Các thông số kỹ thuật trong quá trình sản xuất đều ảnh hưởng tới tính chất và độ bền của vỏ nang. Độ bền gel và độ nhớt là hai thông số thường được sử dụng để đo mức độ phân hủy gelatin, độ bền gel được biết đến là chỉ số nhạy cảm hơn với phản ứng phân hủy gelatin. Sự suy giảm độ bền gel như một hàm của thời gian đã được chứng minh với tốc độ phản ứng thay đổi theo pH và nhiệt độ. Gelatin trải qua quá trình thủy phân trong nước, tốc độ và mức độ thủy phân phụ thuộc vào độ pH, nhiệt độ và thời gian. Sự phân hủy gelatin dẫn đến giảm độ nhớt và khả năng tạo gel của dung dịch gelatin và hình thành các đường nối yếu trong quá trình đóng gói viên nang mềm [51].
Kết quả nghiên cứu cho thấy nhiệt độ có ảnh hưởng tới độ nhớt, độ bền gel
của gelatin. Khi nhiệt độ hòa tan gelatin tăng từ 60 - 800C và nhiệt độ ủ dịch vỏ tăng
từ 55- 650C cho thấy độ nhớt và độ bền gel dung dịch gelatin có xu hướng giảm.
Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu đã được công bố [21], [35], [51].
Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn nhiệt độ hòa tan gelatin 60 - 700C, nhiệt độ ủ
dịch gelatin 55- 600C, kết quả này phù hợp với một số nghiên cứu đã được công bố
[68], [74].
Các thông số làm khô phải được xác định riêng cho từng công thức vỏ và dịch thuốc đóng nang và cần được kiểm soát. Loại bỏ quá nhiều nước có thể dẫn đến các viên nang cứng, giòn có xu hướng phát triển vỏ bị nứt. Thời gian làm khô ngắn không đủ làm khô, kết quả hàm lượng nước cao trong các viên nang có thể làm cho các viên nang dính với nhau, có thể có sự di chuyển nước từ vỏ nang vào dịch thuốc hoặc ngược lại. Nếu điều kiện làm khô loại bỏ nước quá nhanh, gây ra bởi nhiệt độ làm khô cao, độ ẩm tương đối thấp hoặc trường hợp luồng khí cao có thể xảy ra hiện tượng: bề mặt bên ngoài của viên nang khô nhanh chóng và tạm thời ngăn chặn nước thoát ra khỏi vỏ, độ ẩm dư thừa từ bên trong vỏ nang di chuyển chậm ra ngoài vỏ trong quá trình bảo quản khiến cho vỏ nang mềm, dính vào nhau. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn điều kiện làm khô ở nhiệt độ 21 - 24°C, độ ẩm 25 - 30 % (trong phòng có điều hòa và máy hút ẩm duy trì nhiệt độ và độ ẩm) thời gian làm khô từ 16 - 20h đến khi độ ẩm viên đạt 9 - 14%. Sau 2 tuần bảo quản
ở điều kiện phòng thí nghiệm, không thấy hiện tượng rò dịch đóng nang. Kết quả này cũng phù hợp với một số nghiên cứu được công bố [28]. Kết quả đánh giá ban đầu cho thấy: viên nang ở 3 lô có thể chất mềm dẻo, không có hiện tượng rò dịch thuốc đóng nang, trong nghiên cứu đánh giá hòa tan sau 30 phút các viên nang đã giải phóng trên 90% hàm lượng dược chất.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận
Sau thời gian thực hiện, luận văn đã hoàn thành các nội dung nghiên cứu cụ thể như sau:
• Nghiên cứu đã xây dựng được công thức vỏ nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin với thành phần như sau: gelatin, glycerin, dung dịch sorbitol 70%, methyl paraben, propyl paraben, nước.
