IV. CÁN B浦 J姶閏 NG D郁 N: TS T渦 NG THANH DANH
4.4 PH謂N 永NG T蔚NG H営P (-)Î CISÎ 3(R)Î ACETOXY Î 4(S )Î
PHENYLAZETIDIN Î 2 Î ONE (BETA Î LACTAM 2A)
K院t qu違:
Tごng hぢp: Ti院n hành theo Thí nghiうm 1 m映c 3.4 vjw" 8逢嬰c 1,143g 50A tinh th吋
tr逸pi" ƒpj" mko." 8衣t hi羽u su医t 58,9 % ,ti院n hành theo Thí nghiうm 2 m映c 3.4.1 thu
8逢嬰c 1,21g 50C tinh th吋 tr逸pi"ƒpj"mko."8衣t hi羽u su医t 60,98 %
Tính chＸt: tinh th吋 hình kim màu tr逸ng tan trong ethylacetat, aceton, methanol, ít tan trong n-hexan.
Nhiうv"8じ nóng chＶy: t50A = 155 Î 1560C; t50C = 155 Î 1570C; Phご IR (KBr), max cm-1: 1710 (-C= O), 3180 (-NH) (Hình 4.9) Hình 4.9: Ph鰻 IR h嬰p ch医t beta Î lactam 2A 0.00E+00 1.00E+01 2.00E+01 3.00E+01 4.00E+01 5.00E+01 6.00E+01 7.00E+01 8.00E+01 4.00E+02 8.00E+02 1.20E+03 1.60E+03 2.00E+03 2.40E+03 2.80E+03 3.20E+03 3.60E+03 4.00E+03
59
Kiあm tra sＶn phｂm bｊng TLC, HPLC: Rf = 0, 45 (h羽 C) (Hình 4.10), (PL Î 15, PL
Î 16)
Hình 4.10: TLC ph違n 泳ng t衣o 50A
Phご khぐi MS ( ESI ) e„"o k"ion phân t穎 v噂i m/z: 205,07. MNa+ d詠 ki院n: 228,06.
Vj逢"xk羽n máy cho bi院t công th泳c phân t穎 là phù h嬰p: C11H11NO3 (PL - 17) Phご1 H NMR (DMSO, 500MHz): f ppm: 1,631 (s, 3H, OAc); 4,969 (d, J=5Hz, 1H, CH Î Ph); 5,802 (dd , J = 7Hz, 1H, CH Î OAc); 7,165 Î 7,360 (m, J = 4 Î 5 Hz, 5H, H Î Aromatic); 8,867 (s, 1H, NH) (PL Î 18) K院t lu壱n: Ph鰻 IR, ph鰻 kh嘘i MS, ph鰻1 H NMR phù h嬰p v噂i c医u trúc (-) Î cis Î 3(R)Î
acetoxy Î 4(S) Î phenylazetidin Î 2 Î one
Góc quay cばc riêng: (c 0,4, CHCl3) CTPT: C16H15NO3
60
(c 0,5, CHCl3)
A鵜nh danh c医u hình trên 50A, 50C: góc quay c詠c c栄a s違n ph育m sau khi tách b茨ng s逸c ký c瓜v"8q"8逢嬰c trên tri隠n quang k院 là Î 3,10 và Î 3,250. So sánh v噂i giá tr鵜 chu育n c栄a 50A *p<pi"uw医t tri隠n quang c栄a (+) Î 50A là + 44,50 và (-)-50A là -44,50) [42]. D医u c栄a s違n ph育m trùng v噂i d医u c栄c"8嘘i phân (-+"jc{"8嘘i phân này chi院o"逢w"vj院
trong h厩n h嬰p sau ph違n 泳ng.
A瓜 tinh khi院t quang h丑c c栄a s違n ph育m 50A, 50C:
Bàn lu壱n:
Cerium amoni nitrat là m瓜t tác nhân oxy hóa m衣nh, có th吋 oxy hóa các nhóm ch泳e" pj逢" cneqn." rjgpqn." gvjgt" 8員c bi羽v" n " eƒe" pj„o" dgp¦{n000" A吋 lo衣i s衣ch mu嘘i cerium (IV) sau ph違n 泳ng c亥n m瓜t quy trình chi院v"vƒej"pj逢"8«"p‒w"vtqpi"o映c 3.4.
