khi chưa cần thiết. Ngược lại, thất bại về virút học thường sẽ dẫn tới thất bại về miễn dịch học và sau đĩ là lâm sàng. Chỉ số virút học là một thơng số trực tiếp phản ánh đáp ứng với điều trị. Ở các nước phát triển, đo tải lượng virút được thực hiện định kỳ trong theo dõi điều trị ARV. Tải lượng virút được đo trước khi điều trị, tháng thứ nhất sau khi uống thuốc và tháng thứ sáu. Điều trị ARV cĩ hiệu quả khi sau 1 tháng uống ARV tải lượng virút giảm 2 logbản sao/mL, sau ba tháng điều trị, tải lượng virút < 400 copies/mL và sau sáu tháng điều trị dưới ngưỡng phát hiện. Những tháng sau đĩ tải lượng virút vẫn phải duy trì dưới ngưỡng phát hiện. Xu hướng theo dõi đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên tải lượng virút ngày càng được áp dụng ở nhiều nước. Các kỹ thuật đo tải lượng virút ngày một hồn thiện, phổ cập với giá thành giảm hơn. Tại Việt Nam, một số phịng xét nghiệm cũng đã thực hiện các kỹ thuật đo tải lượng virút. Tại viện Pasteur Tp. Hồ Chí Minh, kỹ thuật đo tải lượng virút cũng đã được triển khai từ những năm 2005.
Ở các nước phát triển, xét nghiệm phát hiện HIV kháng thuốc được kiểm tra khi bệnh nhân khơng đáp ứng điều trị về virút, tải lượng virút khơng giảm đạt yêu cầu sau hai lần đo liên tiếp cách nhau 1 tháng, vì vậy các đột biến
kháng thuốc thường được phát hiện sớm nhằm thay đổi kịp thời liệu pháp điều trị. Nghiên cứu tại Pháp trên 108 bệnh nhân sau 6 tháng sử dụng ARV cho thấy đã cĩ tới 90% bệnh nhân xuất hiện các đột biến sơ cấp (nghĩa là những đột biến được chọn lọc sớm trong quá trình điều trị) như M184I/V 55%, T215Y/F 69,1%, K103N 2%[12]. Việc duy trì kéo dài một phác đồ điều trị khi khơng cĩ đáp ứng virút học sẽ làm cho tình trạng kháng thuốc càng nghiệm trọng hơn và dễ dẫn đến các tình trạng kháng chéo hoặc đa kháng thuốc gây khĩ khăn cho việc điều trị. Thất bại về virút học trong giai đoạn sáu tháng đầu thường liên quan đến vấn đề về tuân thủ điều trị nhưng sau sáu tháng chủ yếu là do sự xuất hiện các đột biến kháng thuốc.
Trong nghiên cứu này, bệnh nhân được đánh giá thất bại điều trị dựa trên tiêu chuẩn miễn dịch và lâm sàng được các OPC gửi tới làm các xét nghiệm kháng thuốc trung bình sau khoảng 19 tháng dùng thuốc ARV. Các chủng virút mang những đột biến chính và gây kháng chéo với nhiều loại thuốc đã chiếm một tỷ lệ khá cao. Trên những bệnh nhân cĩ tải lượng virút >3 logbản sao/mL, tỷ lệ cĩ đột biến kháng thuốc cao (87,9% kháng với ít nhất 1 thuốc) trong đĩ kháng NRTI là 86% và kháng NNRTI là 84,1%. Tỷ lệ bệnh nhân cĩ các chủng HIV kháng với cả hai nhĩm là 82,2%.
Tìm hiểu sự xuất hiện các đột biến kháng thuốc trên những bệnh nhân được chỉ định thất bại điều trị cho thấy đột biến M184I/V xuất hiện với tần suất rất cao (85,9%), gây kháng với các thuốc cĩ bản chất cytidine (3TC và FTC) thuộc nhĩm NRTI. Tỷ lệ này cao hơn nghiên cứu tại Thái Lan, từ 01/2002 đến 12/2005, trên 1709 bệnh nhân (95% thứ týp CRF01_AE) được đánh giá thất bại khi nồng độ virút tự do cao hơn 3logbản sao/mL sau 2 thời điểm theo dõi liên tiếp[13], cĩ 70,1% sử dụng 3TC, trong số đĩ ghi nhận 50,2% mang đột biến
trị, các chủng virút mang đột biến M184V sẽ thay thế hồn tồn chủng hoang dại chỉ sau vài tuần[38]. Cịn nếu kết hợp 3TC trong phác đồ điều trị, M184V thường là đột biến xuất hiện sớm nhất[16], [22]. Tỷ lệ hiện diện cao của M184I/V trong nghiên cứu này phù hợp với tình hình sử dụng 3TC của bệnh nhân (100% uống phác đồ cĩ 3TC).