• Nghiên cứu đã khảo sát được ảnh hưởng thông số kỹ thuật trong quá trình bào chế viên nang mềm. Thông số kỹ thuật được lựa chọn như sau: nhiệt độ hòa tan
gelatin là 60 - 70℃, nhiệt độ ủ dịch vỏ nang sau hòa tan gelatin 55 - 60 oC, thời
gian ủ tương ứng là 12 - 16 giờ. Nhiệt độ đông đặc vỏ nang: 18 - 20 oC, nhiệt độ
hàn kín vỏ nang 40 - 41 oC. Thời gian làm khô viên 16 - 20 giờ.
• Nghiên cứu đã bào chế được viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvastatin hàm lượng 10 mg với công thức bào chế như sau:
Công thức bào chế 01 viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin
Thành phần Khối lượng (mg) Dịch thuốc đóng nang Calci rosuvastatin 10,40 Cremophor RH 40 163,63 Capryol 90 163,63 PEG 400 62,34 Dịch vỏ nang Gelatin 286,67 Glycerin 44,20 Dung dịch sorbitol 70% 88,73 Methyl paraben 0,60 Propyl paraben 0,07 Nước 246,40
• Nghiên cứu đã đánh giá được một số đặc tính của viên nang bào chế, làm cơ sở đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên nang mềm SNEDDS rosuvastatin 10 mg.
Kiến nghị
Tiếp tục đánh giá độ ổn định của viên nang mềm chứa SNEDDS rosuvatatin 10mg để có thể khẳng định khả năng ứng dụng vào thực tiễn.
Nghiên cứu nâng quy mô bào chế viên nang mềm chứa hệ nano tự nhũ hóa bằng phương pháp ép khuôn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
2. Nguyễn Thị Huyền (2019), Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa rosuvastatin,
Luận văn thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
3. Từ Minh Koóng, Nguyễn Đình Luyện (2015), Kỹ thuật sản xuất dược phẩm, Nhà
xuất bản y học, tr 331- 332.
4. Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Loan, Nguyễn Đăng Hòa (2016), "Bào chế hệ
nano tự nhũ hóa chứa simvastatin", Nghiên cứu dược và Thông tin thuốc, số
4+5,tr1-8.
TIẾNG ANH
5. Abo Enin H. A. , Abdel-Bar H. M. J. E. o. o. d. d. (2016), "Solid super saturated self-nanoemulsifying drug delivery system (sat-SNEDDS) as a promising alternative to conventional SNEDDS for improvement rosuvastatin calcium oral
bioavailability", Expert opinion on drug delivery. 13(11),pp.1513-1521.
6. Ahsan M. N. , Prasad Verma P. R. (2017), "Solidified self nano-emulsifying drug delivery system of rosuvastatin calcium to treat diet-induced hyperlipidemia in
rat: in vitro and in vivo evaluations", Therapeutic delivery. 8(3),pp.125-136.
7. Amrutkar C., Salunkhe K. et al. (2014), "Review on Self Nanoemulsifiying Drug
Delivery System", American Journal of Pharmtech Research. 4 (3), pp. 2249-
3387.
8. Belhadj Z., Zhang S. et al. (2013), "Formulation development and bioavailability evaluation of a self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of
atorvastatin calcium", Int J Pharm. 1,pp.1103-1113.
9. Benza H. I. , Munyendo W. L. (2011), "A review of progress and challenges in
soft gelatin capsules formulations for oral administration", Int. J. Pharm. Sci.
Rev. Res 10,pp.20-24.
10.Bhanse N. D. S. C. N. (2016), "A Review of Research Study on-Self
Nanoemulsifying Drug Delivery System", Journal of Pharmaceutical Science
11. Bottom C. B., Clark M. et al. (1997), "Dissolution testing of soft shell capsules–
acetaminophen and nifedipine", Journal of pharmaceutical sciences. 86 (9),pp.
1057-1061.
12. Brox W. (1988), Soft gelatin capsules and methods for their production, Patent No. US4744988A. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
13. Čerpnjak K., Zvonar A. et al. (2013), "Lipid-based systems as promising
approach for enhancing the bioavailability of poorly water-soluble drugs", Acta
pharmaceutica. 63(4),pp.427-445.