N院w" vjc{" 8鰻i m瓜t trong eƒe" d逢噂c trong quá trình chi院v" vƒej" 8隠u có th吋 d磯p" 8院n nh英ng b医t l嬰i ch鰯ng h衣p"pj逢<"x·"mjk"ejk院t tách dung d鵜ch sau ph違n 泳ng b茨ng EtOAc, trong EtOAc d宇 l磯p"p逢噂c mà Cerium amoni nitrat l衣k"vcp"jq p"vq p"vtqpi"p逢噂c nên n院w"mj»pi"f́pi"p逢噂c r穎a s衣ch các mu嘘i d逢"ucw"rj違n 泳ng thì cerium amoni nitrat d宇
l磯n trong dung d鵜ch t衣o nên màu cho dung d鵜ej."i¤{"mj„"mj<p"ejq"swƒ"vt·pj"vƒej"u違n ph育m b茨ng s逸c khí c瓜t, kh違p<pi"vƒej"vj pj"jck"rjc"vtqpi"swƒ"vt·pj"ejk院t tách kém
j挨p"fkgvj{n"gvjgt"x·"fwpi"o»k"p {"mj»pi"n磯p"p逢噂c làm cho quá trình tách s違n ph育m d宇f pi"j挨p0
4.5 PH謂N 永NG T蔚NG H営P CISÎ 3 Î HYDROXYL Î 4 Î
61
K院t qu違:
Ph違n 泳ng không x違y ra ho員c có x違{"tc"pj逢pi"8«"d鵜 t詠 phân h栄y trong quá trình ph違n 泳ng
Hình 4.11: TLC ph違n 泳ng t衣o 50B
Bàn lu壱n:
Th詠c hi羽n ph違n 泳pi"v逢挨pi"v詠 pj逢"v衣o 50A."e pi"ucw"vj運k"ikcp"3j52."7j"8院n 24h, ch医m TLC thì th医y ph違n 泳ng v磯n còn 49B, không th医y s違n ph育m 50B m員c dù có th医y d医u hi羽u ph違n 泳ng trong su嘘t quá trình khu医y pj逢"rj違n 泳pi"8鰻i màu t瑛 x pi"ucpi"8臼 pj逢pi"mj»pi"vj医y xu医t hi羽n s違n ph育o"swc"VNE0"Ak隠u này có th吋 gi違i thích: Cerium amoni nitrat là m瓜t tác nhân oxy hóa m衣nh, có th吋 oxy hóa các nhóm ch泳e"pj逢"cneqn."rjgpqn."gvjgt"8員c bi羽t là các nhóm benzyl..., có th吋 trong quá trình ph違n 泳ng có t衣o thành 50B pj逢pi"d鵜 phân h栄y b荏i tác nhân oxi hóa Cerium amoni nitrat. Càng khu医y ph違n 泳ng, s違n ph育m t衣o 50B càng bi院n m医t ( Hình 4.11)
4.6 PH謂N 永NG T蔚NG H営P (+) - CIS Î 3(R) Î HYDROXYL Î 4(S) Î
PHENYLAZETIDIN Î 2 - ONE (BETA Î LACTAM 3A)
Kｘt quＶ:
Tごng hぢp: Ti院n hành theo Thí nghiうm 1 m映c 3.6 vjw"8逢嬰c 0,69g 51A tinh th吋 tr逸ng ánh kim."8衣t hi羽u su医t 75,94 %. Ti院n hành theo Thí nghiうm 2 m映c 3.6 vjw" 8逢嬰c
0,74g 51C tinh th吋 tr逸ng ánh kim."8衣t hi羽u su医t 76,87 %
Tính chＸt: tinh th吋 hình kim màu tr逸ng tan trong ethylacetat, aceton, methanol, ít tan trong n Î hexan.
62
Nhiうv"8じ nóng chＶy: t50A = 184 Î 1860C t50C = 187 Î 1880C
Phご IR (KBr), max cm-1: 1710 (-C= O), 3350 (-OH), 2920 (-NH) (Hình 4.12)
Hình 4.12: Ph鰻 IR h嬰p ch医t beta Î lactam 3A 51A
Kiあm tra sＶn phｂm bｊng TLC, HPLC: Rf = 0, 45 (h羽 D) (Hình 4.13), (PL Î 19)
Hình 4.13: TLC ph違n 泳ng t衣o beta Î lactam 3A 51A
Phご khぐi MS ( ESI ) e„"o k"kqp"rj¤p"v穎 v噂i m/z: 163,07. MNa+ d詠 ki院n: 186,06.