K65R được xem là đột biến chính hiếm gặp trong nhiều nghiên cứu (từ 2- 3%)[39]. Nghiên cứu tại Nam Phi, tỷ lệ này đạt 5,9%[27]. Trong nghiên cứu của chúng tơi đột biến K65R chiếm tỷ lệ cao hơn (15,2%).
Trong nhĩm các đột biến TAM, đột biến tại vị trí T215Y/F (42,4%) và D67N (37%) xuất hiện với tần suất cao hơn so với các đột biến khác. Kết quả này tương đương với nghiên cứu tại Thái Lan trên 1709 bệnh nhân thất bại virút học[26], D67N (42,1%) và T215Y/F (40,6%) cũng là hai đột biến chiếm tỷ lệ cao nhất. Điều đĩ phù hợp với nhận định của Garcie-Larma (2004)[14], T215Y xuất hiện sớm hơn dưới áp lực chọn lọc của AZT và d4T. Tiếp theo là các đột biến TAM khác như 28,8% M41L, 26,5% K70R, 25,8% K219Q/E và 20% L210W. Sự tích lũy các đột biến TAM theo thời gian điều trị cĩ ảnh hưởng khác nhau đến mức độ nhạy cảm đối với các thuốc NNRTI. Một nghiên cứu khác tại Thái Lan (2004)[29] đã nhận thấy sự tồn tại một trong hai đột biến TAM là M41L hoặc L210W kết hợp với ít nhất hai đột biến TAM khác cĩ thể làm giảm mức độ nhạy cảm với Tenofovir (TDF).
Tỷ lệ HIVKT đối với nhĩm NNRTI là 84,1%. Hầu hết các đột biến kháng chính Y181I/C/V, G190A K103N đều được tìm thấy. Đây là nhĩm cĩ rào cản di truyền thấp, sự xuất hiện của mỗi đột biến này đều dẫn đến sự thất bại với phác đồ điều trị cĩ NNRTI. Vì vậy với những bệnh nhân một khi đã cĩ đột biến kháng NNRTI thì cần tránh sử dụng các thuốc thuộc nhĩm này trong phác đồ
thay thế. Các thuốc NNRTI thường được dùng kết hợp trong những phác đồ bậc một tại Việt Nam, sự xuất hiện đột biến gây kháng chéo với nhiều loại thuốc trong cùng nhĩm NNRTI là một khĩ khăn trong điều trị khi phải chuyển sang phác đồ cĩ các thuốc PI thường là đắt hơn. Nevirapine lại là thuốc thường được sử dụng trong chương trình dự phịng lây truyền từ mẹ sang con, các bà mẹ nhiễm HIV chỉ được phát hiện khi đến sinh được uống dự phịng NVP một liều duy nhất. Trong một nghiên cứu được tiến hành tại Tp. Hồ Chí Minh, tỷ lệ thai phụ uống ARV trong chương trình dự phịng lây truyền từ mẹ sang con cĩ đột biến kháng NVP ở thời điểm hai tháng sau khi sinh là 22,7%[5]. Mặc dù sau khi ngưng uống thuốc, các virút mang đột biến kháng thuốc sẽ giảm dần những vẫn tồn tại với một tỷ lệ thấp và cĩ khả năng tái bùng phát khi người mẹ được điều trị các phác đồ cĩ NVP. Tổ Chức Y Tế Thế Giới cũng đã khuyến cáo nên sử dụng các phác đồ dự phịng phối hợp để giảm tỷ lệ xuất hiện các đột biến kháng thuốc cho thai phụ cĩ thể làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị ARV cho người mẹ sau này.
Đột biến kháng thuốc trong nhĩm PI ít được tìm thấy trong nghiên cứu này (4/107 ca, tương đương 3,7%) bởi cũng như những nghiên cứu khác tại các nước lân cận nơi tiếp cận điều trị ARV là tương đối giống nhau, các phác đồ phối hợp PI khá đắt tiền và khơng phải lúc nào cũng sẵn cĩ cho những bệnh nhân đã thất bại phác đồ bậc 1. Trong 4 trường hợp, cĩ 3 bệnh nhân đã kháng với các thuốc nhĩm NRTI và NNRTI, 1 ca cịn lại khơng dùng NNRTI cĩ đột biến kháng NRTI và PI.
