7. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
3.1. TƯƠNG TÁC CỦA CÁC THUỐC TỔNG HỢP VỚI HER2-TK
Chúng tôi tiến hành khảo sát tương tác giữa các phân tử thuốc tổng hợp được FDA công nhận và đang được sử dụng trong điều trị các bệnh ung thư có liên quan đến HER2 được trình bày trong Bảng 2.2. Bảng 3.1 thể hiện năng lượng tự do liên kết (theo đơn vị kcal/mol) được tính bằng tổng của năng lượng của các tương tác giữa phân tử với thụ thể protein và năng lượng tự do xoay của phân tử thuốc.
Bảng 3.1 cho thấy năng lượng tương tác của lapatinib với HER2-TK là nhỏ nhất trong 4 loại thuốc chúng tôi khảo sát. Bên cạnh đó, hằng số ức chế của
lapatinib nhỏ hơn so với các loại thuốc khác. Điều này chứng tỏ, lapatinib có tương tác tốt với HER2-TK.
Bảng 3.1. Kết quả docking các thuốc tổng hợp với HER2-TK
Tên phân tử Năng lượng tự do liên kết (kcal/mol) ( G = (1) + (2)) Năng lượng tương tác liên phân tử (kcal/mol) (1) Năng lượng tự do quay (kcal/mol) (2) Hằng số ức chế (nM) Lapatinib -13,22 -16,50 3,28 0,20572 Neratinib -9,39 -12,67 3,28 131,79 Erlotinib -8,38 -11,36 2,98 721,31 Gefitinib -8,31 -10,70 2,39 805,45
3.1.1. Tương tác của lapatinib với HER2-TK
Lapatinib (tên thương mại là Tykreb) là loại thuốc phân tử nhắm mục tiêu miền tyrosine kinase của thụ thể HER2 và hiện đang được sử dụng rộng rãi trong việc hỗ trợ và điều trị các bệnh ung thư liên quan đến hoạt động quá mức của protein HER2.
Mô hình tương tác của lapatinib và HER2-TK cho thấy lapatinib hình thành nhiều tương tác với các amino acid ở tâm hoạt động của HER2-TK. Hầu hết các tương tác trong phức hợp Lapatinib/HER2 chủ yếu là các tương tác kị nước π-σ, π-π, alkyl và π-alkyl hình thành giữa các nhân thơm trong phân tử lapatinib với các nhánh của chuỗi polypeptide của thụ thể. Trong đó, khả năng ức chế hoạt động của lapatinib được thể hiện thông qua việc nó tạo được nhiều tương tác với các amino acid nằm trong các khu vực quan trọng của HER2-TK.
Hình 3.1 Tương tác của lapatinib với tâm hoạt động của HER2-TK
Tương tác π-σ, π-alkyl với Leu726 và π-alkyl với Val734, cả 2 amino acid này đều nằm trong vòng liên kết phosphate. Tương tác π-alkyl với Met774 thuộc chuỗi α-helix thuộc thùy N của HER2-TK. Tương tác π-π với amino acid Phe864 của DFG motif tại vòng hoạt hóa. Các tương tác kị nước với các amino acid khác như Leu800, Leu852, Ala751, Lys753, Leu796, Leu785 góp phần giảm năng lượng tự do liên kết của phức Lapatinib/HER2. Ngoài các tương tác kị nước, lapatinib cũng hình thành các liên kết hydrogen với một số amino acid của protein như: Gln 799, Met801, Cys805, Asp808, Asp863. Đáng chú ý là Asp863 - amino acid ở DFG motif nằm ở vòng hoạt hóa, các liên kết này giúp tăng khả năng ức chế HER2-TK. Bên cạnh đó, trong lapatinib có các nhóm thế halogen F và Cl, các nhóm này tạo các tương tác halogen với 2 amino acid
Glu770 và Leu796. Từ các kết quả trên có thể thấy, lapatinb có hiệu quả ức chế rất tốt với HER2-TK. Điều này được khẳng định bởi việc lapatinib là loại thuốc hiệu quả đang được sử dụng trong việc điều trị các bệnh ung thư dương tính với sự hoạt động quá mức của HER2, đặc biệt là ung thư vú dương tính với HER2.