Vj逢"xk羽n máy cho bi院t công th泳c phân t穎 là: C9H9NO2 (PL - 20)
0.00E+00 1.00E+01 2.00E+01 3.00E+01 4.00E+01 5.00E+01 6.00E+01 7.00E+01 4.00E+02 8.00E+02 1.20E+03 1.60E+03 2.00E+03 2.40E+03 2.80E+03 3.20E+03 3.60E+03 4.00E+03
63 Phご1 H NMR (DMSO, 500MHz):f ppm: 4,689 (d, J=5Hz, 1H, CH Î Ph); 4,924 (dd, J = 7Hz, 1H, CH Î OH); 5,788(d, J= 7,5Hz, 1H, OH); 7,226 Î 7,364 (m, J = 4,5 Î 5Hz, 5H, H Î Aromatic); 8,427 (s, 1H, NH) (PL Î 21) K院t lu壱n: Ph鰻 IR, ph鰻 kh嘘i MS, ph鰻1H NMR phù h嬰p v噂i c医u trúc c栄a (+) - cis Î
3 (R) Î hydroxyl Î 4 (S) Î phenylazetidin Î 2 Î one
Góc quay cばc riêng: = +28,4° (c 0,35, CH3OH) = +4,12° (c 0,7, CH3OH)
A鵜nh danh c医u hình trên 51A, 51C: góc quay c詠c c栄a s違n ph育m sau khi tách b茨ng s逸c ký c瓜v"8q"8逢嬰c trên tri隠n quang k院 là +28,40 và +4,120. So sánh v噂i giá tr鵜 chu育n c栄a 51A *p<pi"uw医t tri隠n quang c栄a (+) 51A là + 198,80 và (-)51A là Î 198,80) [42]. D医u c栄a s違n ph育m trùng v噂i d医u c栄c"8嘘k"rj¤p"*-+"jc{"8嘘i phân này chi院o"逢w"vj院
trong h厩n h嬰p sau ph違n 泳ng.
A瓜 tinh khi院t quang h丑c c栄a s違n ph育m 51A, 51C:
CTPT: C9H9NO2
64
Bàn lu壱n:
N院u thay dung d鵜ch KOH trong MeOH b茨ng dung d鵜ch KOH thì th医y ph違n 泳ng x違{"tc"pjcpj"j挨p"x "jk羽u su医v"e pi"ecq"j挨p"p‒p"p逢噂e"e pi"e„"xck"vt”"swcp"vt丑ng trong ph違n 泳ng này.
4.7 PH謂N 永NG T蔚NG H営P CIS Î 3Î (1 Î ETHOXYETHOXY) Î 4 Î
PHENYLLAZETIDIN Î 2 Î ONE (BETA Î LACTAM 4A)
Kｘt quＶ:
Tごng hぢp: Ti院n hành theo Thí nghiうm m映c 3.7 vjw"8逢嬰c 0,62g 52A d鵜ch l臼ng màu vàng nh衣v."8衣t hi羽u su医t 97,77 %.
Tính chＸt: d鵜ch l臼ng màu vàng nh衣t tan trong ethylacetat, aceton, methanol, DCM, CHCl3, ít tan trong n Î hexan.
Kiあm tra sＶn phｂm bｊng TLC: Rf = 0, 65 (h羽 D) (Hình 4.14)
Hình 4.14: TLC ph違n 泳ng t衣o beta Î lactam 4A 52A
Ph鰻 kh嘘i MS *"GUK"+"e„"o k"kqp"rj¤p"v穎 v噂i m/z: 235,12. MNa+ d詠 ki院n: 258,11.
Vj逢"xk羽n máy cho bi院t công th泳c phân t穎 là phù h嬰p: C13H17NO3 (PL - 24)
Phご 1H NMR (DMSO, 500MHz):f ppm: 0,861 Î 0,889 (t, J=6,5Hz, 6H, CH3); 4,119 Î 4, 4478( m, J= 5Hz, 2H, CH2 ); 5,053 (m, J = 5Hz, 1H, CH Î Ph); 5,975
(dd, J=5Hz, 1H, CH Î OAc ); 6,461 (d, J = 8Hz, 1H, CH), 8,101 (s, 1H, NH); 7,4 Î
65
K院t lu壱n: Ph鰻 IR, ph鰻 kh嘘i, 1H NMR phù h嬰p v噂i c医u trúc c栄a cis Î 3Î (1 Î
ethoxyethoxy) Î 4 Îphenyllazetidin Î 2 Î one
Bàn lu壱n:
Xúc tác acid methan sulfonic là m瓜t axit m衣pj."e„"v pj"qz{"jqƒ"ecq"p‒p"vj逢運ng
8逢嬰c s穎 d映ng trong các ph違n 泳ng t衣o ether v噂i ethylvinylether làm nhóm b違o v羽 và ch雨 c亥n s穎 d映ng m瓜v"n逢嬰ng nh臼 v瑛c"8栄vtqpi"o»k"vt逢運pi"mjcp"p逢噂c, vì v壱y ph違i làm khan tinh th吋 r逸n vtqpi"vqnwgp"vt逢噂c khi ti院n hành ph違n 泳ng. Vì là ch医t có tính oxy hoá m衣nh nên n院u s穎 d映pi" n逢嬰pi" f逢" cekf" ogvjcp" uwnhqpke" u胤 làm ph違n 泳ng r医t nhanh, có th吋 sinh ra r医t nhi隠u s違n ph育m ph映 không mong mu嘘n, d詠8qƒp"n "eƒe"u違n ph育m m荏 vòng -lactam và các s違n ph育m oxy hóa.
