Sự hấp thu dược chất từ viên nang mềm phụ thuộc sự hòa tan và độ rã của vỏ nang. Theo thời gian khi tiếp xúc với các điều kiện nhiệt độ, độ ẩm cao, tia UV, các chất hóa học như: aldehyd, keton, imin các vấn đề về độ rã và hòa tan của vỏ nang bắt đầu xuất hiện. Khi khảo sát xây dựng công thức vỏ nang chúng tôi nhận thấy, nguồn gelatin, loại chất hóa dẻo và tỷ lệ chất hóa dẻo có ảnh hưởng đến đặc tính vỏ nang mềm và khả năng hòa tan giải phóng thuốc.
Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ chất hóa dẻo
Việc bổ sung chất làm dẻo là cần thiết trong bào chế viên nang mềm để tăng độ bền, tăng khả năng chống va đập và ngăn chặn hiện tượng bị nứt trong quá trình đóng gói và vận chuyển. Do đó, các đặc tính viên nang mềm sẽ phụ thuộc vào loại và số lượng của chất hóa dẻo được sử dụng [14]. Trong nghiên cứu chúng tôi tiến hành khảo sát với hai chất hóa dẻo là glycerin và dung dịch sorbitol với tỉ lệ khác nhau, kết quả cho thấy công thức vỏ nang sử dụng chất hóa dẻo có tỷ lệ glycerin > dung dịch sorbitol cho thấy lực kéo đứt giảm, kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Chamnanvatckatit và cộng sự [14].
Tương tác dịch thuốc đóng nang và vỏ nang
Một trong những vấn đề được quan tâm nhiều trong xây dưng công thức bào chế viên nang mềm là tương tác giữa dịch thuốc đóng nang và vỏ nang mềm. Nguyên nhân dẫn đến việc kéo dài thời gian rã và hòa tan của vỏ nang chủ yếu được cho là do xảy ra hiện tượng liên kết chéo giữa thành phần của vỏ nang dưới tác động của thành phần trong dịch thuốc đóng nang [44]. Kết quả nghiên cứu cho thấy, công thức vỏ nang dùng chất hóa dẻo là glycerin có tỷ lệ lớn hơn dung dịch sorbitol xuất hiện màng mỏng không tan sau một tuần tiếp xúc với SNEDDS, màng khô và cứng hơn nhiều so với ban đầu. Hiện tượng này có thể được cho là trong thành phần dịch thuốc đóng nang SNEDDS rosuvastatin có chứa PEG 400 nên có thể tự oxy hóa để tạo thành aldehyd [44]. PEG 400 có ái lực cao với nước, glycerin và thậm chí gelatin, chúng có xu hướng thu hút mạnh nước và glycerin từ vỏ và có thể di chuyển đến một mức độ nhất định vào vỏ. Kết quả là giảm độ đàn hồi của vỏ, viên
nang có thể trở nên giòn ngay sau khi sản xuất hoặc bảo quản, đặc biệt là khi tiếp xúc với nhiệt độ lạnh. Việc sử dụng kết hợp glycerin và dung dịch sorbitol làm chất hóa dẻo của vỏ nang là định hướng nhằm khắc phục hạn chế kể trên do PEG ít hòa tan trong sorbitol. Sự kết hợp của biện pháp này ngăn ngừa vỏ nang nứt vì quá trình trao đổi giữa vỏ và dịch nhân được giảm đến mức tối thiểu. Xu hướng PEG di chuyển vào vỏ giảm đáng kể do thực tế là PEG ít hòa tan hơn trong sorbitol hơn trong glycerin [66]. Trong nghiên cứu này, việc chọn được tỷ lệ kết hợp phù hợp giữa glycerin và dung dịch sorbitol trong vai trò chất hóa dẻo đã cải thiện được độ đàn hồi của vỏ và hạn chế tương tác giữa vỏ nang và dịch thuốc đóng nang. Kết quả nghiên cứu cũng phù hợp với một số nghiên cứu đã được công bố [12], [66]. Trong nghiên cứu của Werner Brox và cộng sự, các viên nang gelatin mềm Diazepam 5mg được sản xuất trong các điều kiện giống nhau. Kết quả nghiên cứu cho thấy, các viên nang với polyethylene glycol 600 làm tá dược độn và thành phần vỏ nang chứa sorbitol và sorbitan, không thay đổi độ cứng (10N) trong suốt thời gian 6 tháng. Trong khi đó, các viên nang không chứa sorbitol hoặc sorbitan trong vỏ đã thay đổi rất nhanh về độ cứng và trở nên giòn. Các thông số đánh giá cho thấy các công thức viên nang dùng tá dược độn là polyethylen glycol 600chỉ có một lượng rất nhỏ polyethylen glycol 600 khuếch tán vào vỏ, trong khi đó trong các viên nang dùng tá dược độn là polyethylen glycol 400cho thấy một lượng polyetylen glycol 400 lớn
