7. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
2.1.1. Cấu trúc thụ thể HER2
Tương tự cấu trúc của các thụ thể khác trong họ, HER2 là một loại glycoprotein xuyên màng dạng 1 hình thành từ 20 loại amino acid cơ bản (Bảng 2.1) và có cấu tạo gồm 3 miền: miền ngoại bào (Extracellular domain – ECD), một chuỗi đơn α-helix xuyên màng (Transmembrane domain – TM), miền nội bào tyrosine kinase [24]. Trong luận văn này, các amino acid được thể hiện dưới dạng tên viết tắt kết hợp với số chỉ vị trí của chúng trong chuỗi polipeptide. Miền ngoại bào là miền lớn nhất trong cấu trúc của HER2 bao gồm khoảng 630 amino acid. Miền này được chia thành 4 miền phụ tạo nên các vị trí liên kết phối tử là các phân tử nhỏ, các thụ thể khác trong họ và các dòng kháng thể đơn bào [76], [77], [78]. Trong đó, miền phụ nằm gần vị trí liên kết với miền xuyên màng được nghiên cứu là nơi liên kết với trastuzumab – thuốc mục tiêu nhắm thụ thể HER2 [79].
Bảng 2.1. Tên gọi, tên viết tắt và tính chất của các amino acid cơ bản
STT Tên amino acid Tên viết tắt Tính chất của mạch nhánh
1 Alanine Ala
Kỵ nước (thường nằm bên trong lõi protein) 2 Glycine Gly 3 Isoleucine Ile 4 Leucine Leu 5 Valine Val 6 Phenylalanine Phe 7 Proline Pro
8 Tryptophan Trp Lưỡng tính (vừa có phần kị nước, vừa có phần ưa nước)
9 Methionine Met 10 Tyrosine Tyr 11 Asparagine Asn
Phân cực (mạch nhánh có khả năng tạo các liên kết hydrogen) 12 Cysteine Cys 13 Glutamine Gln 14 Serine Ser 15 Threonine Thr 16 Histidine His 17 Aspartic acid Asp
Tích điện (mạch nhánh thường tạo thành các muối)
18 Glutamic acid Glu 19 Arginine Arg 20 Lysine Lys
Miền xuyên màng của HER2 là một chuỗi α-helix bao gồm 23 amino acid [24]. Cấu trúc TM trong các thụ thể trong họ HER có 2 motif [80]. Trong đó motif Sternberg – Gullick được thể hiện ở tất cả các thụ thể của họ HER. Đột
biến ở điểm Val-664 thành Glu trong motif Sternberg – Gullick ở chuột gây ra sự biến đổi gây ung thư [81].
Miền nội bào có độ dài khoảng 500 amino acid bao gồm phần liên kết với tế bào chất (Cytoplasmic juxtamembrane – JM), miền tyrosine kinase (TK) và đuôi carboxyl. JM là một phần liên kết ngắn kết nối miền TM và TK. Miền TK chứa một số vòng lặp (loop) quan trọng hình thành nên vị trí hoạt động của HER2 [82]. Đuôi carbonyl có sáu gốc tyrosine sẵn sàng cho quá trình phosphoryl hóa, và đóng vai trò là vị trí gắn kết cho các phân tử tín hiệu Src homology 2 (SH2) hoặc miền liên kết phosphotyrosine [83, 84].