Dung d鵜ch ph違n 泳ng có tính axit, pH kho違ng 3 Î 4 nên s穎 d映pi"pcvtk"cegvcv"8吋 vtwpi"j”c"n逢嬰ng acid methan sulhqpke"f逢0"Xì acetate natri có tính axit y院u, y院u h挨n natri hydrocarbonate nên có th吋 thay trung hoà NaHCO3 thay cho CH3COONa. S違n ph育m t衣o thành có th吋 荏 d衣ng tinh th吋 hình kim màu tr逸ng và tinh khi院t v隠 m員t SKLM.
H厩n h嬰p s違n ph育m 52A g欝o"eƒe"8欝ng phân diaster isomery v噂i t益 l羽 1: 2,1. M員c dù ph鰻 1H Î NMR mj»pi"vjw"8逢嬰c tinh khi院v"pj逢pi"m院t qu違 ph鰻 MS v磯n cho bi院t k院t qu違 là phù h嬰p.
CTPT: C13H17NO3
66
4.8 PH謂N 永NG T蔚NG H営P CIS Î 1 ÎBENZOYL Î 3 Î (1 Î
ETHOXYETHOXY) Î 4 Î PHENYLAZETIDIN Î 2 Î ONE
(BETA Î LACTAM 5A)
K院t qu違:
Tごng hぢp: Ti院n hành theo Thí nghiうm 1 m映c 3.8 vjw"8逢嬰c 0,8g tinh th吋 r逸n ánh kim vàng nh衣t."8衣t hi羽u su医t 75,96 %.
Tính chＸt: tinh th吋 ánh kim vàng nh衣t, tan trong ethylacetat, aceton, methanol, DCM, chloroform, ít tan trong n Î hexan.
Kiあm tra sＶn phｂm bｊng TLC: Rf = 0, 74 (h羽 C); Rf = 0, 74 (h羽 B) (Hình 4.15)
67
Ph鰻 kh嘘i MS *"GUK"+"e„"o k"kqp"rj¤p"v穎 v噂i m/z: 339,15. MNa+ d詠 ki院n: 362,14.
Vj逢"xk羽n máy cho bi院t công th泳c phân t穎 là: C20H21NO4 (PL - 26) Phご1 H NMR (DMSO, 500MHz):f ppm: 1,265 Î 1,294 (t, J=3Hz, 6H, CH3); 4,00 Î 4,15 (m, J = 11,5Hz, 2H, CH2); 5,58 (dd, J = 14Hz, 1H, CH - Ar); 6,143 (d, J= 5Hz, 1H, CH Î OAc); 6,461 (d, J = 8Hz, 1H, CH); 7,45 Î 7,95 (m, J = 8Hz, 10H, H Î Aromatic) (PL Î 27) K院t lu壱n: Ph鰻 kh嘘i, ph鰻 1H NMR phù h嬰p v噂i c医u trúc c栄a cis Î 1 Îbenzoyl Î 3 Î
(1 Î ethoxyethoxy) Î 4 Î phenylazetidin Î 2 Î one
Bàn lu壱n:
H厩n h嬰p 52A sau ph違n 泳ng ti院p t映c 8逢嬰c kh違o sát v噂i benzoyl clorid v噂i xúc tác DMAP trong CHCl3 ho員c THF nh茨m m映c tiêu h厩n h嬰p sau ph違n 泳ng s胤 8逢嬰c phân tách tinh khi院t và cho ph鰻 1H Î NMR t嘘v"j挨p0"Vw{"pjk‒p"m院t qu違vj"8逢嬰c v磯n là ph鰻 NMR không tinh khi院t và ph鰻 MS cho k院t qu違 phù h嬰r0"Ak隠u này có th吋 là do các s違n ph育m t衣o thành không b隠p"vtqpi"8k隠u ki羽n b違o qu違p"vj»pi"vj逢運ng.
