7. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
1.2.3. Sự hình thành tương tác
Hình 1.3. Các tương tác được hình thành trong các phức hợp phối tử và protein
kế thuốc gồm: tương tác kỵ nước, liên kết hydrogen, tương tác π-π (stacking và T-shaped), tương tác tĩnh điện và tương tác halogen [70].
1.2.3.1. Tương tác kỵ nước
Các tương tác kỵ nước là tương tác phổ biến nhất trong các phức protein - phối tử được hình thành bởi sự tương tác giữa các đám mây electron của các nguyên tử (carbon, oxygen, lưu huỳnh) với nhóm nguyên tử (vòng thơm hoặc các nhóm alkyl). Nhóm tương tác kỵ nước thường gặp nhất là các tương tác được hình thành bởi đám mây electron của nguyên tử carbon hay nhóm alkyl thuộc mạnh nhánh của các amino acid trong thụ thể với đám mây electron π của các vòng thơm của phối tử (Tương tác π-alkyl và π-σ). Đây là một dấu hiệu cho thấy cấu tạo vòng thơm phổ biến trong chất ức chế phân tử nhỏ, trong đó các vòng benzene là phổ biến nhất. Leucine, valine, isoleucine và alanine là các amino aicd thường xuyên tham gia vào các tương tác kỵ nước nhất. Bên cạnh đó tương tác đám mây electron π của vòng thơm hoặc mây electron của nhóm alkyl của các amino acid của thụ thể với đám mây electron của nguyên tử carbon hay nhóm alkyl trong phối tử cũng được tìm thấy. Các tương tác này phân bố chủ yếu ở trên hoặc dưới mặt phẳng của vòng thơm.
Các tương tác liên quan đến nhóm alkyl hoặc vòng thơm trong protein với nguyên tử Cl hoặc F trong phối tử là loại tương tác kỵ nước phổ biến thứ hai. Tiếp theo là các tương tác hình thành bởi đám mây electron trên nguyên tử lưu huỳnh thuộc mạch nhánh của methionine và electron π của vòng thơm trong phối tử. Một nghiên cứu gần đây cho thấy tương tác S⋯π của methionine với phối tử có năng lượng âm hơn tương tác kỵ nước đơn thuần (khoảng 1-1,5 kcal/mol). Nguyên nhân là do tương tác này có thể hình thành ở khoảng cách xa hơn các tương tác khác (khoảng 5-6 Å), đồng thời tương tác S⋯π thơm ít chịu ảnh hưởng của môi trường như giá trị pH, dung môi,... và nhánh thơm của
methionine không phân cực, làm giảm thiểu năng lượng hoà tan khi hình thành tương tác.
1.2.3.2. Liên kết hydrogen
Liên kết hydrogen là loại tương tác phổ biến thứ hai trong phức giữa protein và phối tử. Có hai loại liên kết hydrogen là liên kết hydrogen cổ điển (conventional hydrogen bond) và liên kết carbon-hydrogen (carbon hydrogen bond) có sự tham gia của carbon.
Liên kết hydrogen N-H···O phổ biến hơn liên kết O-H···O và N-H···N. Đối với liên kết hydrogen N-H···O, protein thường đóng vai trò là phần tử cho proton hơn là phần tử nhận proton. Arginine hình thành nhiều liên kết N-H···O hơn lysine vì arginine có 3 nguyên tử nitrogen ở mạch nhánh. Đặc biệt, glycine phổ biến với cả 2 vai trò là phần tử nhận proton và phần tử cho proton trong sự hình thành liên kết hydrogen cổ điển, điều đó có thể do glycine không có mạch nhánh nên khung peptide linh hoạt hơn. Đối với các liên kết hydrogen dạng O- H···O, các phối tử thường đóng vai trò là phần tử cho proton hơn là nhận proton. Aspartic acid, asparagine, glycine và glutamine là các amino acid thường hình thành liên kết hydrogen với vai trò nhận proton, còn serine có xu hướng nhường proton.