Nhìn chung, các đột biến kháng thuốc xuất hiện trên vùng gen RT trong những bệnh nhân thất bại điều trị tại Việt Nam giống với các bệnh nhân Thái
Lan[29] và một số nước Đơng Nam Á khác như Trung Quốc, Singapore[31] là những nơi cĩ chương trình điều trị và theo dõi điều trị tương tự như ở nước ta.
Các trường hợp mang virút đa kháng thuốc đã được ghi nhận trong nghiên cứu này với tỷ lệ 86%. Virút đa kháng thuốc là một thách thức với điều trị ARV mặc dù chúng dường như cĩ khả năng nhân bản kém hơn [14].
Kết quả định týp di truyền trên các bệnh nhân cho thấy, HIV-1 thứ týpCRF01-AE vẫn là thứ týp virút lưu hành chính tại Việt Nam. Tỷ lệ HIV cĩ ít nhất một đột biến kháng thuốc trên bệnh nhân thất bại điều trị cĩ nồng độ virút cao hơn 3logbản sao/mL chiếm tới 87,9%, và khơng cĩ sự khác biệt lớn với nhĩm đối tượng nghiên cứu tại Nam Phi là 91% trong 65 bệnh nhân nhiễm chủng HIV- 1 thứ týp C thất bại điều trị với các phác đồ phối hợp 2 NRTI và 1 NNRTI hoặc 1 PI [43] và 124 ca thất bại virút học tại Kwazulu Natal (83,5%) [42]. Một số nghiên cứu cũng cho thấy dường như khơng cĩ sự khác biệt về đáp ứng điều trị giữa các týp di truyền khác nhau. Tuy nhiên một số nghiên cứu khác lại nhận định con đường kháng thuốc và kiểu kháng thuốc cĩ thể khác nhau giữa các thứ týp. Theo Yoshi (2002), mơ hình đột biến kháng cĩ sự khác biệt giữa thứ týp CRF01_AE và B, đặc biệt là đối với NFV[51]. Nghiên cứu của Snoeck và cộng sự (2006) cũng thể hiện con đường dẫn đến kháng thuốc với NFV khác nhau giữa thứ týp C, G với B; kháng 3TC và FTC trong thứ týp CRF01_AE cũng khác biệt so với B[52]. Vấn đề này cho đến nay vẫn cần được tiếp tục nghiên cứu.
Tần suất xuất hiện đột biến kháng trong cả 2 nhĩm thuốc ức chế RT đang được sử dụng phổ biến ở Việt Nam đều rất cao và gây ra tính kháng với hầu hết các loại thuốc cĩ cơ chế tác động vào men reverse transcriptase. Đây là một trở ngại cho việc lựa chọn phác đồ thay thế. Tìm hiểu tình trạng kháng thuốc cho thấy đối với nhĩm NRTI, TDF tỏ ra cịn hiệu quả cho những bệnh nhân thất bại điều trị do cĩ cơ chế tác động tương đối khác so với các thuốc trong nhĩm (chỉ
cần qua 2 bước phosphoryl hĩa thay vì 3 bước), vì vậy, cĩ rào cản di truyền cao hơn, các đột biến gây kháng chéo với các thuốc kia tuy cũng gây kháng chéo với TDF nhưng ở mức độ nhẹ hơn và do đĩ cần cĩ sự tích lũy nhiều đột biến hơn mới đủ để gây ra tính kháng thuốc. Trong nghiên cứu này 32,6% bệnh nhân cịn nhạy cảm với TDF.
Kháng thuốc nhĩm PI tuy xuất hiện chưa nhiều nhưng cũng cĩ ý nghĩa cảnh báo khi thay đổi phác đồ bậc hai cho bệnh nhân thất bại điều trị.