CTPT: C20H21NO4 KLPT: 339,15
68
Ej逢挨pi"70 M蔭V"NW一P"XÉ"O浦V"U渦" J姶閏PI"O雲"T浦PI"A陰"VÉK
Sau m瓜t th運i gian th詠c hi羽p"8隠 tài ÐPijk‒p"eとu phＶn とng thuぴ phân bｊng enzyme
8おpj"j⇔ずng tごng hぢp taxolÑ."ej¿pi"v»k"8«"8衣v"8逢嬰c các m映c tiêu c栄c"8隠 v k"8員t ra
pj逢"ucw:
A«" v鰻ng h嬰r" 8逢嬰c 8 d磯n ch医v" vtwpi" ikcp" 8吋 t鰻ng h嬰p nên m衣ch nhánh c栄a paclitaxel:
N Î Benzyliden Î p Î methoxy aniline
(‒) Î cis Î 1 Î (p Î methoxyphenyl) Î 3 Î acetoxy Î 4 Î phenylazetidin Î 2 Î one (+) Î cis Î 1 Î (p Î methoxyphenyl) Î 3 Î acetoxy Î 4 Î phenylazetidin Î 2 Î one (-) Î cis Î 1 Î (p Î methoxyphenyl) Î 3 Î hydroxyl Î 4 Î phenylazetidin Î 2 Î one (-) Î cis Î 3(R) Î acetoxy Î 4(S) Î phenylazetidin Î 2 Î one
(+ ) Î cis Î 3(R) Î hydroxyl Î 4(S) Î phenylazetidin Î 2 Î one cis Î 3 Î (1 Î ethoxyethoxy) Î 4 Î phenyllazetidin Î 2 Î one
cisÎ1 Î benzoyl Î 3 Î (1 Î ethoxyethoxy) Î 4 Î phenyllazetidin Î 2 Î one
A«"zƒe"8鵜pj"8逢嬰c c医w"vt¿e"x "8瓜 tinh khi院t c栄a các ch医t t鰻ng h嬰r"8逢嬰c b茨ng các
rj逢挨pi"pháp phân tích hóa lý hi羽p"8衣k"pj逢"zƒe"8鵜nh nhi羽v"8瓜 nóng ch違y, góc quay c詠c, ph鰻 h欝ng ngo衣i IR, ph鰻 kh嘘i MS, ph鰻 c瓜pi" j逢荏ng t瑛 h衣t nhân 1H NMR, HPLC....cho k院t qu違 phù h嬰p v噂i chu厩i ph違n 泳ng d詠 ki院n.
S穎 d映ng xúc tác enzyme Amano PS cho ph違n 泳ng th栄y phân v噂i beta Î lactam
pjcpj"j挨p"gp¦{og"Amano AK vtqpi"8鵜pj"j逢噂ng t鰻ng h嬰p m衣ch nhánh Taxol side chain.
HＴn chｘ cてa luｆp"x<p:
Mu嘘p" v pj" 8逢嬰e" 8瓜 tinh khi院t quang h丑c cao thì ph違k" f́pi" rj逢挨pi" rjƒr"
HPLC c瓜v" ejktcn0" Fq" 8k隠u ki羽n không có c瓜t 8吋 phân tích nên tôi ph違i s穎 d映ng
69 l衣i quá nh臼, x医p x雨 b茨ng 0 nên d磯p"8院n có hai kh違p<pi<"jq員c ph違n 泳pi"e„"8瓜 ch丑n l丑c th医p ho員c thi院t b鵜oƒ{"8q"mj»pi"ej pj"zƒe0
A吋 kh逸c ph映c h衣n ch院 trên, tôi th穎f́pi"rj逢挨pi"rjƒr"ejw{吋n d鵜ch proton 1H Î
NMR b茨ng cách s穎 d映ng thêm ch医t d鵜ch chuy吋n hóa h丑c vào. Tuy nhiên, các m磯u
8q"8逢嬰e"8隠u không th医y s詠 d鵜ch chuy吋n c栄c"eƒe"rtqvqp"p‒p"e pi"mj»pi"zƒe"8鵜nh
8逢嬰c ee.
Tな các kｘt quＶ nghiên cとw"8Ｔv"8⇔ぢc và hＴn chｘ cてa luｆp"x<p"p {, chúng tôi xin nêu mじt sぐ ý kiｘn j⇔ずng mぞ rじpi"8ｚ tài vtqpi"v⇔￢pi"nck"pj⇔ sau:
Ti院p t映c kh違o sát các ph違n 泳ng t鰻ng h嬰p m衣ch nhánh c栄a phân t穎 paclitaxel nh茨m tìm ra nh英pi"8k隠u ki羽n t嘘k"逢w"8吋 nâng cao hi羽u su医t, tính 鰻p"8鵜nh c栄a ph違n
泳pi"x "8瓜 tinh khi院t c栄a s違n ph育m.
Ti院p t映c kh違o sát eƒe"8k隠u ki羽n t嘘k"逢w"e栄a ph違n 泳ng th栄y phân b茨ng enzyme
8吋 nâng cao hi羽u su医t, tính 鰻p" 8鵜nh c栄a ph違n 泳pi0" A欝ng th運i kh違q" uƒv" 8k隠u ki羽n ph違n 泳ng th栄y phân b茨ng các xúc tác enzyme khác nh茨o"8衣t hi羽u su医t t嘘k"逢w"pj医t.
Ti院p t映c nghiên c泳u các ph違n 泳ng t鰻ng h嬰p s違n ph育m alcol có c医u hình S
8逢嬰c tách ra t瑛 ph違n 泳ng th栄{"rj¤p"8吋 chuy吋n s違n ph育m không mong mu嘘n thành s違n ph育m h英u d映ng trong chu厩i nghiên c泳u paclitaxel.
N院u các nghiên c泳u vtqpi"v逢挨pi"nck"vjgq"j逢噂ng này, nên có c瓜t chiral HPLC và c亥n nghiên c泳w"u¤w"j挨p"x噂i vi羽c s穎 d映ng c瓜t Chiral HPLC 8吋 zƒe"8鵜pj"8瓜 tinh khi院t quang h丑c.
70
TÀI LI烏U THAM KH謂O
[1] X逢挨pi"Ej "J́pi."Piw{宇n Ti院n Hùng, Tr亥n Công Lu壱n, and Nguy宇n Ng丑c
Xkpj."ÐVjw亥p"jqƒ"vj»pi"8臼 lá dài (taxol wallichiana Zucc) t衣o ngu欝n nguyên li羽u chi院t tách ho衣t ch医t làm thu嘘c ch嘘pi" wpi" vj逢.Ñ" kp"Hじi thＶo Quぐc tｘ
KH&CN 2013, 2013.
[2] E. K. Rowinsky and R. E0"Fqpgjqygt."ÐRcenkvczgn"*Vczqn+.Ñ"N. Engl. J. Med., vol. 332, no. 15, pp. 1004Î1014, 1995.
[3] Tqdgtv" C0" Jqnvqp" cpf" Rjqpi" Xw." ÐGp¦{ocvke" rtqeguu" hqt" vjg" tguqnwvkqp" qh"
enantiomeric mixtures of beta-ncevcou0Ñ"42220
[4] O" E" Ycpk." J" N" Vc{nqt." O" G" Ycnn." R" Eqiiqp." cpf" C" V" OeRjckn." ÐRncpv"
antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel
cpvkngwmgoke"cpf"cpvkvwoqt"cigpv"htqo"Vczwu"dtgxkhqnkc0.Ñ"J. Am. Chem. Soc., 1971.
[5] B.H. Guo, G.Y. Kai, H.B. Jin, and K0Z0"Vcpi."ÐVczqn"u{pvjguku.Ñ"African J. Biotechnol., vol. 5, no. 1, pp. 15Î20, 2006.
[6] F0"I0"Mkpiuvqp."ÐVczqn<"vjg"ejgokuvt{"cpf"uvtwevwtg-activity relationships of a
pqxgn"cpvkecpegt"cigpv0.Ñ"Trends Biotechnol., vol. 12, no. 6, pp. 222Î227, Jun. 1994.
[7] T0"C0"Jqnvqp."ÐOgvjqf"hqt"rtgrctcvkqp"qh"vczqn"wukpi" -ncevco0Ñ"3;;40
[8] V0" Piw{gp." ÐRcenkvczgn<" Vjg" Dknnkqp" Fqnnct" Pcvwtcn" Rtqfwev.Ñ"Chem. 150, 2008.
[9] G0" Dcnqinw" cpf" F0" I0" Mkpiuvqp." ÐC" pgy" ugoku{pvjguku" qh" rcenkvczgn" htqo" dceecvkp"KKK0.Ñ"J. Nat. Prod., vol. 62, no. 7, pp. 1068Î71, Jul. 1999.
[10] J. Molè-Dclgt"cpf"C0"U0"Dclgt."ÐCevkqp"qh"vczqn"qp"okvquku<"oqfkhkecvkqp"qh"
microtubule arrangements and function of the mitotic spindle in Haemanthus
gpfqurgto0.Ñ"J. Cell Biol., vol. 96, pp. 527Î540, 1983.
[11] G0"M0"Tqykpum{"cpf"T0"E0"Fqpgjqygt."ÐFtwi"Vjgtcr{<"Rcenkvczgn"*Vczqn+.Ñ"
N. Engl. J. Med., vol. 332, pp. 1004Î1015, 1995.
[12] N. Hayashi, S. Tsuboi, V. A. Mamedov, H. Hamamoto, and M. Kitamoto,
ÐEjgoqgp¦{ocvke"u{pvjguku"qh"vjg"E-13 side chain of paclitaxel (Taxol) and
fqegvczgn" *Vczqvgtg+.Ñ" Tetrahedron: Asymmetry, vol. 11. pp. 4485Î4497, 2000.
71 [13] F0" Iquycok." L0" M0" Dcuw." cpf" U0" Fg." ÐNkrcug" crrnkecvkqpu" kp" qkn" j{ftqn{uku"
ykvj"c"ecug"uvwf{"qp"ecuvqt"qkn<"c"tgxkgy0.Ñ"Crit. Rev. Biotechnol., vol. 33, no. 1, pp. 81Î96, Mar. 2013.
[14] O0" Uwhhpguu." ÐQxgtxkgy" qh" rcenkvczgn" tgugctej<" rtqitguu" qp" ocp{" htqpvu.Ñ"
ACS Symp. Ser., 1995.
[15] J. Lee, Studies Toward the Diastereoselective Semisynthesis of Taxol. 2008. [16] L. Guo-Qiang, L. Yue-Ming, and C. Albert S., Principles and Applications of
Asymmetric Synthesis. Wiley, 2001, p. 536.
[17] R. A. Holton, H. B. Kim, C. Somoza, F. Liang, R. J. Biediger, P. D. Boatman,
O0" Ujkpfq." E0" E0" Uokvj." cpf" U0" Mko." ÐHktuv" vqvcn" u{pvjguku" qh" vczqn0" 40"
Completion of the C and D rkpiu.Ñ"J. Am. Chem. Soc., vol. 116, no. 4, pp. 1599Î1600, 1994.
[18] K. C. Nicolaou, Z. Yang, J. J. Liu, H. Ueno, P. G. Nantermet, R. K. Guy, C.
H0" Enckdqtpg." L0" Tgpcwf." G0" C0" Eqwncfqwtqu." cpf" M0" Rcwnxcppcp." ÐVqvcn" u{pvjguku"qh"vczqn0.Ñ"Nature, vol. 367, pp. 630Î634, 1994.
[19] J. J. Masters, J. T. Link, L. B. Snyder, W. B. Young, and S. J. Danishefsky,
ÐC" vqvcn" u{pvjguku" qh" vczqn0.Ñ"Angew. Chemie, Int. Ed. English, vol. 34, pp. 1723Î1726, 1995.
[20] P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, J. B. Houze, N. E. Krauss, D. Lee, D. G. Marquess, P. L. McGrane, W. Meng,
O0"I0"Pcvejwu."C0"L0"Ujwmgt."L0"E0"Uwvvqp."cpf"T0"G0"Vc{nqt."ÐVjg"Rkpgpg"Rcvj" vq"Vczcpgu0"80"C"Eqpekug"Uvgtgqeqpvtqnngf"U{pvjguku"qh"Vczqn.Ñ"J. Am. Chem. Soc., vol. 119, no. 11, pp. 2757Î2758, Mar. 1997.
[21] T. Mukaiyama, I. Shiina, H. Iwadare, H. Sakoh, Y. Tani, M. Hasegawa, and
M0"Uckvqj."ÐCu{oogvtke"vqvcn"u{pvjguku"qh"Vczqn.Ñ"Proc. Japan Acad., Ser. B., vol. 73, pp. 95Î100, Jun. 1997.
[22] H. Kusama, R. Hara, S. Kawahara, T. Nishimori, H. Kashima, N. Nakamura,
M0" Oqtkjktc." cpf" K0" Mwyclkoc." ÐGpcpvkqugngevkxg" Vqvcn" U{pvjguku" qh" *&+-
Vczqn.Ñ"J. Am. Chem. Soc., vol. 122, no. 16, pp. 3811Î3820, Apr. 2000.
[23] T. Doi, S. Fuse, S. Miyamoto, K. Nakai, D. Sasuga, and T. Takcjcujk." ÐC" hqtocn" vqvcn" u{pvjguku" qh" vczqn" ckfgf" d{" cp" cwvqocvgf" u{pvjguk¦gt0.Ñ"Chem. Asian J., vol. 1, no. 3, pp. 370Î383, Sep. 2006.
[24] M0" Ycnmgt" cpf" T0" Etqvgcw." ÐVczqn" dkqu{pvjguku<" Oqngewnct" enqpkpi" qh" c"
72
hwpevkqpcn"gzrtguukqp"kp"Guejgtkejkc"eqnk.Ñ"Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., vol. 97, pp. 13591Î13596, 2000.