14. Chamnanvatckatit P., Prodpran T. et al. (2014), "Some characteristics of bovine
gelatine and its film properties as influenced by glycerol", Research Journal of
Chemical and Environmental Sciences. 2(3),pp.32-39.
15. Chaudhary S., Aqil M. et al. (2019), "Self-nanoemulsifying drug delivery system of nabumetone improved its oral bioavailability and anti-inflammatory
effects in rat model", Journal of Drug Delivery Science and Technology. 51, pp.
736-745.
16. Chavan R. B., Rathi S. et al. (2019), "Cellulose based polymers in development
of amorphous solid dispersions", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. 14
(3),pp.248-264.
17. Chavetz L., Hong W. et al. (1984), "Decrease in the rate of capsule dissolution
due to formaldehyde from polysorbate 80 autoxidation", J. Pharm. Sci. 73 (8),
pp.1186-1187.
18. Coppola M., Djabourov M. et al. (2008), Phase diagram of gelatin plasticized by
water and glycerol, Macromolecular symposia, Wiley Online Library, pp. 56-
65.
19. Cortese F., Gesualdo M. et al. (2016), "Rosuvastatin: Beyond the cholesterol-
lowering effect", Pharmacological research. 107,pp.1-18.
20. Cuiné J. F., Charman W. N. et al. (2007), "Increasing the proportional content of surfactant (Cremophor EL) relative to lipid in self-emulsifying lipid-based
formulations of danazol reduces oral bioavailability in beagle dogs",
21. Cumper C. , Alexander A. (1952), "The viscosity and rigidity of gelatin in
concentrated aqueous systems. I. Viscosity", Australian Journal of Chemistry. 5
(1),pp.146-152.
22. Date A. A., Desai N. et al. (2010), "Self-nanoemulsifying drug delivery
systems: formulation insights, applications and advances", Nanomedicine. 5
(10),pp.1595-1616.
23. Digenis G. A., Gold T. B. et al. (1994), "Cross‐Linking of Gelatin Capsules and
Its Relevance to Their in Vitro-in Vivo Performance", J Journal of
pharmaceutical sciences. 83(7),pp.915-921.
24. Elnaggar Y. S., El-Massik M. A. et al. (2009), "Self-nanoemulsifying drug
delivery systems of tamoxifen citrate: design and optimization", International
journal of pharmaceutics. 380(1-2),pp.133-141.
25. FDA (2010), "Crestor(rosuvastatin calcium) tablets",pp.3-4.
26. Gold T. B., Buice R. G (1998), "Detection of Formaldehyde-Induced Crosslinking in Soft Elastic Gelatin Capsules Using Near-Infrared
Spectrophotometry ", Pharam .Dev.Teachol. 3(2),pp.209-214.
27. Gómez-Guillén M., Giménez B. et al. (2011), "Functional and bioactive
properties of collagen and gelatin from alternative sources: A review", Food
Hydrocolloids. 25 (8),pp.1813-1827.
28. Gullapalli R. P. (2010), "Soft gelatin capsules (softgels)", Journal of
pharmaceutical sciences. 99(10), pp.4107-4148.
29. Guncheva M. , Stippler E. (2017), "Effect of four commonly used dissolution
media surfactants on pancreatin proteolytic activity", J AAPS PharmSciTech. 18
(4),pp.1402-1407.
30. Hafidz R., Yaakob C. et al. (2011), "Chemical and functional properties of
bovine and porcine skin gelatin", International Food Research Journal. 18
(2011),pp. 813-817.
31. Hemenway J. N., Carvalho T. C. et al. (2012), "Formation of reactive impurities in aqueous and neat polyethylene glycol 400 and effects of antioxidants and
oxidation inducers", Journal of pharmaceutical sciences. 101 (9), pp. 3305- 3318.
32. Hong J.-Y., Kim J.-K. et al. (2006), "A new self-emulsifying formulation of
itraconazole with improved dissolution and oral absorption", Journal of
controlled release. 110(2),pp.332-338.