Tìm hiểu một số yếu tố tương quan với sự xuất hiện các đột biến kháng thuốc cho thấy khơng cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê giữa những bệnh nhân khởi đầu điều trị trong tình trạng miễn dịch suy kiệt TCD4 ≤ 100 tế bào/mm3 với các bệnh nhân khác. Cozzi-Lepri 2001, Phillip 2001 và Le Moing 2002 cũng khơng tìm thấy bằng chứng về ảnh hưởng của số lượng TCD4 trước điều trị [14]. Tuy nhiên, đây là một vấn đề cần được quan tâm khi đánh giá hiệu quả điều trị ở nước ta bởi một số lượng lớn bệnh nhân được bắt đầu điều trị khi tình trạng miễn dịch kém, do đĩ sự phục hồi hệ thống miễn dịch cĩ thể chậm hơn so với đáp ứng về virút học. Đo tải lượng virút là một thơng số cĩ ý nghĩa hơn trong đánh giá hiệu quả điều trị để cĩ sự lựa chọn phác đồ thuốc phù hợp hiệu quả đúng lúc.
Các mối tương quan cĩ ý nghĩa với tình trạng kháng thuốc như thời gian điều trị trên 2 năm, đã từng điều trị với phác đồ ít hơn 3 thứ thuốc hoặc cĩ ít nhất 1 lần tuân thủ điều trị khơng tốt. Điều này đã khẳng định vai trị của chương trình điều trị quốc gia cho các bệnh nhân HIV/AIDS, trong đĩ nhấn mạnh đến tầm quan trọng của việc tuân thủ điều trị và các phác đồ bậc 1 phối hợp đủ 3 thuốc được sử dụng tuyệt đối cho những bệnh nhân bắt đầu điều trị.
biến gây ra tính kháng thuốc ARV trên bệnh nhân HIV đã được các bác sĩ đánh giá thất bại điều trị dựa theo tiêu chí miễn dịch/ lâm sàng; do đĩ việc phân tích các yếu tố liên quan đến thất bại điều trị cịn hạn chế. Vì vậy, việc triển khai một nghiên cứu theo dõi sự xuất hiện HIV kháng thuốc trên bệnh nhân điều trị ARV là rất cần thiết.
Đề tài thực hiện khi chương trình điều trị ARV mới được triển khai rộng ở Việt Nam do đĩ thời gian thu thập mẫu bị kéo dài. Đồng thời, việc chưa thống nhất quy trình theo dõi tại các cơ sở điều trị trong thời gian đề tài được tiến hành đã gây ra khơng ít khĩ khăn cho vấn đề thu thập các thơng tin về điều trị và số liệu sinh học (số lượng TCD4), các số liệu chưa thật đầy đủ trong giai đoạn đầu khi triển khai chương trình.
Cách đánh giá về bệnh nhân thất bại điều trị tại các cơ sở điều trị cũng cần được chuẩn thức hơn.
CÁC BAØI BÁO ĐÃ ĐƯỢC ĐĂNG
Bài báo tiếng Việt
1. Trương Xuân Liên, Huỳnh Hồng Khánh Thư, Phạm Duy Quang, HIV kháng thuốc ARV trên bệnh nhân thất bại điều trị tại Việt Nam, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, chuyên đề sinh học phân tử, phụ bản của tập 13, số 2, 2009.
Bài báo nước ngồi
2. Annette H. Sohn, Tran Chi Thanh, Le Quoc Thinh, Truong Huu Khanh, (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Huynh Khanh Thu, Le Truong Giang, and Truong Xuan Lien (2009),
Failure of Human Immunodeficiency Virus Enzyme, Immunoassay to Rule Out Infection Among Polymerase Chain Reaction-Negative Vietnamese Infants at 12 Months of Age, the Pediatric Infectious Disease Journal, volume 58, Number 4, April 2009.
Bài đăng tại các hội nghị khoa học
3. L.TX.Truong, T.HK.Huynh, T.T.Luong, Q.D.Pham, Resistance Mutations to ARV among Treatment-failure Patients in the South of Vietnam, XVIII International HIV Drug Resistance Workshop, Florida, USA, June 2009.
4. L. Truong TX., T. Tran, T. Huynh HK, T. Luong Thu, T. Le C., T. Tran C., Q. Pham D, Drug resistance among HIV-1 infected patients in Hochiminh, Vietnam, International AIDS society (IAS) 2009, Cape Town – South Africa, July 2009.
TAØI LIỆU THAM KHẢO
TAØI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Vũ Triệu An, Jean Claude Hoberg (2000), Miễn dịch học, Nhà xuất bản Y học, trang 297-299.
2. Bộ y tế (2005), Hướng dẫn chẩn đốn và điều trị nhiễm HIV/AIDS, Nhà xuất