hơn đáng kể khuếch tán vào vỏ trong cùng một khoảng thời gian [12]. Một số
nghiên cứu khác chỉ ra rằng màng gelatin được sản xuất với glycerin như một chất làm dẻo có khả năng chống ẩm kém hơn và dễ thấm oxy và các thành phần chất làm dẻo polyol cao hơn: như xylitol, sorbitol, maltitol. Vỏ nang chứa lượng lớn glycerin có khả năng hút ẩm mạnh, vỏ nang bị mềm dính với nhau theo thời gian. Với chất hóa dẻo là sorbitol có thể bị kết tinh trong quá trình lưu trữ, sự kết tinh của sorbitol sẽ làm sẽ tăng các tương tác phân tử trong mạng gelatin và thay đổi tính chất cơ học
của vỏ nang [28].Như vậy mỗi loại chất hóa dẻo đều có ưu, nhược điểm riêng, việc
kết hợp cả glycerin và sorbitol trong công thức bào chế dịch vỏ nang để khắc phục nhược điểm của từng chất hóa dẻo là hoàn toàn hợp lý.
Ảnh hưởng của loại gelatin
Gelatin sử dụng trong vỏ nang mềm có nhiều nguồn gốc khác nhau như từ da bò, da lợn, da cá hoặc xương các loại động vật, có thể là đơn nguồn nhưng cũng có thể là một hỗn hợp từ nhiều nguồn khác nhau. Phương pháp sản xuất gelatin của các nhà cung cấp cũng khác nhau có thể xử lý trong môi trường acid (loại A), hoặc trong môi trường kiềm (loại B). Trường hợp gelatin có nguồn gốc từ hỗn hợp da, xương các động vật khác nhau thì các nhà sản xuất nguyên liệu lại kết hợp xử lý trong cả môi trường acid và kiềm (loại A/B). Vì vậy, loại gelatin sử dụng trong bào chế vỏ nang mềm cũng sẽ có mức độ tương tác khác nhau khi đóng thuốc vào nang do tính chất hóa học của gelatin bị ảnh hưởng bởi thành phần axit amin, sự khác biệt trong phân bố trọng lượng phân tử do khác biệt về điều kiện sản xuất gelatin [14], [30]. Trong nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của loại gelatin tới tính chất vỏ nang chúng tôi tiến hành đánh giá với ba loại gelatin khác nhau: G1(Loại A-210 Bloom, nguồn gốc từ da bò), G2 (Loại A/B, 150 Bloom, nguồn gốc từ hỗn hợp da, xương bò và lợn), G3 (Loại B, 150 Bloom, nguồn gốc từ da bò). Kết quả cho thấy: mẫu gelatin G1 xuất hiện màng mỏng không tan ngay ở tuần đầu tiên, màng mỏng không tan này có thể ngăn cản sự giải phóng dược chất trong viên. Có thể lý giải điều này do sự khác nhau về thành phần axit amin, đặc biệt là các axit amin đặc trưng nhất Gly, Pro và Hyp. Hợp chất và chuỗi axit amin trong gelatin khác nhau từ nguồn này sang nguồn khác [30]. Hafidz và cộng sự đã nghiên cứu so sánh gelatin da bò và da lợn dựa trên thành phần axit amin, mẫu polypeptide, độ bền gel và tính chất tạo bọt. Kết quả cho thấy: hàm lượng glycine, proline và arginine trong gelatin lợn cao hơn gelatin của bò. Tuy nhiên, mẫu polypeptide giữa cả hai gelatin gần giống nhau. Độ bền gel của gelatin lợn cao hơn gelatin bò từ pH 3 đến pH 10. Độ bloom thấp nhất của gelatin bò là pH 3 trong khi gelatin lợn ở pH 5 [30]. Trong nghiên cứu của Chamnanvatckatit (2014) cho kết quả gelatin làm từ da bò có độ bền gel cao hơn gelatin làm từ da lợn [14]. Kết quả khảo sát về ảnh hưởng của ba loại gelatin khác nhau đến đặc tính và tương tác với dịch thuốc đóng nang cũng đã cho thấy cần thiết phải lựa chọn loại gelatin phù hợp để bào chế viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin.