7. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
2.2.2. Liệu pháp mục tiêu nhắm miền tyrosine kinase của HER2
Miền tyrosine kinase của thụ thể HER2 (HER2-TK) là một mục tiêu quan trọng trong nghiên cứu liệu pháp điều trị ung thư bằng thuốc mục tiêu [103]. Các phân tử nhỏ đã được phát triển nhằm ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa của tyrosine kinase.
Bảng 2.2. Một số phân tử thuốc tổng hợp đã được công nhận trong điều trị ung thư do sự biểu hiện quá mức của HER1 và HER2
Hợp chất (Tên
thương mại)
Công thức phân
tử Mục tiêu Ung thư TLTK
Lapatinib
(Tykerb) C29H26ClFN4O4S HER1, HER2 Ung thư vú [104] Neratinib
(Nerlynx) C30H29ClN6O3 HER1, HER2 Ung thư vú [105] Erlotinib
(Tarceva) C22H23N3O4 HER1
Ung thư phổi
không tế bào nhỏ [106] Gefitinib
(Iressa) C22H24ClFN4O3 HER1
Ung thư phổi
không tế bào nhỏ [107] Trong số đó, lapatinib được nghiên cứu là phân tử ức chế miền tyrosine kinase của HER1 và HER2. Nó được phát triển như một loại thuốc an toàn, hiệu quả và có thể sử dụng bằng cách uống để điều trị ung thư vú do sự biểu hiện quá mức của HER2 [108]. Sự tương tác của lapatinib với HER2 cho phép ức chế và kéo dài quá trình phosphoryl hóa trong tế bào khối u [26], [109], [110]. Lapatinib làm gián đoạn quá trình truyền tín hiệu từ các thụ thể HER2 và HER1 bằng cách cạnh tranh với ATP ở khu vực liên kết ATP nội bào của các tyrosine kinase thụ thể này. Lapatinib đã cho thấy có thể ức chế sự phát triển của khối u ở cả mô hình in vitro và in vivo với sự biểu hiện quá mức của HER2 [111]. Ngoài ra, lapatinib có thể được sử dụng kết hợp với trastuzumab (dòng kháng thể đơn bào tác động vào miền ngoại bào) để tạo ra tác dụng tăng cường trong các bệnh ung thư có triệu chứng kháng trastuzumab [112]. Những bệnh nhân dương tính với HER2 có nguy cơ mắc bệnh hệ thần kinh trung ương, đặc biệt nếu họ được điều trị bằng trastuzumab. Liệu pháp kết hợp cũng như
đơn trị liệu với lapatinib đã cho thấy ngăn ngừa tác dụng phụ lên hệ thần kinh trung ương. Lapatanib cũng đã được sử dụng trong điều trị kết hợp cùng với các loại thuốc hóa trị khác như paclitaxel, anthracyclin và docetaxel [113]. Hơn nữa, các thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh rằng lapatinib là một loại thuốc an toàn không gây độc cho tim mạch [113].
Tuy nhiên, việc sử dụng liên tục các loại thuốc tổng hợp có thể gây ra nhiều tác dụng phụ với người bệnh. Vì vậy, xu hướng của thế giới hiện nay là tìm kiếm và sử dụng các phân tử có nguồn gốc tự nhiên nhằm làm giảm tác dụng phụ. Nghiên cứu về khả năng tương tác của các hợp chất chiết xuất từ thiên nhiên với thụ thể HER2 ở cấp độ phân tử gần đây đã được thực hiện. Năm 2014, tương tác của các hợp chất trong họ Curcuminoid với HER2-TK đã được nghiên cứu bằng phương pháp mô phỏng docking phân tử và động lực học phân tử [30]. Mô phỏng động lực phân tử chỉ ra rằng hai hợp chất nổi bật,
bitoremethylcurcumin và 3,5-bis ((E) -3,4-dimethoxystyryl) isoxazole, có tương tác tốt trong thời gian mô phỏng 30 ns. Kết quả này phù hợp với kết quả của xét nghiệm dựa trên tế bào. Chúng sở hữu nhiều tương tác khác biệt hơn các chất ức chế HER2-TK đã biết, có thể xem chúng như một loại thuốc đầy triển vọng trong tương lai gần. Ngoài ra, các chất ức chế HER2 mới chống lại ung thư dạ dày có nguồn gốc từ nguồn flavonoid của Syzygium Alternifolium được Tirumalasetty và cộng sự nghiên cứu một cách chi tiết [31]. Nghiên cứu này được thực hiện với mục đích cụ thể là sàng lọc các hợp chất bảo vệ dạ dày từ các loại quả của Syzygium Alternifolium (Myrtaceae). Hoạt tính chống ung thư dạ dày của các flavonoid này đã được kiểm tra trên các dòng tế bào AGS (human gastric adenocarcinoma) theo chu kỳ tế bào. Ngoài ra, các hợp chất flavonoid được sàng lọc bằng phương pháp docking phân tử theo năng lượng liên kết (kcal/mol), sau đó, tiến hành mô phỏng động lực phân tử để xác định phức hợp ligand-protein mạnh nhất. Kết quả cho thấy các hợp chất flavonoid
này có khả năng tương tác tốt, ức chế hoạt động của thụ thể HER2. Phân tích docking phân tử cho thấy hợp chất kaempferol 3-O-β-D-glucopyranoside có năng lượng liên kết cao hơn trên thụ thể HER2. Các mô phỏng được xây dựng cho thấy rằng các hợp chất có số lượng liên kết hydrogen nhiều hơn, góp phần ức chế hoạt động HER2.