Do khi hoạt động van tim nhân tạo được cơ thể nhận biết như một yếu tố lạ, do đó s kích thích quá trình đông máu nội sinh gây việc hình thành nên các cục máu đông có nguy cơ gây tắc mạch và huyết khối. Chính vì vậy, tất cả bệnh nhân sau thay van tim đều phải sử dụng thuốc chống đông nhằm ngăn ngừa hình thành các cục máu đông, tránh nguy cơ gây tắc mạch hoặc huyết khối [1]. Thuốc chống đông máu nhóm AVK có khoảng an toàn rất hẹp, nếu dùng liều thấp thì không đạt hiệu quả kháng đông, nhưng nếu quá liều s gây biến chứng chảy máu đe dọa tính mạng bệnh nhân [38].
Đã có nhiều nghiên cứu và hướng dẫn việc sử dụng thuốc chống đông sau thay van tim. Theo nghiên cứu của Bourguignon và cs (2011) theo dõi 505 bệnh nhân thay van tim cơ học trong thời gian 8 năm thấy biến chứng gặp nhiều nhất là tắc mạch và chảy máu có liên quan đến hoạt động của van [67]. Tác giả Abhijit Trailokya và cs (2016) khuyến cáo liều sử dụng thuốc acenocoumarol từ: 4 - 8 mg/ngày từ ngày thứ hai và duy trì mức INR từ 3 - 4 là an toàn và hiệu quả [25]. Nghiên cứu của Alec Vahanian và cs (2010) đã đưa ra được những chỉ định rất cụ thể về sử dụng thuốc chống đông sau mổ thay van và đề xuất mức INR cho bệnh nhân thay van tim cơ học từ 2,5 - 4 [71]. Nghiên cứu của tác giả Nashimura và cs (2014) trên 650 bệnh nhân thay van tim thấy có: 0,62% có tắc mạch và 0,95% chảy máu, dùng thuốc chống đông nhóm AVK liều từ: 1 - 2,5 mg/ngày có thể hạn chế được tắc mạch [89]. Còn theo nghiên cứu của tác giả Isthyak Ashmed Mir (2015) thực hiện trên 127 bệnh nhân sử dụng thuốc chống đông máu acenocoumarol sau khi thay van tim cho thấy nếu bệnh nhân duy trì được mức INR hợp lý (thường từ 2,5 - 3,5) thì s không có nguy cơ tắc mạch và chảy máu [55]. Một nghiên cứu khác Elbardissi và cs (2007) khảo sát trên 861 bệnh nhân thay van động mạch chủ cho thấy nếu sử dụng sớm thuốc chống đông máu thì dường như không thấy xuất hiện biến chứng tai biến huyết khối tắc mạch sau thay van [16].
Gen CYP2C9 nằm trên nhiễm sắc thể số 10 trong bộ nhiễm sắc thể người và nằm ở vị trí 10q23,33. Gen CYP2C9 có tính đa hình cao, một số SNP đa hình của gen CYP2C9 đã được chứng minh là có liên quan tới việc làm giảm hoạt tính của enzym. Sự phân bố tần số các alen của gen CYP2C9 phụ thuộc nhiều vào từng chủng tộc [38].
Bảng 1.3. Tần số phân bố alen của gen CYP2C9 ở các quần thể người [38][67] Alen Ngƣời Mỹ gốc Phi (%) Ngƣời Phi da đen (%) Ngƣời lùn (%) Châu Á (%) Ngƣời da trắng (%) CYP2C9*2 2,9 0 - 4,3 0 0 - 0,1 8 - 19 CYP2C9*3 2,0 0 - 2,3 0 1,1 - 3,6 3,3 - 16,2 CYP2C9*7 0 0 6 0 0 CYP2C9*8 1,9 8,6 4 0 0 CYP2C9*9 13 15,7 22 0 0,3 CYP2C9*11 1,4 - 1,8 2,7 6 0 0,4 - 1,0
Năm 1970 người ta phát hiện enzym Vitamin K epoxide reductase được mã hóa bởi gen VKORC1 [17]. Vitamin K epoxide reductase chịu trách nhiệm chuyển hóa vitamin K epoxide reductase thành vitamin K tham gia vào quá trình đông máu. Một số đột biến trên VKORC1 có liên quan tới hiện tượng tăng nhạy cảm với acenocoumarol. Tần số phân bố alen của rs9923231 và rs9934438 trên gen
VKORC1 khác nhau ở các chủng tộc người khác nhau [23].
Bảng 1.4. Tần số phân bố alen của gen VKORC1 ở các quần thể người [23]
Quần thể Ngƣời Tần số alen (%) rs9923231 rs9934438 rs2359612 rs7294 Tamilian 10 9,3 8,8 83,6 Trung Quốc 92,4 91,5 87,9 5,8 Nhật Bản 91,8 91,5 92,5 90,1 Da Trắng 30,1 NA 19,9 36,3 Mỹ Phi 43,8 NA 19,4 42,2
Trong một nghiên cứu gần đây, kết quả đã thấy có sự khác biệt trong liều đáp ứng của thuốc chống đông máu acenocoumarol liên quan tới đột biến -1639G>A ở quần thể người da trắng [48]. Từ kết quả nghiên cứu này, người ta khuyến cáo, đối với bệnh nhân người da trắng mang một alen -1639A cần giảm 25% liều dùng thuốc acenocoumarol so với bệnh nhân không mang alen này, còn đối với bệnh nhân người da trắng mang hai alen -1639A cần giảm 50% liều dùng acencocoumarol so với bệnh nhân không mang alen này [52]. Đột biến -1639G>A liên kết chặt với đột biến -1173C>T có liên quan tới biểu hiện hoạt tính enzym khác nhau ở các chủng tộc người khác nhau [48].