a. Nghiên cứu dịch tễ học
Từ khi phân lập được trường hợp EV71 ở một trẻ nhỏ bị tử vong do viêm não tại California vào năm 1969 và được báo cáo lần đầu tiên vào năm 1974, bắt đầu cuối những năm 1990 các vụ dịch lan rộng ở khu vực châu Á Thái Bình Dương với một tỷ lệ đáng kể biến chứng và tim mạch[15], [35], [36]. Trong những năm gần đây bệnh được ghi nhận ở nhiều nước: Trung Quốc, Hồng Kông, Đài Loan, Malaysia, Mông Cổ, Việt Nam và tỷ lệ mắc bệnh TCM tăng theo từng năm.
Tại đại lục Trung Quốc :
- Từ tháng 3 đến tháng 5 năm 2002, dịch TCM xẩy ra tại thành phố Linyi, tỉnh Shandong. Tính đến 22 tháng 5 năm 2005 có 1.149 trường hợp được báo cáo, phần lớn (84,4%) trẻ 5 tuổi hoặc nhỏ hơn, 114 bệnh nhân (0,9%) nặng với biến chứng thần kinh trung ương, trong đó có 3 bệnh nhân (0,3%), tất cả đều dưới hoặc bằng 3 tuổitử vong trong vụ dịch[30], [60].
- Từ tháng 1 đến tháng 5 năm 2008 có 61.459 trường hợp mắc bệnh TCM và 36 trường hợp tử vong. Trong đó có 5 tỉnh mắc số lượng cao nhất là: Guangdy (11.374), Anhui (9.235), Zhejiang (6.134), Shandy (4.566) và Henan(3.230). Các trẻ bệnh TCM dưới 5 tuổi chiếm 92%. Có 582 mẫu bệnh phẩm được làm xét nghiệm thì thấy EV71 chiếm 54,5% [57].
- Năm 2009, Trung Quốc có 1.155.525 trường hợp bệnh được báo cáo, gồm 13.810 (1,2%) trường hợp nặng và 353 (0,03%) trường hợp tử vong,tỷ lệ nam /nữ là 1,8/1, trong đó chiếm 93% dưới hoặc bằng 5 tuổi, 75% trẻ nhỏ hơn hoặc bằng 3 tuổi[24], [57], [60].
Tại Hàn Quốc năm 2000 dịch bệnh TCM xẩy ra, đặc biệt ở tỉnh Cheju nhưng số trường hợp mắc và tử vongchính xác không rõ. Giữa tháng 2 năm 2008 đến 30 tháng 10 năm 2009 có 719 trường hợp bệnh TCM (200 trẻ của năm 2008 và 519 trẻ năm 2009), trong đó 447 trường hợp được xác định do VRĐR (62,2%) các trường hợp này được xác định (53 trường hợp năm 2008 và 165 trường hợp năm 2009). Năm 2008 tác nhân phổ biến là CA10 (18 trường hợp chiếm 34%) nhưng năm 2009 thì chủ yếu do EV71 (91 trường hợp chiếm 55,2%) [44].
Tại Đài Loan: năm 1998 có 129.106 trường hợp mắc TCM, trong đó có 405(0,3%) trường hợp nặng (hầu hết trẻ nhỏ hơn 5 tuổi), có 78 trường hợp nặng tử vong(19,6%), trong số tử vong có đến 71 trẻ (91%) 5 tuổi hoặc nhỏ hơn. EV71 được tìm thấy ở 44 trong số 59 trường hợp nặng (75%), trong số đó có 34/37 (92%) tử vong do EV71 [23]. Đến năm 2000 và 2001 tăng lên 291 và 389 trường hợp nặng, trong đó tử vong là 41 và 55 trường hợp [34].
Theo Yang và cộng sự năm 2002 thấy căn nguyên chủ yếu gây vụ dịch TCM tại Thượng Hải là CA16 [59]. Ở khu vực Thái Bình Dương dưới nhóm gen B và C là tác nhân gây bệnh chính. B3, B4, B5 tác nhân chính gây dịch ở Malaysia, Singapore. Dưới nhóm từ C1 đến C5 tác nhân chính gây bệnh ở Astralia, Việt Nam, Nhật Bản, Đài Loan và nam Triều Tiên[11], [37], [43], [50].