33. Jain A., Dubey N. et al. (2017), "Development and characterization of rosuvastatin loaded self emulsifying drug delivery system for the effective
management of hypolipidemia", Pharmaceutical and Biomedical Research.
3(2),pp.1-7.
34. Kalamkar P. P. K., Baddi H., Thawkar B., Yevale R., Kale D. M. (2016),
"Review on “Self Micro Emulsifying Drug Delivery System (SMEDDS)",
International Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Research. 6(3),pp. 361– 373.
35. Kalkandelen C., Ozbek B. et al. (2017), Effect of temperature, viscosity and
surface tension on gelatine structures produced by modified 3D printer, IOP
Conference Series: Materials Science and Engineering, IOP Publishing, pp. 012001.
36. Karasulu H. Y., Gundogdu E. et al. (2018), "Enhancing solubility and
bioavailability of rosuvastatin into self nanoemulsifying drug delivery system",
Current drug delivery. 15(7),pp.1072-1082.
37. Kontny M. J. , Mulski C. A. (1989), "Gelatin capsule brittleness as a function of
relative humidity at room temperature", International journal of pharmaceutics.
54(1),pp.79-85.
38. Kulkarni N., Dhole S. et al. (2013), Development and evaluation of Self Micro-
emulsifying drug delivery for rosuvastatin calcium, International Conference
on Advanced Nanomaterials & Emerging Engineering Technologies, IEEE, pp. 150-153.
39. Kumar Mantri S., Pashikanti S. et al. (2012), "Development and characterization of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) of atorvastatin
40. Kyatanwar A. U., Jadhav K. R. et al. (2010), "Self micro-emulsifying drug
delivery system (SMEDDS)", Journal of Pharmacy Research. 3(1),pp.75-83.
41. Lissy M., Scallion R. et al. (2010), "Pharmacokinetic comparison of an oral diclofenac potassium liquid-filled soft gelatin capsule with a diclofenac
potassium tablet", Expert opinion on pharmacotherapy. 11 (5),pp.701-708.
42. Lu X. , Shah P. (2017), "Dissolution of Gelatin Capsules: Evidence and
Confirmation of Cross-Linking", Dissolution Technologies. 24(3),pp.6-21.
43. Mahmoud H., Al-Suwayeh S. et al. (2013), "Design and optimization of self- nanoemulsifying drug delivery systems of simvastatin aiming dissolution
enhancement", Afr J Pharm Pharmacol. 7(22),pp.1482-1500.
44. Marques M. R. J. A. P. (2014), "Enzymes in the dissolution testing of gelatin
capsules", AAPS PharmSciTech. 15(6),pp.1410-1416.
45. Maurya S. D., Arya R. K. et al. (2017), "Self-micro emulsifying drug delivery systems (SMEDDS): a review on physico-chemical and biopharmaceutical
aspects", Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 7(3),pp.55-65.
46. Nazzal S., Nutan M. et al. (2002), "Optimization of a self-nanoemulsified tablet dosage form of Ubiquinone using response surface methodology: effect of
formulation ingredients", International journal of pharmaceutics. 240 (1-2),pp.
103-114.
47. Ni B. Y. , Le Faou A. (1992), "Crystalline structure and moisture effects on
deformation mechanisms of gelatin films under mode I stress field", MRS
Online Proceedings Library Archive, pp 292.
48. Olsson A. G., McTaggart F. et al. (2002), "Rosuvastatin: a highly effective new
HMG‐CoA reductase inhibitor", Cardiovascular drug reviews. 20 (4), pp. 303-
328.
49. Patel A., Lodha A. et al. (2012), "Formulation, process development and
evaluation of artemether and lumefantrine soft gelatin capsule", Journal of
50. Pattewar S., Kasture S. et al. (2016), "Self microemulsifying drug delivery
system: a lipid based drug delivery system", International Journal of
Pharmaceutical Sciences Research. 7(2),pp.443-452.
