7. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
2.1.2. Ảnh hưởng của HER2 đến các loại ung thư
Trong một tế bào khỏe mạnh, HER2 đóng vai trò quan trọng trong hầu hết các quá trình phát triển của tế bào. Tuy nhiên, khi có sự đột biến xảy ra, HER2 hoạt động mất kiểm soát gây ra sự phát sinh các khối u từ đó di căn thành ung thư. Trong ung thư ở người, sự hoạt động quá mức của HER2 được nghiên cứu là một trong những nguyên nhân thường xuyên xuất hiện gây ra ung thư vú, ung thư dạ dày, ung thư buồng trứng, ung thư tuyến tiền liệt.
2.1.2.1. HER2 với ung thư vú
Sự biểu hiện quá mức của HER2 thường dẫn đến sự biến đổi ác tính của tế bào và chiếm ∼ 25% tổng số ca ung thư vú. Nó thường hình thành nên các khối u nguy hiểm, khả năng liên quan đến hạch bạch huyết cao hơn và tăng khả năng kháng thuốc [85]. Tỷ lệ sống sót tổng thể và thời gian tái phát của bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER2 ngắn hơn đáng kể so với bệnh nhân không biểu hiện sự hoạt động quá mức của HER2. Các nghiên cứu in vitro cho thấy ức chế hoạt động của HER2 tiêu diệt đáng kể các tế bào ung thư vú [2], [3]. Trong những năm gần đây, HER2 là một mục tiêu lý tưởng cho liệu pháp điều trị ung thư vú bằng phương pháp sử dụng thuốc nhắm mục tiêu. Đáng chú ý
nhất, trastuzumab – một kháng thể đơn bào ức chế HER2 đã được FDA chấp thuận vào năm 1998 để điều trị ung thư vú dương tính với HER2 [8]. Ngoài ra, các nghiên cứu in vitro đã chứng minh việc giảm biểu hiện HER2 bằng antisense hoặc siRNA dẫn đến ức chế sự tăng trưởng của tế bào ung thư từ đó tiêu diệt tế bào ung thư vú dương tính với HER2 [3, 86, 87].
2.1.2.2. HER2 với ung thư dạ dày
Ung thư dạ dày là căn bệnh ung thư gây tử vong cao thứ hai trên thế giới. Nghiên cứu đầu tiên về biểu hiện quá mức của HER2 trong ung thư dạ dày đã được báo cáo vào năm 1986 [4]. Kể từ đó, càng nhiều công bố cho thấy mối liên quan giữa biểu hiện quá mức của HER2 với ung thư dạ dày. Tuy nhiên, tỷ lệ biểu hiện quá mức của HER2 trong ung thư dạ dày được ước tính trong một phạm vi tương đối rộng (6% –35%), nguyên nhân có thể là vì số lượng mẫu khảo sát nhỏ và sự sai lệch giữa các phương pháp đánh giá [5], [88]. Trong thử nghiệm lâm sàng ToGA, một thử nghiệm được thực hiện tại 130 trung tâm trên thế giới, quy trình thử nghiệm HER2 đã được thiết lập để xác định những bệnh nhân dương tính với sự hoạt động quá mức của HER2 theo một hệ thống đánh giá cụ thể. Tỷ lệ bệnh nhân ung thư dạ dày có nguyên nhân từ HER2 là khoảng 22% (460 trong số 2168 bệnh nhân), tỷ lệ này tương tự như ở ung thư vú (∼
24%) [89], [90]. Không giống như các bệnh ung thư khác, tỷ lệ biểu hiện quá mức của HER2 trong ung thư dạ dày thay đổi tùy theo vị trí của khối u. Ví dụ, tỷ lệ biểu hiện quá mức cao hơn (36%) được thể hiện ở các khối u đường nối dạ dày thực quản (GEJ) so với 21% ở các khối u dạ dày [89].
Trastuzumab, kháng thể nhắm mục tiêu HER2, đã được chứng minh hiệu quả trong điều trị ung thư dạ dày. Khi kết hợp với hóa trị liệu, trastuzumab kéo dài đáng kể thời gian sống thêm đến 13,8 tháng so với 11 tháng ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu một mình [91], [92]. Dựa trên kết quả của
thử nghiệm lâm sàng ToGA, ủy ban châu Âu đã phê duyệt việc sử dụng nó trong ung thư dạ dày dương tính với HER2 vào năm 2009.
2.1.2.3. HER2 với ung thư buồng trứng
Ung thư buồng trứng là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư phụ khoa, và ung thư buồng trứng có nguyên nhân do sự biểu hiện quá mức HER2 chiếm từ 9% đến 32% [93], [94], [95]. Tuy nhiên, biểu hiện HER2 trong ung thư buồng trứng ít được quan tâm hơn và nó không rõ ràng như trong ung thư vú [93]. Mặc dù vậy, HER2 được tìm thấy biểu hiện quá mức trong tất cả 20 dòng tế bào ung thư buồng trứng từ giai đoạn III và IV [96], có thể thấy rằng sự biểu hiện quá mức của HER2 thường xảy ra trong giai đoạn tiến triển của ung thư buồng trứng. Sự biểu hiện quá mức của HER2 trong tế bào ung thư buồng trứng dẫn đến tăng trưởng tế bào ung thư nhanh hơn [97]. Một sự trao đổi chéo giữa HER2 và thụ thể estrogen (ER) đã được xác định trong các tế bào ung thư buồng trứng. Estrogen đã được chứng minh là có thể gây ra sự phosphoryl hóa HER2, và “bật” con đường tín hiệu của HER2. Pertuzumab, một chất “chặn” sự đồng hóa HER2, có thể đảo ngược những thay đổi do sự kích thích của estrogen kích thích trong tế bào buồng trứng [98].
2.1.2.4. HER2 với ung thư tuyến tiền liệt
HER2 cũng là một trong những nguyên nhân quan trọng gây ra ung thư tuyến tiền liệt và nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để kiểm tra sự biểu hiện của HER2 trong ung thư tuyến tiền liệt [6], [99]. Tuy nhiên, những kết quả nghiên cứu có nhiều sự khác biệt. Sự khác biệt này một phần là do sự khác biệt trong việc lựa chọn mẫu khối u, các kỹ thuật được sử dụng để phát hiện HER2 và định nghĩa “dương tính” của mỗi nghiên cứu [99]. Signoretti và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu toàn diện để phân tích mức độ biểu hiện của HER2 ở các cấp độ DNA, RNA và protein trong các mẫu khối u ở các giai đoạn lâm
sàng khác nhau. Họ phát hiện ra rằng 25% khối u nguyên bản không được điều trị, 59% khối u khu trú sau khi được sử dụng hormone và 78% các khối u di căn có sự biểu hiện quá mức của HER2 [6].