Theo nghiên cứu của Luan-Yin Chang và các cộng sự tỷ lệ lây của trẻ sống trong cùng gia đình là 84%, đặc biệt trẻ dưới 6 tuổi có nguy cơ lây
nhiễm cao (96%) và tỷ lệ nam/nữ là 112/71[38].Theo các nghiên cứu về dịch tễ học lâm sàng cử bệnh TCM cho thấy bệnh có xu hướng theo mùa, thường gặp trong mùa hè, đầu thu, gần đây lại có xu hướng đông xuân, tuy nhiên vẫn có các trường hợp lẻ tẻ quanh năm[38], [45].
Tại Astralia: Giữa tháng 5 đến tháng 9 năm 1999 trong vụ dịch phát hiện 14 trường hợp TCM có biến chứng thần kinh do EV71, trong đó 12 trên 14 (86%) trẻ dưới 4 tuổi [40]. Vụ dịch do EV71 xẩy ra mùa hè năm 2000-2001 có gần 200 trẻ phải nhập viện, trong đó có 9 trẻ biến chứng thần kinh trung ương, 5 trẻ phù phổi cấp, EV71 xác định ở tất cả các trường hợp phù phổi cấp [41].
Tại Sarawak ở Malaysia, theo nghiên cứu của Shekhark, dịch trải rộng trong cộng đồng, bắt đầu sớm từ tháng 4 năm 1997, đến 30 tháng 8 cùng năm có 2.628 được báo, có 889 trường hợp trẻ phải nằm viện, 39 trường hợp bị viêm não cấp và liệt mềm cấp tính[46]. Các vụ dịch do EV71 cũng xẩy ra vào năm 1997, 2000,2003 và 2006. Năm 2006, Malaysia có 14.875 trường hợp mắc, trong đó có 13 trường hợp tử vong. Giữa các vụ dịch lớn là các vụ dịch lẻ tẻ do CA10 và CA16 [60].
Tại Singapore tỷ lệ mắc bệnh TCM tăng hàng năm, năm 2000 là 3.790 trường hợp mắc bệnh, đến 2002 đã là 16.228 trường hợp, 8 tháng đầu năm 2008 là 19.530 trường hợp [12].
Tương tự như vậy nhiều nước khu vực Tây Thái Bình Dương các trường hợp mắc, nhập viện được báo cáo, trong đó nhiềutrường hợp nặng hoặc tử vong và bệnh nhân tử vong chủ yếu trong bệnh cảnh suy hô hấp, suy tuần hoàn hậu quả sau biến chứng thần kinh nặng[50], [51].
Nhìn chung tình hình bệnh TCM đang diễn biến rất phức tạpvà đang có xu hướng tăng theo từng năm, xẩy ra ở nhiều quốc gia, nhiều lãnh thổ khác nhau. Bệnh xẩy ra nặng với nhiều biến chứng vẫn chủ yếu lứa tuổi trẻ nhỏ, đặc biệt hầu hết trẻ dưới 5 tuổi. Tỷ lệ biến chứng cũng như tử vong cũng
không phải là nhỏ. Đây là vấn đề lo ngại toàn cầu đặc biệt là của các nước Tây Thái Bình Dương[56].
b. Nghiên cứu bệnh sinh
Các nghiên cứu đi sâu vào nghiên cứu bệnh sinh tổn thương viêm não do EV71 của Huang MC cũng như Wang SM thấy các VRĐR có thể tổn thương thân não, trong khi Brenul D và cộng sự lại nhận thấy có tổn thương viêm não chất trắng, một số còn tổn thương phù não chất trắng. Cơ chế bệnh sinh gây ra tổn thương viêm não còn chưa rõ ràng,vai trò của cytokin trong bệnh lý này cũng được đề cập đến trong tổn thương bệnh lý tại não và trong phù phổi cấp[26], [52], [57].