Liên kết hydrogen có sự tham gia của carbon là các liên kết có dạng C-H···X (X là O, N). Liên kết này tìm thấy phổ biến với nguyên tử carbon thơm, nguyên tử X của protein thường là chất nhận proton hơn. Điều này phản ánh thực tế là hầu hết các phối tử đều có vòng thơm, trong khi các mạnh nhánh của amino acid thì không. Glycine, aspartic acid và glutamic acid là phần tử nhận proton phổ biến trong tương tác này, trong khi đó leucine thường là phần tử cho proton trong liên kết carbon-hydrogen.
1.2.3.3. Tương tác π-π
Các tương tác giữa các vòng thơm được coi là một dạng đặc biệt của tương tác kỵ nước, thường xuyên được hình thành trong quá trình tạo phức. Tương tác π-π được hình thành do sự tương tác của hai đám mây electron π của vòng thơm trong thụ thể protein và phối tử. Dựa vào vị trí tương đối của hai đám mây electron π mà có 2 dạng tương tác π-π. Dạng thứ nhất là dạng xếp chồng lên nhau (π-π stacked) khi 2 vòng thơm có xu hướng song song với nhau (face- to-face). Mặt khác, khi một vòng thơm được xếp nghiêng hướng vào vòng còn lại và hai vòng này tạo thành hình chữ T (edge-to-face)ta thu được dạng tương tác π-π thứ hai là tương tác π-π hình chữ T (T-shaped π-π). Các tương tác π-π chủ yếu hình thành giữa vòng thơm của phenylalanin, tyrosine, tryptophan và histidine với một vòng thơm trong phối tử.
1.2.3.4. Tương tác tĩnh điện
Tương tác tĩnh điện trong phức là các tương tác hình thành giữa một nguyên tử tích điện và đám mây electron π của vòng thơm, được chia thành 2 loại là cation-π và anion-π. Với tương tác tĩnh điện, nguyên tử tích điện thường đến từ các thụ thể protein và vòng thơm là của phối tử. Arginine và lysine là 2 hai amino acid dễ hình thành tương tác cation-π nhất, trong đó arginine tương tác với vòng thơm tốt hơn lysine. Nguyên nhân là do mạch nhánh của của arginine lớn hơn và ít tan trong nước hơn so với lysine nên các tương tác Van der Waals với vòng thơm tốt hơn, bên cạnh đó mạnh nhánh của của arginine vẫn có thể hình thành liên kết hydrogen với vai trò là phân tử cho H vừa tạo tương tác cation-π với vòng thơm, trong khi lysine thường phải từ bỏ liên kết hydrogen để liên kết với vòng thơm. Trong các phức, so với cation-π, tương tác anion-π ít xuất hiện hơn, chủ yếu hình thành giữa aspartic acid của thụ thể và vòng thơm của phối tử.
1.2.3.5. Tương tác halogen
Mặc dù các tương tác liên quan đến các nguyên tử halogen ít xuất hiện hơn so với các tương tác khác được thảo luận ở trên, nhưng tác động của các tương tác này thường xuyên được các nhà hóa dược tranh luận.
Liên kết halogen là tương tác C–X⋯Y, với X là các nguyên tử halogen Cl, Br, I (không tính F), Y thường là nguyên tử O của nhóm carbonyl ở mạch nhánh của amino acid, N hoặc S. Tương tác này được cho rằng xảy ra giữa lỗ (là thế tĩnh điện dương) của nguyên tử halogen (gọi là phần tử cho) và một tác nhân ái nhân (gọi là phần tử nhận).
1.2.3.6. Tương tác đa cực halogen
Tương tác này thường xảy ra với nguyên tử halogen X (X = F, Cl) với C của nhóm carbonyl hoặc N của nhóm amide của protein. Ngoài ra, tương tác này cũng xảy ra giữa nhóm C-X với nguyên tử ái điện tử và phổ biến là theo kiểu vuông góc với nhau.