[25] P0"E0"Kpuvkvwvg."ÐEcpegt"Ftwi"Kphqtocvkqp.Ñ"42350
[26] U0"E0"Q0"Swp"[0"¥jgpi"cpf"D0"E0"Q0"Ejtkuvqrjgt"M0"Owttc{."ÐRtgrctcvkqn of 10-deacetylbaccatin III and 7-protected-10-deacetylbaccatin III derivatives from 10-deacetyl taxol A, 10-deacetyl taxol B, and 10-fgcegv{n"vczqn"E.Ñ"xqn0"
08224005, no. US 5449790. US 4857653 (Aug, 1989) Colin et al. 549/511; US 4924011 (May, 1990) Denis et al. 549/510; US 4960790 (Oct, 1990) Stella et al. 514/449; US 5015744 (May, 1991) Holton 549/510; US 5019504 (May, 1991) Christen et al. 435/123; US 5202448 (Apr, 1993) Carver et, US, Sep-1995.
[27] M0"Gkuwmg."K0"Cmktc."cpf"¥0"Ujqpquwmg."ÐVjg"u{pvjgvic reactions of aliphatic nitro compounds. XI. The synthesis of .BETA.-amino-.ALPHA.- hydroxycarboxylic acids and .GAMMA.-cokpqectdqz{nke"cekfu.Ñ"Bull. Chem. Soc. Jpn., vol. 49, no. 11, pp. 3181Î3184, 1976.
[28] T0"Owejktk"cpf"M0"F0"Ycnmgt."ÐVczqn"dkqu{pvjgsis: tyrocidine synthetase A catalyzes the production of phenylisoserinyl CoA and other amino
rjgp{nrtqrcpq{n"vjkqguvgtu0.Ñ"Chem. Biol., vol. 19, no. 6, pp. 679Î685, Jun. 2012.
[29] K0"Dcpkm."H0"H0"Dgemgt."cpf"D0"M0"Dcpkm."ÐUvgtgqugngevkxg"u{pvjguku"qh"dgva-
ncevcou"ykvj"rqn{ctqocvke"kokpgu<"gpvt{"vq"pgy"cpf"pqxgn"cpvkecpegt"cigpvu0.Ñ"
J. Med. Chem., vol. 46, no. 1, pp. 12Î15, Jan. 2003.
[30] [0" [cpi." H0" Ycpi." H0" F0" Tqejqp." cpf" O0" O0" Mc{ugt." ÐU{pvjguku" qh" pqxgn" qrvkecnn{"rwtg" -ncevcou.Ñ"Can. J. Chem., vol. 83, no. 1, pp. 28Î36, Jan. 2005. [31] T. Mandai, A. Kuroda, H. Okumoto, K. Nakanishi, K. Mikuni, K. Hara, and
M0" Jctc." ÐC" ugoku{pvjguku" qh" rcenkvczgn" xkc" c" 32-deacetylbaccatin {III}
fgtkxcvkxg"dgctkpi"c" -mgvq"guvgt"crrgpfcig.Ñ"Tetrahedron Lett., vol. 41, no. 2, pp. 243Î246, 2000.
[32] H.-J. Ha, G.-S. Park, Y.-I0"Cjp."cpf"I0"U0"Ngg."ÐRtcevkecn"u{pvjguku"qh"Vczqn" ukfg" ejckp.Ñ"Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 8, no. 13, pp. 1619Î1622, Jul. 1998.
[33] S. Hanessian and J.-[0"Ucpeficw."ÐCu{oogvtke"u{pvjguku"qh"vczqn"ctkf"vczqvfltg" ukfg"ejckpu"d{"gpqncvg"j{ftqz{ncvkqp.Ñ"Can. J. Chem., vol. 74, no. 4, pp. 621Î
73 [34] M. Hodge, Q.-H. Chen, S. Bane, S. Sharma, M. Loew, A. Banerjee, A. A.
Alcaraz, J0"R0"Up{fgt."cpf"F0"I0"K0"Mkpiuvqp."ÐU{pvjguku"cpf"dkqcevkxkv{"qh"c"
side chain bridged paclitaxel: A test of the T-Vczqn"eqphqtocvkqp0.Ñ"Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 19, no. 10, pp. 2884Î2887, May 2009.
[35] J. N. Denis, A. E. Greene, A. A. Serra, and M. L0" Nwejg." ÐCp" ghhkekgpv." gpcpvkqugngevkxg"u{pvjguku"qh"vjg"vczqn"ukfg"ejckp.Ñ"J. Org. Chem., vol. 51, no. 1, pp. 46Î50, Jan. 1986.