Vụ dịch năm 1998 tại Taiwain có 41 trường hợp TCM nặng với triệu chứng sốt, nôn, nổi ban trên da có biến chứng viêm màng não, viêm não, liệt mềm cấp tính, viêm não tủy. Các trẻ đềuxác định dương tính với EV71 bằng cấy máu và được chụp MRI (Magnetic Resonances imaging) sọ não. Kết quả có 24 trường hợp có tăng tín hiệu trên MRI, trong đó 20 trường hợp có viêm thân não. Trung tâm hô hấp, tuần hoàn nằm ở thân não vì thế trẻ thường có biểu hiện suy hô hấp tuần hoàn nhanh chóng [26].
Hầu hết những trẻ tử vong đều phân lập hoặc làm PCR xác định được tác nhân là EV71. Yếu tố nào khiến cho EV71 gây ra dịch và tình trạng bệnh nặng như vậy?
Đã có nhiều nghiên cứu nhưng thực sự đến nay còn chưa được hiểu rõ ràng. Giả thiết về vai trò độc lực do cấu trúc di truyền của vi rút: Các gen mã hóa trình tự tổng hợp protein 1 của vi rút (VP1) chứa yếu tố quyết định độc lực. Đã có nhiều nghiên cứu về trình tự nucleotid ở bệnh nhân TCM có biến chứng nặng hoặc tử vong với bệnh TCM nhẹ nhưng không thấy sự khác biệt. Thực tế năm 1999 ở Astralia dịch lưu hành cả phân nhóm B3, C2 nhưng C2 thường chỉ phân lập được ở trẻ nặng, tử vong còn B3 thường ở trẻ bệnh nhẹ.
Độc lực của vi rút còn phụ thuộc vào số lượng vi rút xâm nhập vào ống tiêu hóa, nếu số lượng lớn vi rút thì bệnh thường nặng hơn. Độc lực phụ thuộc vào tính cảm thụ. Bệnh thường gặp ở trẻ nhỏ và bệnh cảnh thường nặng do chưa có tính miễn dịch. Kháng nguyên bạch cầu HLA-A3 được cho là có độ cảm thụ cao với EV71. Người châu Á - Thái Bình Dương có tần xuất HLA-A3 (17-35%) cao hơn người da trắng nên dịch do EV71 thường xẩy ra ở đây. HLA-A2 cũng liên quan biến chứng tim phổi trong bệnh TCM. Vai trò của các cytokin, hóa chất trung gian hóa học, đáp ứng qua trung gian tế bào lympho T, tế bào diệt tự nhiên cũng được đề cập. Những trường hợp phù phổi cấp thấy có tăng nồng độ của interleukin 6, yếu tố hoại tử u, interleukin 1, interleukin 10 tăng cao trong máu [14], [57].
c. Nghiên cứu lâm sàng
Bùng phát dịch ở Đài Loan ghi nhận biến chứng thần kinh thường nhất là viêm thân não với tỷ lệ tử vong 14%. Các triệu chứng thần kinh thường xuất hiện từ 2-5 ngày sau khởi phát sang thương da hay niêm mạc hay sốt. Có ba hội chứng thần kinh được ghi nhận: viêm màng não vô trùng (7%), liệt mềm cấp (10%) và viêm trám não (90%). Ba bệnh nhân liệt mềm cấp có biểu hiện run và giật cơ trước khi liệt. Lượng bạch cầu trung bình trong DNT là 33±15/mm3 trong trường hợp viêm màng não vô trùng, 151±174/mm3 trong trường hợp liệt mềm cấp và 194±185/mm3 trong trường hợp viêm thân não. Không có sự khác biệt có ý nghĩa về số lượng tế bào, đặc điểm sinh hoá của DNT giữa ba nhóm biểu hiện thần kinh này. Các trường hợp viêm màng não vô trùng hồi phục khoảng năm ngày sau khởi bệnh và không để lại di chứng thần kinh. Có 4 trường hợp liệt mềm cấp trong đó 2 trường hợp hồi phục hoàn toàn, một còn di chứng yếu nhẹ và một trường hợp bị teo cơ. Liệt mềm doEV71 không thể phân biệt với liệt do poliovirus và tác nhân EV71 hiện nay là một trong những nguyên nhân chính gây viêm tủy xám sau khiđã không
chếđược viêm tủy xám do Poliovirus. Viêm trám não để lại di chứng thần kinh 14% các trường hợp[26], [27], [54].