51. Podczeck F. , Jones B. E. (2004), Pharmaceutical capsules, pp. 201-231.
52. Pouton C. W. (1997), "Formulation of self-emulsifying drug delivery systems",
Advanced drug delivery reviews. 25(1),pp. 47-58.
53. Rajput P. , Gauniya A. (2019), "Preformulation Studies of Rosuvastatin",
Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 9 (3-s),pp. 729-735.
54. Ramu A., Vidyadhara S. et al. (2013), "Formulation and evaluation of
rosuvastatin fast dissolving tablets", Asian journal of chemistry. 25 (10), pp.
5340-5346.
55. Rao K. R., Pakhale S. et al. (2003), "Stabilization of Gelatin Preparations
Against Cross-Linking", Pharmaceutical technology,pp.54-63.
56. Reich G. (1996), "Effect of sorbitol specification on structure and properties of
soft gelatin capsules", Pharmaceutiche Industrie. 58(10),pp. 941-946.
57. Rizwanullah M., Amin S. et al. (2017), "Improved pharmacokinetics and antihyperlipidemic efficacy of rosuvastatin-loaded nanostructured lipid
carriers", Journal of drug targeting. 25(1),pp.58-74.
58. Salem H. F., Kharshoum R. M. et al. (2018), "Preparation and optimization of tablets containing a self-nano-emulsifying drug delivery system loaded with
rosuvastatin", Journal of liposome research. 28(2),pp.149-160.
59. Salsa T., Pina M. et al. (1996), "Crosslinking of gelatin in the reaction with
formaldehyde: An FT-IR spectroscopic study", Applied spectroscopy. 50 (10),
pp.1314-1318.
60. Sarfraz R. M., Ahmad M. et al. (2015), "Fabrication and evaluation of rosuvastatin calcium fast-disintegrating tablets using β-cyclodextrin and
superdisintegrants", Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 14 (11), pp.
1961-1968.
61. Scallion R. , Moore K. A. (2009), "Effects of food intake on the pharmacokinetics of diclofenac potassium soft gelatin capsules: a single-dose,
randomized, two-way crossover study", Clinical therapeutics. 31 (10), pp. 2233-2241.
62. Schachter M. (2005), "Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic
properties of statins: an update", Fundamental & clinical pharmacology. 19(1),
pp.117-125.
63. Scott L. J., Curran M. P. et al. (2004), "Rosuvastatin", American Journal of
Cardiovascular Drugs. 4(2),pp.117-138.
64. Seager H. (1985), "Soft gelatin capsules: A solution to many tableting
problems", Pharm Technol. 9(9),pp.84-104.
65. Serajuddin A. T., Sheen P.-C. et al. (1986), "Water migration from soft gelatin
capsule shell to fill material and its effect on drug solubility", Journal of
pharmaceutical sciences. 75(1),pp.62-64.
66. Shah N., Stiel D. et al. (1992), "Elasticity of soft gelatin capsules containing
polyethylene glycol 400-quantitation and resolution", Pharmaceutical
technology. 16(3),pp.126-131.
67. Sharma P., Singh S. K. et al. (2018), "Impact of solid carriers and spray drying on pre/post-compression properties, dissolution rate and bioavailability of solid
self-nanoemulsifying drug delivery system loaded with simvastatin", Powder
Technology. 338,pp. 836-846.
68. Shiraishi, S., Shimokawa, Y., & Udayama, M. (2010). U.S. Patent No.
7,846,475. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
69. Singh S., Manikandan R. et al. (2000), "Stability testing for gelatin-based formulations: Rapidly evaluating the possibility of a reduction in dissolution
rates", Pharmaceutical technology. 24 (5),pp. 58-58.
70. Singh S., Rao K. R. et al. (2002), "Alteration in dissolution characteristics of
gelatin-containing formulations". 26 (4),pp.36-54.
71. Singh S. K., Prasad Verma P. R. et al. (2010), "Glibenclamide-loaded self-
nanoemulsifying drug delivery system: development and characterization",
72. Soran H. , Durrington P. (2008), "Rosuvastatin: efficacy, safety and clinical